阅读说明：本技术 一种艾曲泊帕二乙醇胺盐及其制备方法 (Eltrombopag diethanolamine salt and preparation method thereof ) 是由 黄猛 翁飞 李孝 吴醇 朱毅 杨波 于 2019-03-18 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物制备技术领域,公开了一种艾曲泊帕二乙醇胺盐及其制备方法,该制备方法包括如下步骤：将乙醇胺溶于有机溶剂,并升温至60～75℃,搅拌溶解,将艾曲泊帕游离酸的四氢呋喃溶液滴加至上述乙醇胺溶液中,保温搅拌,滴加完毕后降温,过滤,其中,所述四氢呋喃的体积：所述艾曲泊帕游离酸质量：所述有机溶剂的体积的比例为6-11：1：12-24。该方法是在均相反应体系下,保证充分成盐,制备的艾曲泊帕二乙醇胺盐的杂质含量低,反应操作简单,适合放大,适宜于工业化生产。(The invention relates to the technical field of medicine preparation, and discloses eltrombopag diethanolamine salt and a preparation method thereof, wherein the preparation method comprises the following steps: dissolving ethanolamine in an organic solvent, heating to 60-75 ℃, stirring for dissolving, dropwise adding a tetrahydrofuran solution of eltrombopag free acid into the ethanolamine solution, keeping the temperature, stirring, cooling after dropwise adding, and filtering, wherein the volume of the tetrahydrofuran is as follows: the mass of the eltrombopag free acid is as follows: the volume ratio of the organic solvent is 6-11: 1: 12-24. The method ensures full salification in a homogeneous reaction system, the prepared eltrombopag diethanolamine salt has low impurity content, the reaction operation is simple, and the method is suitable for amplification and is suitable for industrial production.)

一种艾曲泊帕二乙醇胺盐及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，且特别涉及一种艾曲泊帕二乙醇胺盐及其制备方法。

背景技术

艾曲泊帕(eltrombopag)由英国制药巨头葛兰素史克研发，该药是一种每日一次的口服血小板生成素(TPO)受体激动剂，通过诱导刺激骨髓干细胞增殖和分化，提升血液中血小板水平。目前，艾曲泊帕已获全球100多个国家批准，用于慢性免疫性(特发性)血小板减少性紫癜(ITP)患者血小板减少症(thrombocytopenia)的治疗，同时已获43个国家批准用于慢性丙型肝炎(CHC)患者血小板减少症的治疗，以便启动并维持以干扰素为基础的肝病标准疗法。2014年8月，FDA进一步批准艾曲泊帕用于对免疫抑制疗法(IST)反应不足的重型再生障碍性贫血(SAA)患者血细胞减少症(cytopenia)的治疗。该药在美国的商品名为Promacta，香港为利复凝，在欧洲及其他国家和地区为Revolade。

艾曲泊帕二乙醇胺盐化学名称为：3′–{(2Z)-2-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-3-联苯基甲酸二乙醇胺，结构式如下：

艾曲泊帕游离酸在水中的溶解度为5μg/mL，生物利用度较低；原研公司葛兰素史克在专利CN100542530C报道了将艾曲泊帕制成二乙醇胺盐可以提高艾曲泊帕在水中的溶解度，为14.2mg/mL，从而提高了艾曲泊帕在体内的生物利用度。

专利CN100542530C同时报道了该API的两种制备方法，一是用乙醇、四氢呋喃或者两者的混合溶剂溶解艾曲泊帕游离酸，再向其中滴加乙醇胺室温下成盐，但得到的艾曲泊帕二乙醇胺溶剂残留严重超限，远大于ICH-Q3C中的乙醇限度0.5％和四氢呋喃限度0.072％；二是用乙醇作溶剂溶解乙醇胺并升温到回流，边滴加艾曲泊帕溶解于四氢呋喃的溶液，边蒸馏出乙醇，该方法得到的艾曲泊帕二乙醇胺盐溶剂残留合格，四氢呋喃残留0.05％(限度0.072％)，但对人体危害较大的四氢呋喃用量过多，其体积与艾曲泊帕的质量比达到了20，且操作繁琐，艾曲泊帕溶解于四氢呋喃后需要过滤处理，加入乙醇胺中时需要边滴加边蒸馏，并控制蒸馏速度大于等于滴加速度，难以工业化生产。

