一种5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的制备方法
阅读说明：本技术 一种5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的制备方法 (Preparation method of 5-amino-3-cyano-1- (2, 6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) pyrazole ) 是由 姜礼进 蔡青峰 缪炳林 于 2019-11-19 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的制备方法。包括如下步骤：1)在四口瓶中加入亚硝酰硫酸,滴加2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺和有机溶剂的混合液,制备重氮液；2)将重氮液反滴入冰水中搅拌,静置分层,分出水层,滴加2,3-二氰基丙酸乙酯进行偶合；3)甲苯萃取合并,滴加氨水环合,过滤,洗涤,干燥得成品。本发明收率较高,质量较好,单杂≤0.1％,有效降低三废处理难度,减少三废排放,成本较低。(The invention provides a preparation method of 5-amino-3-cyano-1- (2, 6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) pyrazole. The method comprises the following steps: 1) adding nitrosyl sulfuric acid into a four-mouth bottle, and dropwise adding a mixed solution of 2, 6-dichloro-4-trifluoromethylaniline and an organic solvent to prepare a diazo solution; 2) back-dropping the diazo liquid into ice water, stirring, standing for layering, separating out a water layer, and dropwise adding ethyl 2, 3-dicyanopropionate for coupling; 3) extracting and merging methylbenzene, dripping ammonia water for cyclization, filtering, washing and drying to obtain a finished product. The method has the advantages of high yield, good quality, less than or equal to 0.1 percent of single impurity, effective reduction of the difficulty in treating the three wastes, reduction of the discharge of the three wastes and low cost.)
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的制备方法。
背景技术
5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，简称吡唑环，是合成高效杀虫剂“氟虫腈”(英文名：fipronil，商品名：锐劲特，Regent等)的重要中间体，最先由法国罗纳普朗克公司研发并投产，其分子式H5ClF3N4，MP：132-141℃，CAS号：120068-79-63，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯乙烷和乙酸乙酯等，产品呈淡黄色或白色晶体状。
5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑结构式如下式(A)所示：
5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的合成专利报道较多，然而多数合成路线存在废酸废液多，不易处理，产品质量不高等缺点。中国授权专利：CN201610678086.2公开了一种5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的制备方法，在亚硝酰硫酸中滴加2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺和乙酸的混合液生成重氮盐，再滴入水与2,3-二氰基丙酸乙酯中进行偶合，氯化苯萃取，再用氨水进行环合得产品。该方法废水为混酸，处理困难，费用较高，并且质量较低；专利CN201910387835.X公开的一种制备方法为向2,3-二氰基丙酸乙酯的盐酸乙醇溶液中同时滴加2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的乙醇溶液和质量浓度为40-45％的亚硝酸钠溶液，反应完全后，加入氨水和乙醇进行环合，该方法废水中含大量盐，处理费用高，乙醇回收困难，并且产品质量也较低。
