一种磷丙泊酚钠及其中间体的合成方法与应用
阅读说明：本技术 一种磷丙泊酚钠及其中间体的合成方法与应用 (Synthesis method and application of fospropofol disodium and intermediate thereof ) 是由 梁莉 刘爱玲 李亚玲 张玉良 李守军 吴燕子 于 2021-07-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种磷丙泊酚钠及其中间体的合成方法,包括中间体B和中间体C,以及利用所述合成方法制备得到的磷丙泊酚钠在动物用麻醉剂镇静剂中的应用。本发明提供的磷丙泊酚钠合成方法避免了使用剧毒试剂氯溴甲烷,安全性高；制备得到的甲磷丙泊酚中间体反应条件温和,操作简便,质量收率:＞97%,易于工业化生产,利用本发明所提供的合成方法合成的磷丙泊酚钠制备得到的丙泊酚前药能够产生与市售丙泊酚乳状注射液相同的临床效果,并且未发生磷丙泊酚麻醉所导致的心肌抑制反应。(The invention provides a synthesis method of fospropofol disodium and an intermediate thereof, which comprises an intermediate B and an intermediate C, and application of fospropofol disodium prepared by the synthesis method in an animal anesthetic sedative. The synthesis method of fospropofol disodium provided by the invention avoids using a highly toxic reagent, namely chlorobromomethane, and has high safety; the methylpropofol intermediate prepared by the method has mild reaction conditions, simple and convenient operation and mass yield of more than 97 percent, is easy for industrial production, and the propofol prodrug prepared by the fospropofol sodium synthesized by the synthetic method provided by the invention can generate the same clinical effect as that of the commercially available propofol emulsion injection and does not generate myocardial inhibition reaction caused by fospropofol anesthesia.)
技术领域
本发明属于药物合成及应用领域，涉及一种丙泊酚前药的合成和应用。
背景技术
丙泊酚是一种苯酚类衍生物，经静脉注射后具有镇静催眠作用，已广泛的用于麻醉或镇静的诱导和维持，国内已将丙泊酚注射液批准用于动物上，丙泊酚注射剂是一种脂肪乳剂，除注射后会引起局部疼痛外还可能导致血管栓塞，作为脂肪乳剂在运输、储存及使用过程中均会带来不便。磷丙泊酚钠及其水合物是丙泊酚的一种水溶性的前体药物, 该前药静脉注射给药后在体内被内皮细胞表面的碱性磷酸酶代谢产生活性药物丙泊酚,其在大脑组织内迅速达到平衡,从而发挥剂量依赖性的镇静催眠作用。
磷丙泊酚钠的结构式为：
目前关于采用丙泊酚为原料制备磷丙泊酚钠及的方法研究较多，国外专利US6872838名称为“Water soluble prodrugs of hindered alcohols or phenols”，涉及到一种水溶性前药的合成方式，工艺路线如下所示：
其中Z为氢或可药用的盐。
国内报道的关于丙泊酚水溶性前药的合成方法大同小异，主要工艺路线如下所示；
然而，传统工艺中该类化合物合成多使用氯溴甲烷剧毒试剂，副作用大，生物安全性较低。