专利CN106966984A报道了一种类似的方法，即将艾曲泊帕游离酸加入合适的溶剂中搅拌，再加入一定量的乙醇胺搅拌成盐。该方法避免了使用四氢呋喃带来的溶残不合格的问题，但引入了新的问题，即艾曲泊帕成盐很可能不充分。艾曲泊帕游离酸在其的有机溶剂(如乙酸乙酯、丙酮等)中都是不溶解的，体系始终处于悬浊状的非均相体系，加入乙醇胺得到的艾曲泊帕二乙醇胺盐也是不溶解的，因此艾曲泊帕的固体颗粒表面与乙醇胺能够充分接触成盐，但颗粒内部被包裹无法成盐，最终将影响生物利用度。

可见，艾曲泊帕二乙醇胺在生成过程中很容易形成溶剂化合物，残留溶剂过多影响药品生物利用度，尤其是四氢呋喃这类对人体有害的溶剂，残留过多影响药品质量，此外，艾曲泊帕二乙醇胺所形成的溶剂化合物中残留溶剂基本是无法通过干燥去除的，因此如何从工艺本身降低溶剂残留是API制备研究的重点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种艾曲泊帕二乙醇胺盐及其制备方法，解决艾曲泊帕二乙醇胺盐中溶剂残留不符合ICH指导原则、中国药典的规定，以及制备工艺中因四氢呋喃用量过多，操作繁琐而难以工业化生产的问题。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

本发明提出了一种艾曲泊帕二乙醇胺盐的制备方法，包括如下步骤：

将乙醇胺溶于有机溶剂，升温，搅拌溶解，将艾曲泊帕游离酸的四氢呋喃溶液滴加至所得乙醇胺溶液中，保温搅拌，滴加完毕后降温，过滤得湿品，将湿品进行干燥，制得艾曲泊帕二乙醇胺盐。

进一步地，所述制备方法中，升温是指升温至60～75℃，优选65-70℃。

进一步地，所述制备方法中，四氢呋喃的体积：艾曲泊帕游离酸质量：有机溶剂的体积的比例为6-11：1：12-24。

所述体积质量比中体积单位为ml，质量单位为g。

发明还提出了一种艾曲泊帕二乙醇胺盐，所述艾曲泊帕二乙醇胺盐中的乙醇残留＜0.08％，四氢呋喃残留＜0.03％。

所述乙醇残留＜0.08％、四氢呋喃残留＜0.03％是指残留乙醇的质量占艾曲泊帕二乙醇胺盐质量比低于0.08％，残留四氢呋喃的质量占艾曲泊帕二乙醇胺盐质量比低于0.03％。

本发明的有益效果是：

本发明提供了一种艾曲泊帕二乙醇胺盐及其制备方法，该方法通过分别制备艾曲泊帕游离酸溶液和二乙醇胺盐溶液，在均相反应体系下，保证充分成盐，控制反应溶剂的用量，使得反应操作简单，适合放大，无需回流，并严格控制反应液的加入速率，不仅没有成盐不充分的风险，减少了溶剂的使用量，降低了反应温度，节能环保，对设备要求不高，适合工业化生产，还在溶剂残留符合中国药典前提下进一步降低了四氢呋喃和乙醇的溶剂残留量。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明实施例提供的艾曲泊帕二乙醇胺盐的制备方法进行具体说明。

