阅读说明：本技术 一种脲类衍生物及其合成方法 (Urea derivative and synthetic method thereof ) 是由 赵育磊 司志姚 郭旭强 胡雅楠 孙莹 董永平 高博文 卢旭 武博翰 成倩倩 臧青 于 2019-11-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种脲类衍生物及其合成方法,该合成方法以胺类化合物为原料,加入胺类催化剂,然后向反应瓶中通入二氧化碳气体,在二氧化碳气体的氛围下,向反应瓶中依次加入溶剂、氢硅烷、路易斯酸性催化剂,通过一锅法反应催化合成得到如式(I)所示的脲类衍生物。本发明制备方法具有反应条件温和、原料、胺类催化剂及路易斯酸性催化剂简单易得、底物普适性好、后处理简便、收率良好等优点。本发明还公开了式(I)所示脲类衍生物在合成及药物化学领域的应用。(The invention discloses a urea derivative and a synthesis method thereof, wherein the synthesis method comprises the steps of taking an amine compound as a raw material, adding an amine catalyst, introducing carbon dioxide gas into a reaction bottle, sequentially adding a solvent, hydrosilane and a Lewis acid catalyst into the reaction bottle in the atmosphere of the carbon dioxide gas, and carrying out reaction and catalytic synthesis by a one-pot method to obtain the urea derivative shown in the formula (I). The preparation method has the advantages of mild reaction conditions, simple and easily obtained raw materials, amine catalysts and Lewis acid catalysts, good substrate universality, simple and convenient post-treatment, good yield and the like. The invention also discloses application of the urea derivative shown in the formula (I) in the fields of synthesis and medicinal chemistry.)

一种脲类衍生物及其合成方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及一种脲类衍生物及其合成方法。

背景技术

脲类衍生物在农药化学、高分子科学、分析化学和生物研究等方面被广泛应用。最近，磺脲类药物被用于治疗II型糖尿病。脲类衍生物也被用于细菌抑制剂内酯衍生物的制备。另外，大分子型尿素可被用作胍类配体的前体，而阴离子型尿素被用于材料的开环聚合和有机催化。尿素的合成通常采用剧毒试剂光气或其类似物。以二氧化碳作为尿素的合成原料引起了一些关注，例如：(a)M.T.Xu,A.R.Jupp,D.W.Stephan,Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,14277-14281.(b)F.Shi,Q.Zhang,Y.Ma,Y.He,Y.Deng,J.Am.Chem.Soc.2005,127,4182-4183.(c)M.T.Zoeckler,R.M.Laine,J.Org.Chem.1983,48,2539-2543.(d)K.Kraushaar,D.Schmidt,A.Schwarzer,E.Kroke,in Advances inInorganic Chemistry,Vol.66(Eds.:M.Aresta,R.van Eldik),Academic Press,SanDiego,2014,pp.117-162.(e)M.A.Pigaleva,I.V.Elmanovich,M.N.Temnikov,M.O.Gallyamov,A.M.Muzafarov,Polym.Sci.Ser.B 2016,58,235–270.(f)M.Marchegiani,M.Nodari,F.Tansini,C.Massera,R.Mancuso,B.Gabriele,M.Costa,J.CO₂ Util.2017,21,553–561.(g)M.J.Fuchter,C.J.Smith,M.W.S.Tsang,A.Boyer,S.Saubern,J.H.Ryan,A.B.Holmes,Chem.Commun.2008,2152–2154。

但现有技术中脲类化合物的合成存在需要贵金属催化且需要在高温(130–170℃)和高压(14–140atm.)下进行反应的缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种脲类衍生物及其合成方法，提供了一种以胺类催化剂和廉价路易斯酸性催化剂联合催化的、原料廉价易得的、对环境友好的脲类衍生物合成方法。

本发明还提供一种脲类衍生物的合成方法，具体步骤为：以胺类化合物为原料，加入胺类催化剂，然后向反应瓶中通入二氧化碳气体，在二氧化碳气体的氛围下，向反应瓶中依次加入溶剂、氢硅烷、路易斯酸性催化剂，通过一锅法反应催化合成得到如式(I)所示的脲类衍生物；

