制备钆布醇的方法
阅读说明：本技术 制备钆布醇的方法 (Method for preparing gadobutrol ) 是由 边昌镐 尹会镇 金彣洙 郑盛寿 朴钟文 李晙源 禹锡勋 张淳基 于 2019-08-23 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种新颖的制备高纯度钆布醇或其水合物的方法。与常规的合成钆布醇的方法不同,本发明的制备方法能够通过原位形成钆络合物而无需纯化布醇中间体来简化工艺,并且能够省去树脂纯化过程。另外,本发明的制备方法仅通过上述简单的方法即能以高收率生产高纯度的钆布醇或其水合物,从而能够有益地用于大批量生产。(The invention provides a novel method for preparing high-purity gadobutrol or hydrate thereof. Unlike the conventional method for synthesizing gadobutrol, the preparation method of the present invention can simplify the process by forming a gadolinium complex in situ without purifying a budgetol intermediate, and can omit a resin purification process. In addition, the preparation method of the present invention can produce gadobutrol or its hydrate with high purity in high yield only by the above-mentioned simple method, thereby being advantageously used for mass production.)
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年8月23日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2018-0098501的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及一种制备钆布醇及其水合物的方法。具体地，本发明涉及一种通过以与常规合成方法不同的高标准管理其中间体纯度来以高收率制备钆布醇的方法，以及通过其简化的合成步骤以较低的成本制备钆布醇的方法。
背景技术
在含钆的造影剂领域中，钆布醇已经以Gadovist或Gadavist的商品名在全球市场上公开。
由如下式1表示的钆布醇是外消旋体，并且是微环配体10-(2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-1,4,7-三乙酸(布醇)和钆(III)的非离子络合物，其导致质子在组织水中的弛豫时间减少(尤其是在临床推荐剂量下)。
[式1]
合成钆布醇的方法在Inorg.Chem.1997,36,6086-6093中的三个路径中(方案1-3)进行了具体描述。然而，在以上文献中，方案3的路径由于其低收率而不适用于大规模生产，并且当通过HPLC测量时产生纯度约为90％的钆布醇(固定相：SHANDON的Hypersil苯基(5μm)；流动相：乙腈/硼酸盐缓冲液(pH 8)(体积比为20/100)；检测：UV检测器(200nm)；注入体积：10μl)。
相反，方案1的缺点在于大量树脂用于纯化，并且因此需要诸如塔等的专用设施。因此，方案1的方法由于成本增加而难以应用于大规模生产。另外，方案2具有低收率且纯度差的问题。
ICH指南等国际标准建议将杂质含量控制在0.1％以下，因此，为了作为药物投放在市场中，优选将钆布醇制成99.9％或更高的超高纯度。然而，以上文献中公开的方法涉及复杂的过程，并且不能产生高纯度的钆布醇。
因此，需要开发一种新颖的方法，该方法通过简单的制备过程而不需要复杂的纯化过程以高收率制备高纯度的钆布醇，因而在大规模生产方面是有利的。
[相关技术文献]
[专利文献]
韩国注册专利公开No.10-1653064。
[非专利文献]
Inorg.Chem.1997,36,6086-6093。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种制备高纯度的钆布醇或其水合物的方法，该方法仅通过简单且平稳的工艺就可以通过高标准地管理其中间体的纯度来以高收率和低成本制备高纯度的钆布醇或其水合物。
技术方案
为了实现本发明的目的，本发明可以提供一种新颖的制备钆布醇或其水合物的方法。
具体地，本发明的制备方法可以包括以下步骤：
(S-1)使如下式3的化合物或其盐经受羧甲基化反应以制备如下式2的化合物；并且