本发明实施例提供了一种艾曲泊帕二乙醇胺盐的制备方法，该制备方法包括如下步骤：将乙醇胺溶于有机溶剂，升温，搅拌溶解，将艾曲泊帕游离酸的四氢呋喃溶液滴加至乙醇胺溶液中，保温搅拌，滴加完毕后降温，过滤得湿品，将湿品进行干燥，制得艾曲泊帕二乙醇胺盐。其中，优选地，所述四氢呋喃的体积：艾曲泊帕游离酸质量：有机溶剂的体积的比例为6-11：1：12-24。该方法包括：将乙醇胺溶于有机溶剂，并升温至60～75℃，搅拌溶解，得到溶解的乙醇胺溶液，将制备好的艾曲泊帕游离酸溶液缓慢滴加至上述乙醇胺溶液中，由于艾曲泊帕游离酸溶液和乙醇胺溶液均为澄清溶液，两者在均相反应体系下可以充分成盐。

因此，本发明提供的艾曲泊帕二乙醇胺盐的制备方法，通过控制反应过程，尤其是温度和反应溶剂的用量，无需回流并严格控制反应液的加入速率，不仅没有成盐不充分的风险，减少了溶剂的使用量，降低了反应温度，制备的艾曲泊帕二乙醇胺盐在溶剂残留符合中国药典前提下进一步降低了四氢呋喃和乙醇的溶剂残留量，反应操作简单适合放大，适宜于工业化生产。

在一些实施方式中，艾曲泊帕二乙醇胺盐的制备过程中的反应方程式如下：

在一些实施方式中，四氢呋喃的体积：艾曲泊帕游离酸质量：有机溶剂的体积的比例为8-10：1：15-24。

在一些实施方式中，艾曲泊帕游离酸的四氢呋喃溶液的制备包括：将艾曲泊帕游离酸溶于四氢呋喃中，加热至40-50℃，搅拌溶解。

在一些实施方式中，乙醇胺溶液的制备包括：将乙醇胺溶于有机溶剂中，加热至60-75℃，优选65-70℃，搅拌溶解。

在一些实施方式中，有机溶剂选自乙醇胺、乙醇、甲醇、异丙醇以及丁醇中的一种或任意几种。

本发明实施例提供一种艾曲泊帕二乙醇胺盐的制备方法，为了保证充分成盐，首先要制备得到溶解性良好的艾曲泊帕游离酸溶液和乙醇胺溶液。

艾曲泊帕游离酸溶液的制备过程中，由于艾曲泊帕游离酸在各种溶剂的溶解性很差，沸点太高的溶剂如DMSO虽能溶解但难以烘干，沸点低于100℃的溶剂中溶解度比较大的只有四氢呋喃和二氧六环，而后者只有四氢呋喃限度值的一半，毒性更大，同时考虑到最好能在均相反应体系中成盐才能保证充分成盐，因此合适的低沸点溶剂只有四氢呋喃，将艾曲泊帕游离酸溶于四氢呋喃中，加热至40-50℃，搅拌溶解，得到艾曲泊帕游离酸溶液。乙醇胺的制备过程中，将乙醇胺溶于乙醇胺、乙醇、甲醇、异丙醇以及丁醇中的一种或任意几种，加热至60-75℃，搅拌溶解，得到乙醇胺溶液。

因此，以上述的溶解的艾曲泊帕游离酸溶液缓慢滴加至乙醇胺溶液中，不仅能保证两者的充分成盐，而且不容易形成溶剂化合物，即从源头上控制了产物中的溶剂的含量，使得到的艾曲泊帕二乙醇胺盐的溶剂残留符合中国药典前提下进一步降低了四氢呋喃和乙醇的溶剂残留量。

在一些实施方式中，保温搅拌的温度为60-75℃，优选为65-70℃。

在一些实施方式中，滴加完毕后降温至20-30℃。

本发明实施例提供的艾曲泊帕二乙醇胺盐的制备方法，将艾曲泊帕游离酸的四氢呋喃溶液中，加热至40-50℃，将乙醇酸溶于有机溶剂中，加热至60-75℃，然后，将上述的艾曲泊帕游离酸溶液缓慢滴加至乙醇胺溶液中，60-75℃下保温搅拌，并控制反应溶剂的用量，使艾曲泊帕游离酸和乙醇胺充分成盐，该过程中无需回流并严格控制反应液的加入速率，不仅没有成盐不充分的风险，减少了溶剂的使用量，降低了反应温度。