其反应过程如式(II)所示：

式(II)中，R为芳基或烷基取代基；

所述氢硅烷为苯硅烷、三乙氧基硅烷中的一种。

优选地，所述二氧化碳气体的纯度大于99.9％。

优选地，所述胺类催化剂为1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。

优选地，所述胺类催化剂为1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)。

优选地，所述路易斯酸性催化剂为FeCl₃、三氟化硼***、三氟甲磺酸铁中的一种或多种。

优选地，所述路易斯酸性催化剂为FeCl₃。

优选地，所述胺类化合物：二氧化碳：氢硅烷：胺类催化剂：路易斯酸性催化剂的摩尔比为1：(1-2)：(1-2)：(0.1-0.5)：(0.1-0.5)。

优选地，所述溶剂为四氢呋喃(THF)、乙腈、1,4-二氧六环中的一种或多种。

优选地，所述溶剂为四氢呋喃(THF)。

优选地，所述反应的温度为100-120℃，

优选地，所述反应温度为110℃。

优选地，所述反应的时间为24-48h。

本发明提供了一种脲类衍生物，根据所述的一种脲类衍生物的合成方法制备而成，其结构如式(I)所示：

式(I)中，R为烷基取代基或芳基取代基。

本发明还提供了一种脲类衍生物在合成及药物化学领域的应用。

在一个具体实施方案中，本发明制备方法中，以苯硅烷为添加剂，以1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)和FeCl₃为催化剂，如以下反应式(II)所示：

其中，R为烷基取代基或芳基取代基。

其中，所述胺类化合物：二氧化碳：苯硅烷：1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)：FeCl₃的摩尔比为1：1.4：1.5：0.1：0.1。

其中，所述溶剂为四氢呋喃(THF)。

其中，所述反应的温度均为110℃。

其中，所述反应的时间为24h。

在一个具体实施方案中，本发明脲类衍生物的合成方法：在反应瓶中，加入1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)和胺类化合物，然后向反应瓶中通入二氧化碳气体，在二氧化碳气体的氛围下，向反应瓶中依次加入溶剂、氢硅烷、FeCl₃，在110℃下反应24小时，经纯化后得式(I)脲类衍生物。

本发明的有益效果是：本发明的一种脲类衍生物的合成方法，原料胺类化合物和二氧化碳气体廉价易得，通过有机小分子和路易斯酸联合催化，合成简单。以胺类化合物、二氧化碳气体和氢硅烷三种组分为原料，通过一锅法反应，得到收率优秀的脲类衍生物。反应底物普适性好，后处理简便，对环境友好。

具体实施方式

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。

实施例1：

1,3-二苯基脲IA的合成

胺类化合物、氢硅烷、胺类催化剂、路易斯酸性催化剂、溶剂分别选用苯胺、苯硅烷、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、FeCl₃、四氢呋喃(THF)。原料简单易得，无需使用贵金属催化剂，温度温和且在1-4atm.下即可反应。

向25mL封管中，加入TBD(0.075mmol)，然后加入苯胺(0.75mmol)，二氧化碳气体置换气三次，再在二氧化碳气体保护下依次加入无水四氢呋喃(THF)(1.5ml)，苯硅烷(1.125mmol)，三氯化铁(0.075mmol)。在110℃下反应24小时，得到目标产物(IA)，白色固体，分离收率为96％，mp:229-230℃。

产物核磁数据：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.64(s,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,4H),7.29-7.26(m,4H),6.98-6.95(m,2H)；¹³C{¹H}NMR(125MHz,DMSO-d₆):δ152.52,139.70,128.77,121.79,118.16。

产物高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₁₃H₁₃N₂O[M+H]⁺:213.1022,found213.1019。

实施例2：

1,3-二(4-氯苯基)脲IB的合成

胺类化合物、氢硅烷、胺类催化剂、路易斯酸性催化剂、溶剂分别选用4-氯苯胺、苯硅烷、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、FeCl₃、四氢呋喃(THF)。原料简单易得，无需使用贵金属催化剂，温度温和且在1-4atm.下即可反应。

向25mL封管中，加入TBD(0.075mmol)，然后加入4-氯苯胺(0.75mmol)，二氧化碳气体置换气三次，再在二氧化碳气体保护下依次加入无水四氢呋喃(THF)(1.5ml)，苯硅烷(1.125mmol)，三氯化铁(0.075mmol)。在110℃下反应48小时，得到目标产物(IB)，黄色固体，分离收率为80％，mp:245-247℃。

产物核磁数据：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.85(s,2H),7.48(d,J＝8.9Hz,4H),7.33(d,J＝8.8Hz,4H)；¹³C{¹H}NMR(125MHz,DMSO-d₆):δ152.33,138.54,12862,125.49,119.82。

产物高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₁₃H₁₁Cl₂N₂O[M+H]⁺:281.0243,found281.0240。