所以，如何在解决5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑生产过程中废酸、高浓度废盐产生的同时，能够达到高收率、高质量是产业化生产面临的技术难题。
发明内容
本发明的目的是解决现有5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑制备过程中废酸量和/或含盐量大不易处理、产品质量不高的缺点；本发明提供了一种5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的制备方法，以亚硝酰硫酸为重氮化试剂，在有机体系中对2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺进行重氮化，进而与2,3-二氰基丙酸乙酯进行偶合、环合制备出高纯度的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑。本发明方法采用的原料廉价易得，工艺路线简单，适合工业放大，收率较高，产品质量较好，单杂≤0.1％；生产过程中不添加有机酸，有效降低三废处理难度，减少三废排放，成本较低。
本发明提供了一种5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑的制备方法，包括如下步骤：
1)将2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺溶于有机溶剂中，在10-30℃条件下滴加入亚硝酰硫酸的硫酸溶液中，在10-30℃保温1-5小时，得到重氮液；
2)将重氮液滴加入冰水中，搅拌0.5-1小时，静置分层，分出水层，有机层回收套用，水层中在0-30℃条件下滴加2,3-二氰基丙酸乙酯，在0-30℃保温2-6小时得偶合液；
3)甲苯萃取偶合液，合并甲苯层，在0-15℃滴加氨水，在0-15℃保温2-10小时，过滤，洗涤，干燥得5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑。
优选的，步骤1)所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃，C5-C10的直链、支链或环状烷烃中的一种或两种以上的混合物；本发明在有机溶剂中对2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺进行重氮化，但最初研发时均未取得理想效果，有些溶剂虽然能够取得较高转化率，但是反应中杂质较多，无法同时满足高收率和高纯度的要求。
优选的，步骤1)所述的2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺与有机溶剂的重量比为1:1～10；
优选的，步骤1)所述的亚硝酰硫酸的硫酸溶液中亚硝酰硫酸质量浓度为20％-40％；
优选的，步骤1)所述的2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺与亚硝酰硫酸的摩尔比为1:1～2；
优选的，步骤2)所述的2,3-二氰基丙酸乙酯与2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的摩尔比为1～1.5:1；
优选的，步骤3)所述的氨水质量浓度为10％-20％。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
1)本发明在重氮步骤优选有机溶剂，回收方便，用亚硝酰硫酸替代亚硝酸钠，废酸水不含盐，通过简单浓缩得高浓硫酸废水，处理简单，节省费用；
2)本发明惊奇的发现采用卤代烃或烷烃可使反应整体摩尔收率高达93-95％，纯度高达99.7％以上，单杂≤0.1％。
3)本发明方法操作简单，反应条件温和，适合工业化放大生产。
附图说明
图1为本发明制备的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑核磁氢谱图。
图2为本发明制备的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑HPLC图。
图3为对比例1方法制备的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑HPLC图。
具体实施方式
本发明实施例中HPLC检测方法：
Agilent1200或类似色谱仪；色谱柱：Agilent Eclipse XDB C18 5μm 4.6×250mm或类似色谱柱；流动相A：甲醇:缓冲液(称取2.27g磷酸氢二钾溶于1000ml纯化水中，用磷酸调pH至6.0)＝30:70；流动相B：乙腈:纯化水＝90:10；检测波长(UV)：275nm；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；柱温：25℃；后运行时间：5min。按如下表1运行梯度洗脱：
表1流动相梯度洗脱程序
时间/min
流动相A(％)
流动相B(％)
0
35
65
5
35
65
15
15
85
45
15
85
溶液配制：
供试品溶液：称定供试品10.0mg，置于10ml容量瓶中，用流动相B溶解并稀释至刻度，摇匀。