发明内容
本发明提供了一种磷丙泊酚钠中间体的合成方法，以丙泊酚为起始物，包括中间体B和中间体C。通过本发明所提供的方法制备得到的中间体B或C，用于磷丙泊酚钠的制备。本发明中，反应后溶液经浓缩析出可以得到中间体B或中间体C固体（中间体B或中间体C粗品）便于保存，可作为磷丙泊酚钠的生产原料，为磷丙泊酚钠的大量生产方式提供了参考。
优选的是，中间体B或C的合成包括以下步骤：
步骤1：以丙泊酚为起始物，经甲基化反应合成中间体B；
步骤2：中间体B经氯化反应得到中间体C。
上述任一项优选的是，步骤1中，将化合物A（丙泊酚）溶于第一溶剂中，在碱性条件下将反应液降温，搅拌下滴加甲基化试剂，滴加完毕后保温反应，反应完成后经后处理得中间体B。优选的后处理过程包括固体析出、以及过滤和干燥步骤。优选的，通过将步骤1反应后溶液稀释入冰水中析出中间体B。优选的，通过萃取，然后有机相浓缩至干得到中间体B固体，进一步的优选方案为，向步骤1反应后溶液中加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相浓缩至干。本发明所述碱性条件是指溶液PH>10。在碱性条件下将反应液降温，优选的，将温度降至0-5℃，温度降至这一范围的可以提高反应的收率，同时稀释后料液搅拌状态下分散均匀。优选的，丙泊酚溶于第一溶剂的体积质量比为2～10v/w（mL/g）（第一溶剂相对于化合物A），进一步优选的体积质量比为2、4、6、8、9、10 v/w（mL/g）（第一溶剂相对于化合物A）。优选的，甲基化试剂的滴加速率小于等于1mL/min，滴加过快升温较严重。在本发明的优选实施例中，滴加速率优选为1mL/min。本发明中，所述体积质量比如无特殊说明其单位均为mL/g。
上述任一项优选的是，所述第一溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、DMF（N,N-二甲基甲酰胺）、四氢呋喃、甲苯、苯中的一种或几种。在本发明的优选实施方案中，所述第一溶剂优选为DMF。
上述任一项优选的是，所述甲基化试剂为碘甲烷、氯甲烷、溴甲烷中的一种。在本发明的优选实施方案中，所述甲基化试剂优选碘甲烷。优选的，甲基化试剂用量范围相对于化合物A为1.05eq～2.5eq（摩尔比），进一步优选的摩尔比为1.05eq、1.26eq、1.38eq、1.51eq、1.72eq、1.92eq、2.04eq、2.33eq、2.49eq（相对于化合物A）。
上述任一项优选的是，所述碱性条件通过加入碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或几种溶液得到，在本发明的优选实施方案中，所述碱性条件优选为加入碳酸钾溶液得到。优选的，所述碱性条件是通过将上述优选试剂添加到反应体系中，使反应体系的PH>10。
上述任一项优选的是，反应温度（滴加完毕后保温反应的温度）选自20-80℃，优选20-30℃，30-50℃，25-60℃，40-80℃。
上述任一项优选的是，步骤2中，氯化反应是将化合物B溶于第二溶剂中，加入氯化试剂，加热反应，经后处理得到中间体C。优选的，后处理包括过滤、浓缩、固体析出、洗涤或干燥的步骤。在本发明优选的实施方案中，包括以下步骤：反应完成后溶液过滤，滤液浓缩，向剩余液体中加入水和乙酸乙酯，分液，有机相分别用1M的HCl溶液、饱和NaHCO3溶液以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得中间体C。优选的，第二溶剂的加入量为2-10v/w（mL/g）（体积质量比：第二溶剂相对于化合物B），进一步优选的体积质量比为2、4、6、8、10 v/w（mL/g）（第二溶剂相对于化合物B）。
上述任一项优选的是，所述氯化试剂选自五氯化磷和/或三氯化磷中。在本发明优选的实施方案中，所述氯化试剂优选五氯化磷。优选的，氯化试剂的加入量为1.05~2.5eq摩尔比（相对于化合物B），进一步优选的摩尔比为1.05、1.25、1.38、1.47、1.59、1.72、1.88、1.92、2.06、2.22、2.45eq（相对于化合物B）。
上述任一项优选的是，所述第二溶剂选自二甲基亚砜、DMF、氯苯、甲苯、苯中的一种或几种。在本发明优选的实施方案中，所述第二溶剂优选DMF。
上述任一项优选的是，氯化反应中加热反应的温度选自50-120℃，优选70-80℃。
