阅读说明：本技术 一种轮环藤宁的制备方法 (Preparation method of cycleanine ) 是由 邹鑫 陈群文 王小莉 李敏 丁亮 钟翠兰 于 2019-10-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种轮环藤宁的制备方法,属于精细化学品的生产制备技术领域。包括：1)向中间产物双咪唑啉中加入溶剂,扩环剂,缚酸催化剂,在惰性气体气氛下反应一段时间；2)反应结束后,抽真空去除轻组分,然后加入水、碱性催化剂,提升温度反应一段时间,抽真空去除轻组分；3)加入甲苯,并趁热过滤出产品液,最后通过水-甲苯重结晶得到轮环藤宁终产品。所述中间产物双咪唑啉是以甲苯为溶剂,三乙烯四胺为底物,滴加N,N’-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,待原料滴加完毕后,抽真空采出轻组分,得到悬浊液即为中间产物双咪唑啉。本发明轮环藤宁的制备过程,可采用单釜或多釜联用的形式,降低一次性投资成本；溶剂使用量少,并且循环使用,损耗低。(The invention provides a preparation method of cycleanine, belonging to the technical field of production and preparation of fine chemicals. The method comprises the following steps: 1) adding a solvent, a ring expanding agent and an acid-binding catalyst into the intermediate product diimidazoline, and reacting for a period of time under an inert gas atmosphere; 2) after the reaction is finished, vacuumizing to remove light components, then adding water and an alkaline catalyst, raising the temperature for reacting for a period of time, and vacuumizing to remove the light components; 3) adding toluene, filtering the product liquid while the product liquid is hot, and finally recrystallizing the product liquid through water-toluene to obtain a final product of cyclen. The intermediate product bisimidazoline is prepared by taking toluene as a solvent and triethylene tetramine as a substrate, dropwise adding N, N' -dimethyl formamide dimethyl acetal, and after the raw materials are completely dropwise added, vacuumizing to extract light components to obtain suspension, namely the intermediate product bisimidazoline. The preparation process of the cyclen can adopt a single kettle or multi-kettle combination mode, so that the one-time investment cost is reduced; the solvent is used in a small amount, and is recycled, so that the loss is low.)

一种轮环藤宁的制备方法

技术领域

本发明属于精细化学品的生产制备技术领域，具体为一种轮环藤宁的制备方法。

背景技术

轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷，Cyclen，CAS号294-90-6)是一种多氮杂大环烷烃，具有与多种金属离子强配位的能力，且可与酯、酰胺、吡啶等侧链基形成多种衍生物，能用于医药、酶模仿物和分子识别等不同领域。

目前轮环藤宁的工业化生产采用Richman-Atkins法和乙二醛缩合法，Richman-Atkins法以二乙三胺、二乙醇胺为原料，经过缩合、关环、碱化等工艺得到产品。该工艺步骤多，保护和去保护过程消耗溶剂量大，操作比较复杂。乙二醛缩合法的发展迅速，采用刚性中间体，然后经环化、去保护等步骤得到产品。其原料廉价，步骤少，产率也较高，但反应时间较长，且需要高压水解。

发明内容

本发明的目的在于提供一种轮环藤宁的制备方法。本发明采用缩醛法路线，以三乙烯四胺、N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、二溴乙烷为主要原料，采用亲核取代-扩环-水解工艺，制备轮环藤宁。本发明工艺过程可以逐步进行，反应条件温和，流程周期短，操作简便，能显著降低制备成本，适宜工业化生产。

本发明目的通过以下技术方案来实现：

一种轮环藤宁的制备方法，所述制备方法以双咪唑林为中间产物制备轮环藤宁。

一种轮环藤宁的制备方法，包括以下步骤：

1)向中间产物双咪唑啉中加入溶剂，扩环剂，缚酸催化剂，在惰性气体气氛下反应一段时间；

2)反应结束后，抽真空去除轻组分，然后加入水、碱性催化剂，提升温度反应一段时间，抽真空去除轻组分；

3)加入甲苯，并趁热过滤出产品液，最后通过水-甲苯重结晶得到轮环藤宁终产品。

本发明轮环藤宁的制备方法中，原料双咪唑啉与扩环剂(二溴乙烷)反应时，先进行分子间亲核取代反应，这需要适当的缚酸催化剂，然后发生分子内亲电加成。反应结束后，加入水和碱性催化剂水解，提升温度可以提高反应活性，加速反应，提高转化率。在反应过程中如果直接升温，在加速主反应的同时也提升了副反应物，也就是杂质，会降低产物的选择性。因此，反应中后期并没有直接升温，而是通过压力和真空控制反应温度，真空度越高温度越低，而且精准控制时间，可以提高反应收率。第三步中加入甲苯的目的有两个，一是将反应体系中的水带出，产品轮环藤宁在浓碱液中溶解度变差，会从反应液中析出，也就达到了和碱液分离的效果；二是将析出的产品溶解在甲苯中，以溶液的形式成为产品液，也就达到了和反应液下的固体分开。