在一些实施方式中，湿品干燥的方式选自真空干燥或者热风干燥，干燥温度为40-100℃，优选为40-60℃，干燥时间为4小时-48小时。

本发明实施例还提供了一种利用上述制备方法制备得到的艾曲泊帕二乙醇胺盐，艾曲泊帕二乙醇胺盐中的乙醇残留＜0.08％，四氢呋喃残留＜0.03％。

在一些实施方式中，艾曲泊帕二乙醇胺盐中乙醇的残留＜0.05％，四氢呋喃＜0.01％。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

向500mL三口烧瓶中加入乙醇胺(分析级，下同)13.7g(0.22mol)，乙醇(工业级，下同)235mL，磁力搅拌，油浴升温至65℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)10g(0.023mol)加入四氢呋喃(工业级，下同)90mL中微热(40℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)12.0g，收率93.6％，GC检测溶剂残留乙醇＜0.07％，四氢呋喃＜0.02％，溶残合格。

实施例2

向500mL三口烧瓶中加入乙醇胺13.7g(0.22mol)，乙醇235mL，磁力搅拌，油浴升温至67℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)10g(0.023mol)加入四氢呋喃90mL中微热(50℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)12.1g，收率94.3％，GC检测溶剂残留乙醇＜0.05％，四氢呋喃＜0.01％，溶残合格。

实施例3

向500mL三口烧瓶中加入乙醇胺13.7g(0.22mol)，乙醇235mL，磁力搅拌，油浴升温至70℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)10g(0.023mol)加入四氢呋喃90mL中微热(45℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)12.2g，收率95.2％，GC检测溶剂残留乙醇＜0.07％，四氢呋喃＜0.02％，溶残合格。

实施例4

向1L三口烧瓶中加入乙醇胺52g(0.85mol)，乙醇456mL，机械搅拌，油浴升温至65℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)38g(0.086mol)加入四氢呋喃260mL中微热(45℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)47.14g，收率96.7％，GC检测溶剂残留乙醇＜0.05％，四氢呋喃＜0.01％，溶残合格。

实施例5

向5L三口烧瓶中加入乙醇胺260g(4.26mol)，乙醇2.9L，机械搅拌，油浴升温至67℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)190g(0.43mol)加入四氢呋喃1.5L中微热(40℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)235.7g，收率96.7％，GC检测溶剂残留乙醇＜0.08％，四氢呋喃＜0.02％，溶残合格。

实施例6

向100L三口烧瓶中加入乙醇胺5200g(85.2mol)，乙醇91.2L，机械搅拌，油浴升温至65℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)3800g(8.6mol)加入四氢呋喃38.0L中微热(40℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)4704.3g，收率96.5％，GC检测溶剂残留乙醇＜0.07％，四氢呋喃＜0.03％，溶残合格。

实施例7

向100L三口烧瓶中加入乙醇胺5200g(85.2mol)，乙醇57.0L，机械搅拌，油浴升温至65℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)3800g(8.6mol)加入四氢呋喃30.4L中微热(40℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)4689.7g，收率96.2％，GC检测溶剂残留乙醇＜0.05％，四氢呋喃＜0.01％，溶残合格。

实施例8

向100L三口烧瓶中加入乙醇胺5200g(85.2mol)，乙醇91.2L，机械搅拌，油浴升温至65℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)3800g(8.6mol)加入四氢呋喃38.0L中微热(40℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)4704.3g，收率96.5％，GC检测溶剂残留乙醇＜0.07％，四氢呋喃＜0.03％，溶残合格。