本发明还提供了一种磷丙泊酚钠的合成方法，按照上述任一项所述的方法合成中间体B和中间体C，然后按照如下步骤合成磷丙泊酚钠：
步骤3：乙腈、三乙胺及磷酸混合，随后加入中间体C，升温反应得到中间体D；
步骤4：向中间体D中加入乙醇，调pH至7.5-8.5，析出固体得到磷丙泊酚钠。
在本发明的优选实施方式中，
步骤3：乙腈、三乙胺及磷酸混合，随后加入中间体C，升温至60-65℃进行反应，得到中间体D；
步骤4：向中间体D中加入乙醇，采用NaOH调pH至7.5-8.5，析出固体，降温至0-5℃后搅拌2h，过滤得目标产物E磷丙泊酚钠。
中间体D化学名称：甲磷丙泊酚
化学式：C13H21O5P
结构式：
优选的，乙腈、三乙胺及磷酸最优选的添加量为：乙腈（8-12V：乙腈相对于化合物C的体积质量比为8-12mL/g）、三乙胺（1.0-1.4eq：三乙胺与化合物C的摩尔比为1.0-1.4）及磷酸（1.0-1.4eq：磷酸与化合物C的摩尔比为1.0-1.4）。本发明优选实施方式中进一步优选为：乙腈（10V：乙腈相对于化合物C的体积质量比为10 mL/g）、三乙胺（1.2eq：三乙胺与化合物C的摩尔比为1.2）及磷酸（1.2eq：磷酸与化合物C的摩尔比为1.2）。
本发明还提供了上述任一项所述的磷丙泊酚钠中间体的合成方法合成的中间体B和中间体C制备得到的磷丙泊酚钠以及利用所述的磷丙泊酚钠的合成方法制备得到的磷丙泊酚钠，作为动物用麻醉剂和镇静剂的应用。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
1.本发明所报道的方法避免了该类化合物传统工艺中所使用的氯溴甲烷剧毒试剂，因此，不存在剧毒试剂痕量残留所带来的安全隐患。
2.以本发明所涉及的方法制备得到的甲磷丙泊酚中间体反应条件温和，操作简便，质量收率:＞97%，易于工业化生产。
3.以丙泊酚为起始物，按照本发明报道合成甲磷丙泊酚的方法，工艺操作简单，条件温和，与目前报道的文献相比收率较高，适用于工业化生产。
4．根据临床试验数据，丙泊酚前药能够产生与市售丙泊酚乳状注射液相同的临床效果，并且在本发明所进行的所有动物实验中，未发生磷丙泊酚麻醉所导致的心肌抑制反应。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行更加清晰、完整的描述，但所描述的实例仅是本发明一部分实施例，并非全部。所述实施例为帮助理解本发明，不应依此来局限本发明的保护范围。
实施例1
一种水溶性丙泊酚前药磷丙泊酚钠的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
实施例1-a
将化合物A（丙泊酚）溶于DMF（5V：DMF相对于化合物A的体积质量比为5 mL/g）中，加入碳酸钾（2.0eq：碳酸钾与化合物A的摩尔比为2.0），反应液降温至0-5℃，搅拌下滴加CH3I（2.0eq：CH3I与化合物A的摩尔比为2.0）的DMF（1V：DMF相对于CH3I的体积质量比为1mL/g）溶液，滴加完毕后升至室温反应2-3h， TLC板层监控，反应完成后，取反应液稀释入冰水中，析出大量固体，过滤、干燥得化合物 B粗品，质量收率106.8%，未进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例1-b
将化合物B溶于DMF（5V：DMF相对于化合物B的体积质量比为5 mL/g）中，加入五氯化磷（1.0eq：五氯化磷与化合物B的摩尔比为1.0），加热至70℃反应3-4h，TLC板层监控，反应完成后过滤，滤液浓缩，向剩余液体中加入水和乙酸乙酯，分液，有机相分别用1M的HCl溶液、饱和NaHCO3溶液以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物C粗品，质量收率115.9%。
实施例1-c
向三口瓶中加入乙腈（10V：乙腈相对于化合物C的体积质量比为10 mL/g）、三乙胺（1.2eq：三乙胺与化合物C的摩尔比为1.2）及磷酸（1.2eq：磷酸与化合物C的摩尔比为1.2），随后加入上述得到的化合物C，升温至60-65℃反应6h，反应完成后浓缩，向剩余液体中加入水及乙酸乙酯，萃取，有机相减压浓缩至干，得中间体D粗品，未进一步纯化，直接进行下步反应。
实施例1-d