实施例3：

1,3-二(3,4,5-三甲氧基苯基)脲IC的合成

胺类化合物、氢硅烷、胺类催化剂、路易斯酸性催化剂、溶剂分别选用3,4,5-三甲氧基苯胺、苯硅烷、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、FeCl₃、四氢呋喃(THF)。原料简单易得，无需使用贵金属催化剂，温度温和且在1-4atm.下即可反应。

向25mL封管中，加入TBD(0.075mmol)，然后加入3,4,5-三甲氧基苯胺(0.75mmol)，二氧化碳气体置换气三次，再在二氧化碳气体保护下依次加入无水四氢呋喃(THF)(1.5ml)，苯硅烷(1.125mmol)，三氯化铁(0.075mmol)。在110℃下反应44小时，得到目标产物(IC)，黄色固体，分离收率为70％，mp:164-165℃。

产物核磁数据：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.54(s,2H),6.78(s,4H),3.76(s,12H),3.61(s,6H)；¹³C{¹H}NMR(125MHz,DMSO-d₆):δ152.88,152.53,135.82,132.52,96.05,60.11,55.73。

产物高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₁₉H₂₅N₂O₇[M+H]⁺:393.1656,found393.1651。

实施例4：

1,3-二(4-(二甲氨基)苯基)脲ID的合成

胺类化合物、氢硅烷、胺类催化剂、路易斯酸性催化剂、溶剂分别选用4-二甲氨基苯胺、苯硅烷、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、FeCl₃、四氢呋喃(THF)。原料简单易得，无需使用贵金属催化剂，温度温和且在1-4atm.下即可反应。

向25mL封管中，加入TBD(0.075mmol)，然后加入4-二甲氨基苯胺(0.75mmol)，二氧化碳气体置换气三次，再在二氧化碳气体保护下依次加入无水四氢呋喃(THF)(1.5ml)，苯硅烷(1.125mmol)，三氯化铁(0.075mmol)。在110℃下反应34小时，得到目标产物(ID)，黄色固体，分离收率为80％，mp:236-238℃。

产物核磁数据：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.13(s,2H),7.24(d,J＝9.0Hz,4H),6.68(d,J＝8.9Hz,4H)；¹³C{¹H}NMR(125MHz,DMSO-d₆):δ153.12,146.22,129.97,119.94,113.22,40.76。

产物高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₃N₄O[M+H]⁺:299.1866,found299.1863。

实施例5：

1,3-二(4-叔丁基苯基)脲IE的合成

胺类化合物、氢硅烷、胺类催化剂、路易斯酸性催化剂、溶剂分别选用4-叔丁基苯胺、苯硅烷、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、FeCl₃、四氢呋喃(THF)。原料简单易得，无需使用贵金属催化剂，温度温和且在1-4atm.下即可反应。

向25mL封管中，加入TBD(0.075mmol)，然后加入4-叔丁基苯胺(0.75mmol)，二氧化碳气体置换气三次，再在二氧化碳气体保护下依次加入无水四氢呋喃(THF)(1.5ml)，苯硅烷(1.125mmol)，三氯化铁(0.075mmol)。在110℃下反应22小时，得到目标产物(IE)，白色固体，分离收率为83％，mp:267-268℃。

产物核磁数据：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.51(s,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,4H),7.28(d,J＝8.6Hz,4H)；¹³C{¹H}NMR(125MHz,DMSO-d₆):δ152.62,143.97,137.15,125.33,117.97,33.85,31.25。

产物高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₉N₂O[M+H]⁺:325.2274,found325.2270。

实施例6：

1,3-二苄基脲IF的合成

胺类化合物、氢硅烷、胺类催化剂、路易斯酸性催化剂、溶剂分别选用苄胺、苯硅烷、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)、FeCl₃、四氢呋喃(THF)。原料简单易得，无需使用贵金属催化剂，温度温和且在1-4atm.下即可反应。

向25mL封管中，加入TBD(0.075mmol)，然后加入苄胺(0.75mmol)，二氧化碳气体置换气三次，再在二氧化碳气体保护下依次加入无水四氢呋喃(THF)(1.5ml)，苯硅烷(1.125mmol)，三氯化铁(0.075mmol)。在110℃下反应30小时，得到目标产物(IF)，白色固体，分离收率为72％，mp:157-159℃。

产物核磁数据：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ7.31-7.22(m,10H),6.43(s,2H),4.24(d,J＝3.4Hz,4H)；¹³C{¹H}NMR(125MHz,DMSO-d₆):δ158.10,140.92,128.21,127.00,126.56,42.99。

产物高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₁₇N₂O[M+H]⁺:241.1335,found241.1332。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。