实施例1：向1L四口瓶中加入40％质量浓度的亚硝酰硫酸的硫酸溶液150g，开启搅拌，再向恒压滴液漏斗中加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺60g和二氯乙烷180g的混合溶液，控温10-30℃滴加，1-2小时滴完，滴完在10-30℃保温2小时；将重氮液滴加入400g冰水浴中，控制温度≤15℃，滴完保温0.5小时，静置分层，分出水层，滴加2,3-二氰基丙酸乙酯50g，控温0-30℃滴加，滴完在0-30℃保温搅拌5小时；加入300g甲苯萃取，分层，水层再用100g*2甲苯萃取，合并甲苯层，滴加18％质量浓度的氨水200g，控温在0-15℃滴加，滴完在0-10℃保温5小时，抽滤、洗涤、干燥得成品78.3g，纯度为99.8％，摩尔收率93.5％；产品的核磁检测图如图1所示，HPLC检测谱图如图2所示，可以看出除主产品外，其余有机杂质均≤0.1％。
实施例2：向1L四口瓶中加入30％质量浓度的亚硝酰硫酸的硫酸溶液180g，开启搅拌，再向恒压滴液漏斗中加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺60g和正己烷240g的混合溶液，控温10-30℃滴加，1-2小时滴完，滴完在10-30℃保温3小时；将重氮液滴加入500g冰水浴中，控制温度≤15℃，滴完保温0.5小时，静置分层，分出水层，滴加2,3-二氰基丙酸乙酯46g，控温0-30℃滴加，滴完在0-30℃保温搅拌6小时；加入350g甲苯萃取，分层，水层再用100g*2甲苯萃取，合并甲苯层，滴加15％质量浓度的氨水250g，控温在0-15℃滴加，滴完在0-10℃保温8小时，抽滤、洗涤、干燥得成品79.7g，纯度为99.7％，摩尔收率95.2％。
实施例3：向1L四口瓶中加入25％质量浓度的亚硝酰硫酸的硫酸溶液200g，开启搅拌，再向恒压滴液漏斗中加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺60g和正庚烷300g的混合溶液，控温10-30℃滴加，1-2小时滴完，滴完在10-30℃保温5小时；将重氮液滴加入600g冰水浴中，控制温度≤15℃，滴完保温0.5小时，静置分层，分出水层，滴加2,3-二氰基丙酸乙酯50g，控温0-30℃滴加，滴完在0-30℃保温搅拌5小时；加入350g甲苯萃取，分层，水层再用100g*2甲苯萃取，合并甲苯层，滴加12％质量浓度的氨水300g，控温在0-15℃滴加，滴完在0-10℃保温10小时，抽滤、洗涤、干燥得成品78.6g，纯度为99.8％，摩尔收率93.8％。
对比例1：向1L四口瓶中加入40％质量浓度的亚硝酰硫酸的硫酸溶液150g，开启搅拌，再向恒压滴液漏斗中加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺60g和乙酸180g的混合溶液，控温10-30℃滴加，1-2小时滴完，滴完在10-30℃保温2小时；将重氮液滴加入400g冰水浴中，控制温度≤15℃，滴完保温0.5小时，滴加2,3-二氰基丙酸乙酯50g，控温0-30℃滴加，滴完在0-30℃保温搅拌5小时；加入300g甲苯萃取，分层，水层再用100g*2甲苯萃取，合并甲苯层，滴加18％质量浓度的氨水200g，控温在0-15℃滴加，滴完在0-10℃保温5小时，抽滤、洗涤、干燥得成品78.7g，纯度为98.6％，摩尔收率94.0％；其HPLC检测谱图如图3所示，由图中可以看出该方法制备出的产品纯度较低，需要进行多次精制才能满足客户要求，影响收率，增加成本。
对比例2：向1L四口瓶中加入40％质量浓度的亚硝酰硫酸的硫酸溶液150g，开启搅拌，再向恒压滴液漏斗中加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺60g和甲苯180g的混合溶液，控温10-30℃滴加，1-2小时滴完，滴完在10-30℃保温2小时；将重氮液滴加入400g冰水浴中，控制温度≤15℃，滴完保温0.5小时，滴加2,3-二氰基丙酸乙酯50g，控温0-30℃滴加，滴完在0-30℃保温搅拌5小时；分层，水层再用100g*2甲苯萃取，合并甲苯层，滴加18％质量浓度的氨水200g，控温在0-15℃滴加，滴完在0-10℃保温5小时，抽滤、洗涤、干燥得成品65.3g，纯度为96.4％，摩尔收率77.9％。
对比例3：向1L四口瓶中加入40％质量浓度的亚硝酰硫酸的硫酸溶液150g，开启搅拌，再向恒压滴液漏斗中加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺60g和乙酸乙酯180g的混合溶液，控温10-30℃滴加，1-2小时滴完，滴完在10-30℃保温2小时；将重氮液滴加入400g冰水浴中，控制温度≤15℃，滴完保温0.5小时，静置分层，分出水层，滴加2,3-二氰基丙酸乙酯50g，控温0-30℃滴加，滴完在0-30℃保温搅拌5小时；加入300g甲苯萃取，分层，水层再用100g*2甲苯萃取，合并甲苯层，滴加18％质量浓度的氨水200g，控温在0-15℃滴加，滴完在0-10℃保温5小时，抽滤、洗涤、干燥得成品70.2g，纯度为99.1％，摩尔收率83.8％。
需要说明的是，上述实施例为本发明较佳的实施方式而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的修改或者等同替换，都包含在本发明的保护范围之内。