向中间体D中加入乙醇（2V：乙醇相对于中间体D的体积质量比为2mL/g），采用6MNaOH调pH=7.5-8.5，析出大量固体，反应液冷却，降温至0-5℃后搅拌2h，过滤得目标产物E，即磷丙泊酚钠，总质量收率148.7%，1HNMR（600MHz，DMSO）δ1.11（d，J=6.6Hz，12H）；3.36（m，J=27.6Hz，2H）；5.01（d，J=12.0Hz，2H）；7.06（m，J=22.8,3H），下述实施例c、d步骤做法均同实施例1。
实施例2
一种水溶性丙泊酚前药磷丙泊酚钠的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
实施例2-a
将化合物A（丙泊酚）溶于二氯甲烷（5V：二氯甲烷相对于化合物A的体积质量比为5mL/g）中，加入碳酸钠（2.0eq：碳酸钠与化合物A的摩尔比为2.0），反应液降温至0-5℃，搅拌下滴加CH3Br（2.0eq：CH3Br与化合物A的摩尔比为2.0）的二氯甲烷（1V：二氯甲烷相对于CH3Br的体积质量比为1mL/g）溶液，滴加完毕后升至室温反应2-3h，反应完成后，取反应液稀释入冰水中，分液，有机相浓缩至干，得化合物 B粗品，质量收率105.9%，未进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例2-b
将化合物B溶于二氯甲烷（5V：二氯甲烷相对于化合物B的体积质量比为5mL/g）中，加入三氯化磷（1.0eq：三氯化磷与化合物B的摩尔比为1.0），加热至40℃反应3-4h，TLC板层监控，反应完成后过滤，滤液浓缩，向剩余液体中加入水和乙酸乙酯，分液，有机相分别用1M的HCl溶液、饱和NaHCO3溶液以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物C粗品，质量收率116.2%。
实施例3
实施例3-a
将化合物A（丙泊酚）溶于四氢呋喃（5V：四氢呋喃相对于化合物A的体积质量比为5mL/g）中，加入三乙胺（2.5eq：三乙胺与化合物A的摩尔比为2.5），反应液降温至0-5℃，搅拌下滴加CH3I（2.0eq：CH3I与化合物A的摩尔比为2.0）的四氢呋喃（1V：四氢呋喃相对于CH3I的体积质量比为1mL/g）溶液，滴加完毕后升至40℃反应2h， TLC板层监控，反应完成后，取反应液稀释入冰水中，析出大量固体，过滤、干燥得化合物 B粗品，质量收率106.7%，未进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例3-b
将化合物B溶于甲苯（5V：甲苯相对于化合物B的体积质量比为5mL/g）中，加入五氯化磷（1.0eq：五氯化磷与化合物B的摩尔比为1.0），加热至70℃反应3-4h，TLC板层监控，反应完成后过滤，滤液浓缩，向剩余液体中加入水和乙酸乙酯，分液，有机相分别用1M的HCl溶液、饱和NaHCO3溶液以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物C粗品，柱层析，得到化合物C纯品，质量收率117.1%。
实施例4
实施例4-a
将化合物A（丙泊酚）溶于甲苯（5V：甲苯相对于化合物A的体积质量比为5mL/g）中，加入N,N-二异丙基乙胺（2.0eq：N,N-二异丙基乙胺与化合物A的摩尔比为2.0），反应液降温至0-5℃，搅拌下滴加CH3I（2.0eq：CH3I与化合物A的摩尔比为2.0）的甲苯（1V：甲苯相对于CH3I的体积质量比为1mL/g）溶液，滴加完毕后升至室温反应2-3h， TLC板层监控，反应完成后，向反应液中加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相浓缩至干，得化合物 B粗品，质量收率107.2%，未进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例4-b
将化合物B溶于二甲基亚砜（3V：二甲基亚砜相对于化合物B的体积质量比为3mL/g）中，加入五氯化磷（1.0eq：五氯化磷与化合物B的摩尔比为1.0），加热至70℃反应3-4h，TLC板层监控，反应完成后过滤，向剩余液体中加入水和乙酸乙酯，分液，有机相分别用1M的HCl溶液、饱和NaHCO3溶液以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物C粗品，柱层析，得到化合物C纯品，质量收率115.8%。