(S-2)使所述式2的化合物经受碱性水解并原位形成钆络合物，以制备如下式1的化合物：
[式1]
[式2]
[式3]
在以上公式中，
R是C1-C4直链或支链烷基。
在下文中，所述方法会针对每个步骤详细描述。
在本说明书中，术语“水合物”可以指其中活性成分和水通过非共价分子间力彼此结合的物质，并且可以包括化学计量或非化学计量的量的水。以1mol的活性成分计，水合物可以以约0.25mol至约10mol的比例包含水，并且优选地可以是包含1mol的水的一水合物，但不限于此。
在本说明书中，术语“盐”可以指通过酸和碱之间的中和反应产生的化合物。在本发明中，盐可以包括可以通过常规方法制备的盐，并且可以指由游离酸形成的酸加成盐。例如，本发明的盐的类型可以包括由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸等制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐；等，但并不限定于此。
在本说明书中，术语“羧甲基化”可以表示在基质和羧甲基之间形成固有键。
在本说明书中，术语“碱性水解”可以指在碱的存在下进行的水解，其本质上是在化学反应期间由水分子的作用引起的分解反应。在本发明中，上述术语可以指皂化反应，其为酯的碱性水解反应。
在本说明书中，术语“原位”可以表示反应在一个容器中发生。通常，当在一个腔室中连续进行两个或更多个过程时，俗称它是原位反应。本发明涉及一种在发生碱性水解反应后原位形成钆络合物的发明。
在本说明书中，术语“络合物”可以表示几个其他原子、离子、分子、原子团等在围绕一个或更多个原子或离子的方向上三维配位从而形成一个原子团。特别地，中心原子是金属或类似金属元素的络合物可以称为金属络合物。本发明涉及一种制备中心原子为钆的式1所示的金属络合物的方法。
在本说明书中，术语“Cx-Cy”可以指具有x或更多个且具有y或更少个碳原子的官能团。
步骤(S-1)：羧甲基化反应
在本发明的制备方法中，步骤(S-1)涉及羧甲基化反应，其中通过使用如下式3的化合物或其盐作为起始原料来制备如下式2的化合物。
[式2]
[式3]
R为如上定义。
根据本发明的一个具体实施方案，在步骤(S-1)中，可以通过在碱存在下使所述式3的化合物或其盐与如下式4的化合物反应来制备所述式2的化合物：
[式4]
在如上式4中，
R为如上定义，和
X是卤素、TsO-或MsO-。
在本说明书中，术语“卤素”可以代表元素周期表的第17族元素，并且可以包括例如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
在本说明书中，术语“TsO-”可以被称为甲苯磺酸根，并且可以由对甲苯磺酸的阴离子(CH3C6H4SO3 -)来表示。甲苯磺酸根可以如上所述缩写为TsO-，或者可以称为对甲苯磺酸的酯，并且可以用作有机反应中的良好的离去基团。
在本说明书中，术语“MsO-”可以被称为甲磺酸根，并且可以由甲磺酸(CH3SO3H)的阴离子(CH3SO3 -)来表示。甲磺酸酯可以如上所述缩写为MsO-，或者可以称为甲磺酸的酯，并且可以用作有机反应中的良好的离去基团。
根据本发明的一个具体实施方案，如上式3的化合物的盐可以为如下式3-1的4盐酸盐。
[式3-1]
另外，根据本发明的一个具体实施方案，如上式2的化合物可以是如下式2-1的化合物，其中R为叔丁基。
[式2-1]
根据本发明的一个具体实施方案，上述步骤(S-1)可以使用水、C1-C4醇或其混合溶剂。上面使用的混合溶剂可以优选地包括水和异丙醇的混合溶剂，更优选包含水和异丙醇的体积比(v/v)为1:2至1:5的混合溶剂，但不限于此。
在本说明书中，术语“醇”可以指其中羟基与烷基或被取代的烷基的碳原子键合的化合物。
根据本发明的一个具体实施方案，上述步骤(S-1)可以在无机碱的存在下进行反应。优选地，以上使用的无机碱可以包括碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)，碳酸氢钾(KHCO3)或其混合物，但不限于此。
根据本发明的一个具体实施方案，可以在70℃至90℃，优选在75℃至85℃，更优选在77℃至83℃进行上述步骤(S-1)的反应，但是不限于此。
根据本发明的一个具体实施方案，上述步骤(S-1)可以进一步包括使所述式2的化合物结晶的过程。
结晶过程中使用的溶剂可以包括二氯甲烷、C3-C12酯或其混合物。上面使用的混合物可以优选地包括二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物，更优选为体积比(v/v)为1:7至1:10的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物，但不限于此。
在本说明书中，术语“结晶”可以指在分离技术的领域中溶解在溶液中的溶质的固相中沉淀的过程，从而可以通过结晶过程容易地分离期望的材料。