本发明制备方法中，各原料的质量比为：中间产物双咪唑啉：溶剂：扩环剂：缚酸催化剂：碱性催化剂：水：甲苯＝1:10-50:0.5-1.5:0.2-0.8:1.2-1.5:1-7:2-5。

进一步，所述中间产物双咪唑啉的制备方法是以甲苯为溶剂，三乙烯四胺为底物，滴加N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在惰性气体气氛下反应一段时间，待原料滴加完毕后，抽真空采出轻组分，得到悬浊液即为中间产物双咪唑啉。中间产物双咪唑啉经固液分离，即可用于轮环藤宁的制备。

双咪唑啉(Cyclen)合成反应机理是三乙烯四胺(TETA)与N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)发生亲核反应，过程中有甲醇和二甲胺生成，通过工艺不断带出甲醇和二甲胺，这样可以提高反应温度，同时有利于反应向正方向进行，利于双咪唑啉生成。在此过程中，工艺采用了间歇真空带出轻组分，这样的好处是将轻组分带出，避免了将原料DMF-DMA带出来。反应物是比较活泼的，反应时间长会带来大量的副产，真空采集可以保证高效采出，缩短反应体系的不稳定时间。反应原料在氧气环境下不稳定，会发生反应，需要氮气保护。

中间产物双咪唑啉的制备方法中，各原料的质量比为：三乙烯四胺：N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛：甲苯＝1:1.2-2:4-12。

更进一步，中间产物双咪唑啉的制备过程中，所述反应温度为55℃-80℃，反应时间为0.5-2h。

更进一步，所述抽真空的真空度为0-0.05MPa；所述抽真空采出的轻组分循环使用，部分或全部用于下一次配料。

进一步，所述溶剂为乙腈，所述扩环剂为二溴乙烷，所述缚酸催化剂为碳酸钾/钠、甲酸钾/钠、乙酸钾/钠中的一种或多种；所述碱性催化剂为氢氧化钾/钠、甲醇钾/钠、乙醇钾/钠中的一种或多种。

进一步，步骤1)中，所述反应温度为70℃-80℃，反应时间为0.5-3h。反应温度，低于反应温度时，反应变慢甚至不反应，比如扩环反应在40℃下不反应，50-70℃反应缓慢，高于80℃后副反应太多，这个温度时间段内收率最高。

进一步，步骤2)中，所述提升反应温度为93℃-103℃，反应时间为1-3h。

进一步，步骤2)中，所述抽真空的真空度为0-0.05MPa；所述抽真空采出的轻组分循环使用，部分或全部用于下一次配料。

进一步，步骤3)中，加入甲苯后控制温度为70℃-105℃，趁热过滤出产品液。

本发明轮环藤宁的制备方法，包括：

将中间体双咪唑啉产品液分离，加入溶剂乙腈，扩环剂二溴乙烷，缚酸催化剂，反应温度70℃-80℃，反应气氛为氮气，反应时间0.5-3h。反应结束后，系统抽真空去除轻组分。然后加入水、碱性催化剂，继续提升温度至93℃-103℃，反应1-3h后，系统抽真空去除轻组分。之后加入甲苯，控制温度70℃-105℃，趁热过滤出产品液，最后通过水-甲苯重结晶得到白色针状晶体，即轮环藤宁终产品。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1、本发明轮环藤宁的制备过程中，反应装置采用机械搅拌式反应釜，可采用单釜或多釜联用的形式，单釜或多釜串、并联工艺，降低一次性投资成本；

2、溶剂使用量少，并且循环使用，减少物料出入釜次数，操作简便，损耗低；

3、反应周期在24h之内，生产效率高；

4、以抽真空的方式采出轻组分，效率更高，轻组分采出易于控制，降低了温度对于产品的影响。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

单釜反应：

1m³反应釜氮气置换后，加入55kg三乙烯四胺，甲苯250kg，升温至75℃，开始滴加N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛100kg，控制釜内温度78℃-80℃，计时开始。0.5h后，系统开始抽真空，真空度逐渐升至0.005MPa，持续采出0.5h后，逐步提升系统真空度至0.05MPa，将轻组分完全采出(采出液A)，采出液A收集后循环使用。继续将釜内液体排出，固体(中间产物双咪唑啉)留在釜内，排出液体与采出液A混合作为母液，替代本步骤中下一次配料中的部分甲苯。

然后，在釜内加入650kg乙腈，65kg二溴乙烷，30kg缚酸催化剂。其中，缚酸催化剂含碳酸钾27kg，乙酸钾3kg。控制釜内温度不超过80℃，计时1h后，系统抽真空采出轻组分(采出液B)，并逐步提升真空度至0.05MPa，采出液B收集后循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分乙腈。

不再有采出液出现时，向反应釜加入72kg碱性催化剂与300kg纯水配制成的水溶液，其中，碱性催化剂含氢氧化钾64kg，甲醇钾8kg。控制釜内温度不超过103℃，温度达到98℃后，计时2h。反应结束后系统抽真空去除轻组分(采出液C)，逐步提升真空度至0.05MPa，采出液C收集后循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分水。