实施例5
实施例5-a
将化合物A（丙泊酚）溶于乙腈（5V：乙腈相对于化合物A的体积质量比为5mL/g）中，加入吡啶（2.0eq：吡啶与化合物A的摩尔比为2.0），反应液降温至0-5℃，搅拌下滴加CH3I（2.0eq：CH3I与化合物A的摩尔比为2.0）的乙腈（1V：乙腈相对于CH3I的体积质量比为1mL/g）溶液，滴加完毕后升至室温反应2-3h， TLC板层监控，反应完成后，取反应液稀释入冰水中，析出大量固体，过滤、干燥得化合物 B粗品，质量收率105.8%，未进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例5-b
将化合物B溶于DMF（5V：DMF相对于化合物B的体积质量比为5mL/g）中，加入三氯化磷（1.0eq：三氯化磷与化合物B的摩尔比为1.0），加热至70℃反应3-4h，TLC板层监控，反应完成后过滤，滤液浓缩，向剩余液体中加入水和乙酸乙酯，分液，有机相分别用1M的HCl溶液、饱和NaHCO3溶液以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物C粗品，柱层析，得到化合物C纯品，质量收率116.3%。
实施例6
采用本发明的合成方法，得到的磷丙泊酚钠盐用于比格犬的临床麻醉，采用心电监护仪连续记录心率、呼吸频率、体温、血氧饱和度等指标，试验用比格犬体重为15-20kg，给药浓度为10mg/mL，给药剂量为8mg/mL，采用市售丙泊酚乳状注射液与丙泊酚水溶性前药做临床对比实验，实验数据显示，在比格犬单次静脉注射水溶性丙泊酚前药磷丙泊酚钠(PP)后1min后，动物开始无意识，给药前动物心率为120~130次/分，呼吸频率为18-25次/分，血氧饱和度为95-100，血压为85/130左右，体温为38.8℃，给药后心率为150-180次/分，呼吸频率为15-40次/分，血氧饱和度为95-100，血压为55/130左右，体温为38.5℃左右，给药后7min实验动物苏醒，给药后心率和呼吸频率明显加快，体温稍有下降，与市售丙泊酚乳状注射液临床数据基本一致，根据实验结果显示丙泊酚前药能使比格犬产生嗜睡和镇静作用。总的来说，丙泊酚的水溶性前药磷丙泊酚钠是一个可以代替丙泊酚注射液的一种用于兽药且较安全的镇静剂和麻醉剂。
利用本发明制备的磷丙泊酚钠盐，由于不含溴氯甲烷等剧毒试剂痕量残留，安全性更高。在本实施例中，采用50只动物用于临床研究，副作用导致的心脏骤停的猝死率为0，安全性较高，根据本专利发明的内容生产的丙泊酚水溶性前药可用于兽用麻醉剂。
实施例7
实施例7提供了一种磷丙泊酚钠麻醉剂，包括磷丙泊酚钠、pH缓冲调节剂、渗透压调节剂、抗氧化剂, pH为8.5～10.5。具体的，包括处方量的由实施例1-5制备得到的磷丙泊酚钠，0.1mol/L pH缓冲调节剂为碳酸氢钠，0.2%的抗氧化剂柠檬酸，0.5%的渗透压调节剂为氯化钠和注射用水。实施例7提供的磷丙泊酚钠麻醉剂可用于麻醉动物。也可作为镇静催眠药，适用于正在接受诊断或治疗程序的动物的监测麻醉护理（MAC）镇静作用。
实施例8
实施例8提供的磷丙泊酚钠合成方法与实施例1-5相似，不同的是，所述第一溶剂优选为三氯甲烷。
实施例9
实施例9提供的磷丙泊酚钠合成方法与实施例1-5相似，不同的是，所述第一溶剂优选为四氯化碳。
实施例10
实施例10提供的磷丙泊酚钠合成方法与实施例1-5相似，不同的是，所述第一溶剂优选为丙酮
实施例11
实施例11提供的磷丙泊酚钠合成方法与实施例1-5相似，不同的是，所述第一溶剂优选为二甲基亚砜。
实施例12
实施例12提供的磷丙泊酚钠合成方法与实施例1-5相似，不同的是，所述第一溶剂优选为苯。
实施例13
实施例13提供的磷丙泊酚钠合成方法与实施例1-5相似，不同的是，所述甲基化试剂为氯甲烷。
实施例14
实施例14提供的磷丙泊酚钠合成方法与实施例1-5相似，不同的是，所述碱性条件通过加入氢氧化钠和氢氧化钾溶液得到。
实施例15
实施例15提供的磷丙泊酚钠合成方法与实施例1-5相似，不同的是，所述第二溶剂选自氯苯和苯。
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