在本发明中，通过上述步骤(S-1)，可以以90％或更高，优选95％或更高的高收率获得所述式2的化合物。
步骤(S-2)：钆布醇的合成(原位)
在本发明的制备方法中，上述步骤(S-2)可以是其中如下式2的化合物经受碱性水解反应以制备布醇的步骤，然后在原位形成钆络合物而无需分离纯化，从而制备如下式1的化合物。
[式1]
[式2]
R为如上定义。
根据本发明的一个具体实施方案，上述步骤(S-2)可以不使用树脂。如稍后将描述的，步骤(S-2)可以具有如下优点：即使在不使用树脂的情况下，也可以有效地去除反应期间产生的盐，从而可以以更简单的方法制备布醇。
根据本发明的一个具体实施方案，碱性水解反应可以通过使用酯的常规碱性水解反应的条件来进行。优选地，碱性水解反应可以通过将氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液添加到所述式2的化合物中来进行。
另外，碱性水解反应可以在60℃至100℃，优选在70℃至90℃，并且更优选在75℃至85℃下进行，但不限于此。
根据本发明的一个具体实施方案，在碱性水解反应完成之后，可以通过将pH调节至酸性条件，优选通过用HBr调节pH来制备布醇化合物。可以将pH调节至优选2至5，更优选3至4，甚至更优选3.3至3.7。在常规的合成钆布醇的方法中，所制备的布醇将用树脂等进行纯化。然而，在本发明的制备方法中，仅通过调节pH在原位形成钆络合物的反应中可以直接使用布醇，而无需布醇的纯化。
根据本发明的一个具体实施方案，在上述步骤(S-2)中，钆离子源可以与通过碱性水解反应制备的布醇反应，从而连续制备钆布醇(其为布醇的钆络合物)。
根据本发明的一个具体实施方案，所使用的钆离子源可以包括能够提供钆离子的任何化合物，例如氧化钆、乙酸钆、或氯化钆，优选氧化钆，但不限于此。
在本发明中，用于形成钆络合物的反应可以在50℃至100℃，优选在70℃至95℃，并且更优选87℃至93℃下进行，但不限于此。
根据本发明的一个具体实施方案，上述步骤(S-2)可以包括除盐过程。除盐过程可以通过纳米过滤器进行。在除盐过程中使用的纳米过滤器可以包括例如DK1812 G/E(由Pure Tech P&T制造)。通过去除反应后残留的盐，可以简化除盐过程而无需额外的过程，可以生产具有均匀质量(例如均匀尺寸)的钆布醇，并且可以提高钆布醇的纯度。另外，可以在不使用有机溶剂、无机溶剂等的情况下进行除盐过程，因此对环境友好且具有经济上的有益效果。可以在滤液的电导率为500μS/cm或更小时进行除盐过程。如果电导率超过500μS/cm，则盐可能无法充分去除，因此钆布醇的纯度可能会降低。
另外，根据本发明的一个具体实施方案，可以通过对每1g粗制钆布醇(通过形成钆络合物的反应制备)使用200mL至300mL的水，优选通过使用220倍至280倍的水，更优选240倍至260倍的水来进行除盐过程，但不限于此。
根据本发明的一个具体实施方案，上述步骤(S-2)可以进一步包括钆布醇结晶过程。结晶步骤中使用的溶剂可以包括水、C1-C4醇或其混合物，优选甲醇或无水乙醇，但不限于此。
步骤(S-3)：钆布醇或其水合物的纯化
本发明的制备方法可以任选地进一步包括将在上述步骤(S-2)中制备的粗制钆布醇纯化的步骤(S-3)。
根据本发明的一个具体实施方案，上述步骤(S-3)可以通过使用树脂来纯化钆布醇。该树脂可以包括阳离子交换树脂和阴离子交换树脂，它们的体积比(v/v)可以优选为1:1至1:3，但不限于此。
根据本发明的另一个具体实施方案，上述步骤(S-3)可以进一步包括钆布醇结晶过程。结晶步骤中使用的溶剂可以包括水、C1-C4醇或其混合物，优选乙醇，但不限于此。
在本发明中，可以从上述步骤(S-3)中获得99％或更高，优选99.5％或更高，更优选99.9％或更高的高纯度的钆布醇或其水合物。
在本发明中，由上述式1至3表示的化合物可以包括该化合物或其盐以及由其制备的溶剂化物、水合物和立体异构体，它们均包括在本发明的范围内。
根据本发明的优选的具体实施方案，钆布醇可以通过以下反应式1至2表示的方法制备。
[反应式1]
[反应式2]
有利效果
与常规的合成钆布醇的方法不同，本发明的制备方法可以具有如下优点：通过原位形成钆络合物而无需纯化布醇中间体来简化工艺，并且能够省去树脂纯化过程。另外，本发明的制备方法仅通过上述简单的方法即能用于以高收率生产高纯度的钆布醇或其水合物，从而能够用于大批量生产。
具体实施方式
最佳发明模式
在下文中，将通过优选的实施方案详细描述本发明，以更好地理解本发明。然而，仅出于说明本发明的目的而提供以下实施方案，因此本发明不限于此。