实施例9

向200L三口烧瓶中加入乙醇胺10400g(170.4mol)，乙醇114.0L，机械搅拌，油浴升温至65℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)7600g(17.2mol)加入四氢呋喃60.8L中微热(50℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)9369.6g，收率96.1％，GC检测溶剂残留乙醇＜0.05％，四氢呋喃＜0.01％，溶残合格。

实施例10

向200L三口烧瓶中加入乙醇胺10400g(170.4mol)，乙醇182.4L，机械搅拌，油浴升温至65℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)7600g(17.2mol)加入四氢呋喃76.0L中微热(40℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)9398.9g，收率96.4％，GC检测溶剂残留乙醇＜0.08％，四氢呋喃＜0.03％，溶残合格。

对比例1

向5L三口烧瓶中加入乙醇胺140g，乙醇1.5L，机械搅拌，油浴升温至50-55℃；室温下将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)100g(0.23mol)加入四氢呋喃2L中搅拌溶解，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)119.6g，收率93.7％，GC检测溶剂残留乙醇0.27％＜0.5％合格，四氢呋喃0.22％>0.072％，超限严重，溶残不合格。

对比例2

向5L三口烧瓶中加入乙醇胺140g，乙醇1.5L，机械搅拌，油浴升温至50-55℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)100g(0.23mol)加入四氢呋喃2L中微热(40-50℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)122.8g，收率96.2％，GC检测溶剂残留乙醇0.20％＜0.5％合格，四氢呋喃0.37％>0.072％，超限严重，溶残不合格。

对比例3

向5L三口烧瓶中加入乙醇胺140g，乙醇1.5L，机械搅拌，室温下将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)100g(0.23mol)加入四氢呋喃2L中溶解，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中搅拌成盐，滴毕水浴降温到20-30℃搅拌析晶，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)120.2g，收率94.2％，GC检测溶剂残留乙醇0.88％>0.5％，四氢呋喃1.231％>0.072％，超限严重，溶残不合格。

对比例4

在100mL三口烧瓶中加入1g(2.3mmol)艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)和16.75ml四氢呋喃，在20-30℃下搅拌溶解，缓慢加入水(2.0ml)并控制温度高于28℃。加水完毕，将温度恢复至30℃，以微孔滤膜过滤溶液以除去不溶杂质。滤液冷却至室温。将乙醇胺(0.324g，5.2mmol)溶解于乙醇(26ml)并于室温氮气氛下搅拌。将含游离酸的滤液用20～30分钟加入至乙醇胺溶液中。搅拌所得深红色悬液3小时，过滤分离固体并于50℃真空烘箱干燥8小时得1.22g(96％)艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)，GC检测残留溶剂乙醇1.30％>0.5％，四氢呋喃1.05％>0.072％，溶残不合格。

对比例5

氮气氛下，将8g(18.4mmol)艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)室温下溶解于盛有四氢呋喃(240ml)的500ml圆底三口烧瓶中，使用注射器用5分钟缓慢滴入乙醇胺(2.59g，41.6mmol)。室温搅拌所得的深红色悬浊液1.5小时，抽滤并用四氢呋喃(16ml×2)洗涤滤饼，将滤饼放入50℃真空烘箱干燥8小时，得到10.37g艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)，GC检测溶剂残留四氢呋喃2.40％>0.072％，超限严重，溶残不合格。

对比例6

将8g(18.4mmol)艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)室温下悬浮于盛有乙醇(800ml)的2L三口烧瓶中，使用注射器用5分钟缓慢滴入乙醇胺(2.59g，41.6mmol)。室温搅拌所得的深红色悬浊液1.5小时，抽滤并用乙醇(10ml×2)洗涤滤饼，将滤饼放入50℃真空烘箱干燥8小时得到9.83g(96％)艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)，GC检测溶剂残留乙醇1.30％>0.5％，超限严重，溶残不合格。