不再有采出液出现时，向反应釜加入甲苯100kg，控制温度为105℃，计时0.5h后，从反应釜中放出产品液，趁热过滤。将过滤母液减压蒸馏，采出轻组分(采出液D)，采出液D收集后循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分甲苯。减压蒸馏后得到白色或略带黄色的针状晶体，再通过水-甲苯重结晶，得到白色针状轮环滕宁产品16.6kg。

当产能需求较低，项目可采用单釜运转，不需要多釜联用。虽然间接生产能力低，但降低了一次性投资，适用于需求量小的工艺。比起多釜联用，固定投资降低了50％以上。

实施例2

三釜串联：

2m³反应釜氮气置换后，加入110kg三乙烯四胺，甲苯600kg，升温至60℃。开始滴加N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛200kg，控制釜内温度70-75℃，计时开始。1h后，系统抽真空，真空度逐渐升至0.005MPa，持续采出。1h后，逐步提升系统真空度至0.05MPa，将轻组分完全采出(采出液A)，采出液A收集后循环使用。继续将釜内悬浊液(中间产物双咪唑啉)排出过滤，滤液与采出液A混合收集，替代本步骤中下一次配料中的部分甲苯。

得到的白色固体蒸干甲苯，再送入10m³反应釜，向釜内加入4.2t乙腈，130kg二溴乙烷，60kg缚酸催化剂。其中，缚酸催化剂含碳酸钾54kg，乙酸钾2kg，甲酸钾4kg。控制釜内温度不超过70℃，计时3h。反应停止后，将釜料全部排出，真空蒸馏，收集馏出液B循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分乙腈。

得到的半固体溶于120kg纯水后送入1m³反应釜，再加入140kg碱性催化剂与200kg纯水配制成的水溶液。其中，碱性催化剂含氢氧化钾124kg，甲醇钾10kg，乙醇钾6kg。控制釜内温度不超过100℃，温度达到93℃后，计时3h。反应结束后，系统抽真空去除轻组分(采出液C)，并逐步提升真空度至0.05MPa，采出液C收集后循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分水。

不再有采出液出现后，加入甲苯400kg，控制温度为100℃，计时0.5h，从反应釜中放出产品液，趁热过滤。将过滤母液减压蒸馏，采出轻组分(采出液D)，采出液D收集后循环使用，替代本步骤中下一次的部分甲苯。减压蒸馏后得到白色或略带黄色的针状晶体，再通过水-甲苯重结晶，得到白色针状轮环滕宁产品80.1kg(纯度>99.0％)。

本实施例工艺路线更加灵活，可以采用多釜联用，适合有连续生产需求的生产线，方便前后工段的连接。通过三釜，或者三釜以上的多釜联用，可以将生产周期降低至24h之内。提升生产能力的同时，也使工艺路线更容易实现自动化生产需求。

实施例3

多釜联用：

1m³反应釜氮气置换后，加入55kg三乙烯四胺，甲苯600kg，升温至55℃。开始滴加N，N'-二甲基甲酰胺二甲基缩醛110kg，控制釜内温度55-65℃。计时2h后，系统抽真空，真空度逐渐升至0.005MPa，持续采出。0.5h后，逐步提升系统真空度至0.05MPa，将轻组分完全采出(采出液A)，采出液A收集后循环使用。继续将釜内悬浊液排出过滤，滤液与采出液A混合收集，替代本步骤中下一次配料中的部分甲苯。

得到的白色固体蒸干甲苯，分别送入两个1m³反应釜，向釜内分别加入700kg乙腈，34kg二溴乙烷，16kg缚酸催化剂。其中，缚酸催化剂含碳酸钠为12kg，乙酸钠2kg，甲酸钠2kg。控制釜内温度不超过80℃，计时0.5h，反应停止后，将釜料全部排出，真空蒸馏，收集馏出液B循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分乙腈。

得到的半固体混合后，溶于60kg纯水，送入第四个1m3反应釜，再加入75kg碱性催化剂与300kg纯水配制成的水溶液。其中，碱性催化剂，含氢氧化钠65kg，甲醇钠6kg，乙醇钠4kg。控制釜内温度不超过103℃，温度达到93℃后，计时1h。反应结束后，系统抽真空去除轻组分(采出液C)，并逐步提升真空度至0.05MPa，采出液C收集后循环使用，替代本步骤中下一次配料中的部分水。

不再有采出液出现后，加入甲苯200kg，控制温度为70℃。计时0.5h，从反应釜中放出产品液，趁热过滤。将过滤母液减压蒸馏，采出轻组分(采出液D)，采出液D收集后循环使用，替代本步骤中下一次的部分甲苯。减压蒸馏后得到白色或略带黄色的针状晶体，再通过水-甲苯重结晶，得到白色针状轮环滕宁产品32.4kg(纯度>99.0％)。

本实施例工艺路线中，第二步反应的溶质比决定了整个工艺路线的生产能力，通过对第二步的扩能，就可以提升整个生产线的生产能力。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。