另外，除非另有说明，否则以下提及的试剂和溶剂购自Sigma-Aldrich Korea和Daejung Chemicals and Metals Co.，Ltd.。IR使用Agilent Technologies的Cary630FTIR进行测量，HPLC使用Agilent Technologies的1200系列以及Thermo Scientific的Dionex Ultimate 3000系列和Dionex Corona Veo RS检测器进行测量。使用Brucker的Biospin AG，Magnet系统400’54Ascend在100MHz下测量13C NMR，使用AgilentTechnologies的6120Quadrupoe LC/MS测量MS。通过使用HPLC的面积％和欧洲药典中“一水钆布醇”的相关物质的分析方法来测量纯度。关于元素分析，使用Thermo Scientific的Flash EA-2000有机元素分析仪测量C、H和N，使用Thermo Finnigan的Flash EA-1112系列元素分析仪测量O。
实施例1：10-(2,3-二羟基-1(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7- 三乙酸的钆络合物(钆布醇)的制备
步骤1：叔丁基-2,2’,2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十 二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯的制备
3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)丁烷-1,2,4-三醇4盐酸盐(100g，0.2368mol)溶解在500ml的纯化水和1000ml的异丙醇中并同时被搅拌。在室温下加入碳酸钾(327g，2.3684mol)，并缓慢加入溴乙酸叔丁酯(143.2g，0.7434mmol)。在添加结束时，在77℃至83℃下进行反应，并且在反应结束时，添加200ml的纯化水并在搅拌的同时溶解。溶解后，通过减压浓缩去除有机层，并用1000ml纯化水和1000ml甲苯来分离有机层，并向经分离的有机层中加入500ml盐酸以分离水层。将500ml的二氯甲烷加入到经分离的水层中，并且用碳酸钠(100g)将pH调节至9.3至9.8，并且分离有机层。将经分离的有机层脱水，然后在减压下浓缩。将经浓缩的残余物用二氯甲烷(200ml)和乙酸乙酯(1400ml)进行结晶，将所得固体过滤并干燥，得到139.2g(收率95％，纯度：97.7％)的标题化合物。
质谱图：m/e 619[(M+H)+]
13C-NMR(CDCl3，100MHz):δ(ppm)27.86，28.16，45.01，45.20，55.43，55.82，56.26，59.62，64.70，70.66，81.88，82.12，172.09，
红外光谱(KBr，cm-1)：3820，2817，1729，1365，1221，1108，1159。
步骤2：10-(2,3-二羟基-1(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三 乙酸的钆络合物(钆布醇)的制备
将步骤1中制备的叔丁基-2,2’,2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯(139.2g，0.225mol)在搅拌下溶解在557ml纯化水中，并加入氢氧化钠(31.5g，0.7875mol)，然后将内部温度升至75℃至80℃。升温结束后，在相同温度下进行反应3小时。确认反应完成后，将所得混合物冷却至15℃或更低。
冷却结束后，通过使用溴酸将pH调节至3.3至3.7，并在脱色处理后添加氧化钆(57.09g，0.1575mol)。将内部温度升高至87℃至93℃，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。确认反应完成后，通过使用硅藻土过滤反应溶液。在减压下浓缩滤液。将139.2ml的纯化水加入到浓缩的残余物中，并将内部温度升至70℃或更高，并在搅拌的同时溶解。溶解结束后，加入2785ml甲醇，并在回流下搅拌3小时。冷却至室温后，将所得混合物在相同温度下搅拌2小时或更久，并在氮气氛下过滤。将经过滤的晶体在内部温度为50℃或更低在真空下干燥，以获得126.2g的标题化合物(收率：90％，含量：83.0％)。
质谱图：m/e 606[(M+H)+]
红外光谱(KBr,cm-1)：3295，1639，1592，1384，1327，1269，1079，1016，936，721。
实施例2：10-(2,3-二羟基-1(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7- 三乙酸的钆络合物(钆布醇)的制备
将实施例1的步骤1中制备的叔丁基-2,2’,2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯(139.2g，0.225mol)在搅拌下溶解在557ml的纯化水中，并加入氢氧化钠(31.5g，0.7875mol)，并将内部温度升至75℃至80℃。如果加热完成，则在相同温度下进行反应3小时。确认反应完成后，将反应混合物冷却至15℃或更低。