对比例7

向10L四口烧瓶中加入259g艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)，加入四氢呋喃(4660ml)中室温下搅拌直至完全溶解，过滤溶液，布氏漏斗用四氢呋喃(520ml)洗涤并合并滤液。同时，准备另一个10L四口烧瓶，搭建蒸馏装置，加入乙醇(7770ml)、乙醇胺(354ml)，剧烈搅拌溶液，同时加热直至溶剂开始沸腾(BP.76-77C)。将上述艾曲泊帕游离酸的四氢呋喃溶液转移到滴液漏斗中，当溶剂恒速(约收集50ml蒸馏液时)蒸馏出时，开始滴加艾曲泊帕溶液，保持滴加速度与蒸馏速度相当或略低。加料完毕后，用乙醇(260ml×2)洗涤滴液漏斗确保将所有游离酸洗入反应体系，然后将蒸馏装置更换为回流装置，在氮气氛下回流搅拌30分钟。氮气保护下，搅拌使其缓慢(过夜)冷却至室温(约20℃)。抽滤悬液，并用乙醇(520ml×2)洗涤所得深紫色滤饼，滤饼放入50℃真空烘箱干燥8小时，得到323.9g艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)，收率98％，GC检测溶剂残留乙醇0.12％＜0.5％，四氢呋喃0.05％＜0.072％，溶残合格。

对比例8

向500mL三口烧瓶中加入乙醇胺13.7g(0.22mol)，乙醇235mL，磁力搅拌，油浴升温至60-65℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)10g(0.023mol)加入四氢呋喃120mL中微热(40-50℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)11.9g，收率93.1％，GC检测溶剂残留乙醇0.14％＜0.5％，四氢呋喃0.09％>0.072％，溶残不合格。

对比例9

向500mL三口烧瓶中加入乙醇胺13.7g(0.22mol)，乙醇235mL，磁力搅拌，油浴升温至65-70℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)10g(0.023mol)加入四氢呋喃210mL中微热(40-50℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)11.8g，收率92.8％，GC检测溶剂残留乙醇0.15％＜0.5％，四氢呋喃1.17％>0.072％，溶残不合格。

对比例10

向500mL三口烧瓶中加入乙醇胺13.7g(0.22mol)，乙醇120mL，磁力搅拌，油浴升温至60-65℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)10g(0.023mol)加入四氢呋喃90mL中微热(40-50℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)12.0g，收率93.6％，GC检测溶剂残留乙醇0.2％＜0.5％，溶残合格，四氢呋喃0.088％>0.072％，溶残不合格。

对比例11

向500mL三口烧瓶中加入乙醇胺13.7g(0.22mol)，乙醇150mL，磁力搅拌，油浴升温至60-65℃；将艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)10g(0.023mol)加入四氢呋喃90mL中微热(40-50℃)溶清，得到的艾曲泊帕游离酸(Ⅰ)的溶液缓慢滴加入上述乙醇溶液中保温搅拌；约2小时滴毕，再水浴降温到20-30℃，抽滤，滤饼放入真空干燥箱45℃烘8小时，收料得到艾曲泊帕二乙醇胺(Ⅱ)11.9g，收率93.1％，溶剂残留乙醇0.67％＜0.5％，四氢呋喃0.02％＜0.072％，溶残合格。

以下是本发明制备得到的艾曲泊帕乙醇胺结构表征数据：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.687(brs,1H),8.209(brs,1H),7.838-7.776(m,3H),7.634(d,J＝8Hz,1H),7.384(t,J＝7.9Hz,2H),7.091-7.040(m,2H),6.873(brs,1H),6.344(m,8H),3.604(t,J＝5.2Hz,4H),2.867(t,J＝5.2Hz,4H),2.373(brs,3H),2.237(s,3H),2.194(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.77,-162,149.52,139.59，138.63，137.84,137.53,135.89,130.51,130.11,129.33,128.94,127.18,126.60,119.80,118.63,114.98,58.06,41.54,19.81,18.83，17.17

HRESI-MS:[M-H]-理论值441.1563，实测值441.1566。

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制本发明要求保护的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。