冷却完成后，通过使用溴酸将pH调节至3.3至3.7，并在脱色处理后加入氧化钆(57.09g，0.1575mol)。内部温度升至87℃至93℃，并在相同温度下搅拌1小时。确认反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并用硅藻土过滤。稀释滤液，并用34800ml水用纳米过滤器(DK1812 G/E(由Pure Tech P&T制造)除盐。在减压下浓缩剩余的混合溶液。将139.2ml的纯化水添加至浓缩的残余物中，并将内部温度升高至70℃或更高，并且在搅拌的同时将所得混合物溶解。溶解完成后，加入1392ml甲醇，并在回流下搅拌3小时。将所得混合物冷却至室温，在该相同温度下搅拌2小时或更久，并在氮气气氛下过滤。将经过滤的晶体在内部温度为50℃或更低在真空下干燥，从而获得82.7g的标题化合物(收率：59％，纯度：99.97％)。
质谱图：m/e 606[(M+H)+]
红外光谱(KBr，cm-1)：3403，3269，2856，1595，1375，1318，1273，1087，1005，992，932。
实施例3：10-(2,3-二羟基-1(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7- 三乙酸的钆络合物(钆布醇一水合物)的制备
将实施例1的步骤2中制得的10-(2,3-二羟基-1(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的钆络合物(126.2g，0.2025mol)在搅拌下溶解在1262ml纯化水中。将包含126ml阳离子交换树脂和252ml阴离子交换树脂的树脂加入至氧化钆的滤液中，搅拌、过滤并减压浓缩。将126.2ml的纯化水添加至经浓缩的残余物中，并将所得混合物在70℃或更高的内部温度下搅拌。溶解完成后，加入1262ml乙醇，并在回流下搅拌3小时。将所得混合物冷却至室温，在该相同温度下搅拌2小时，然后在氮气气氛下过滤。经过滤的晶体在内部温度为50℃或更低在真空下干燥，以获得94.6g标题化合物(收率：75.0％，纯度：99.99％)。
质谱图：m/e 606[(M+H)+]
C18H31N4O9Gd,H2O的元素分析：C，34.6(34.7)，H，5.3(5.3)，N，8.8(9.0)，O，21.1(25.7)。
红外光谱(KBr,cm-1)3403，3269，2856，1595，1318，1273，1087，1005，992，932。
实施例4：10-(2,3-二羟基-1(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7- 三乙酸的钆络合物(钆布醇)的制备
在溶解完成后，获得79.9克标题化合物(收率：57％，纯度：99.97％)，除了加入了2785ml甲醇之外，以与实施例2相同的方法获得。
质谱图：m/e 606[(M+H)+]
红外光谱(KBr,cm-1)3403，3269，3141，2857，1597，1375，1320，1273，1066，992，932。
实施例5：10-(2,3-二羟基-1(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7- 三乙酸的钆络合物(钆布醇一水合物)的制备
在溶解完成后，获得88.3g标题化合物(收率：63％，纯度：99.97％)，除了加入2785ml无水乙醇代替甲醇之外，以与实施例2相同的方法获得。
质谱图：m/e 606[(M+H)+]
C18H31N4O9Gd,H2O的元素分析：C，34.6(34.7)，H，5.3(5.3)，N，8.8(9.0)，O，21.1(25.7)。
红外光谱(KBr,cm-1)：3403，3269，3141，2857，1597，1375，1320，1273，1066，992，932。
比较例1
钆布醇是根据相关技术(Inorg.Chem.1997,36,6086-6093)公开的方案1制备的。
收率65％，纯度95.98％。
红外光谱(KBr,cm-1)：与实施例1相同。
比较例2
钆布醇是根据相关技术(Inorg.Chem.1997,36,6086-6093)公开的方案2制备的。
收率63％，纯度93.57％。
红外光谱(KBr,cm-1)：与实施例1相同。
工业适用性
与常规的合成钆布醇的方法不同，本发明的制备方法可以具有如下优点：通过原位形成钆络合物而无需纯化布醇中间体来简化工艺，并且能够省去树脂纯化过程。另外，本发明的制备方法仅通过上述简单的方法即能用于以高收率生产高纯度的钆布醇或其水合物，从而能够用于大批量生产以及相关的工业领域。
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