Oab-14合成工艺
阅读说明：本技术 Oab-14合成工艺 (OAB-14 synthesis process ) 是由 郑忠辉 张富强 吴辉 常森 曹丽丽 易晓清 于 2021-10-14 设计创作，主要内容包括：本发明提供了OAB-14合成工艺：(1)在OAB-14的中间体7中加入无水碳酸钾、二氯甲烷,搅拌均匀；然后滴加氯甲酸苯酯,升温至回流,保温回流至反应结束；(2)停止加热,加入纯化水,冰浴冷却至室温,离心,固体用二氯甲烷洗涤,再用二氯甲烷打浆,离心,干燥得到苯酯中间体；(3)三乙胺,乙二胺和四氢呋喃混和,室温下,分批加入(2)中制备得到的苯酯中间体,升温至回流,TLC确定反应终点；降温,然后冰浴降温至5～10℃,冷却析晶1h,离心,二氯甲烷洗涤,干燥后得到OAB-14。(The invention provides an OAB-14 synthesis process: (1) adding anhydrous potassium carbonate and dichloromethane into the intermediate 7 of OAB-14, and uniformly stirring; then, dropwise adding phenyl chloroformate, heating to reflux, and keeping the temperature and refluxing until the reaction is finished; (2) stopping heating, adding purified water, cooling to room temperature in an ice bath, centrifuging, washing the solid with dichloromethane, pulping with dichloromethane, centrifuging, and drying to obtain a phenyl ester intermediate; (3) mixing triethylamine, ethylenediamine and tetrahydrofuran, adding the phenyl ester intermediate obtained in the step (2) in batches at room temperature, heating to reflux, and determining a reaction end point by TLC; and (3) cooling, then cooling to 5-10 ℃ in an ice bath, cooling and crystallizing for 1h, centrifuging, washing with dichloromethane, and drying to obtain OAB-14.)
技术领域
本发明涉及OAB-14合成工艺的改进，属于药物合成技术领域。
背景技术
OAB-14，化学名称为4-(3-(2-氨乙基)脲基)-N-(1,1,4,4,5,5,8,8-八甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢蒽-9-基)苯甲酰胺，是我公司在研的一类新药，用于治疗阿尔茨海默症。阿尔兹海默症发病机制非常复杂，目前有很多学说，比较公认的有胆碱能学说、Aβ淀粉样蛋白斑块学说、Tau蛋白过度磷酸化学说、炎症学说、氧化应激学说等等，针对这些学说都有一些相应的在研药物，目前主要集中在Aβ淀粉样蛋白、Tau蛋白等靶点，但减少Aβ淀粉样蛋白产生的γ分泌酶抑制剂相继在Ⅲ期临床试验失败，加上针对Aβ淀粉样蛋白的疫苗AN-1792的失败，使研究方向转移到增加Aβ淀粉样蛋白清除、减少Tau蛋白过度磷酸化和γ分泌酶调节剂等。
OAB-14是基于Science杂志报道Aβ淀粉样蛋白清除化合物Bexarotene这种作用机制改造得到一类结构全新的化合物中的一个，OAB-14能明显减少脑内Aβ淀粉样蛋白沉积和降低Tau蛋白过度磷酸化，明显改善APP/PS1双转基因AD模型小鼠学习记忆障碍。
之前生产工艺(参看下面的反应流程)，是用4-氨基-N-(1,1,4,4,5,5,8,8-八甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢蒽-9-基)苯甲酰胺(简称中间体7或OAB-14-7)先与三光气反应得到酰氯中间体，然后酰氯中间体再与乙二胺反应得到目标产物。由于此酰氯中间体非常活泼，非常容易发生其他副反应。在采用之前工艺生产过程中，本步骤会生成大量的不溶物，初步推测为聚合物，但是由于此不溶物难溶于常用溶剂，所以常规分析无法对其进行定性，同时不溶物的生成大大降低了反应收率。在一个原料药的最后一步关键合成工艺造成这么大的物料损失，说明此步工艺是失败的，所以我们有必要对本步工艺进行改进，目的是得到收率更高，质量更好的产品，从而证明此工艺优化的可行性。
为了避免之前工艺的弊端，我们用氯甲酸苯酯代替三光气进行反应，此时得到的苯酯中间体由于有较大的空间位阻，同时缺少了活性基团，所以不会再产生之前的副反应。这在我们中试生产过程中已经进行了验证，之前工艺得到的粗品在配量的60倍体积质量比溶剂存在下，热滤后会有大量不溶物被活性炭吸附，说明反应副产生成了大量的不溶物。但是改进后的工艺在配量的60倍体积质量比溶剂存在下，热滤后没有任何固体不溶物被活性炭吸附，说明没有不溶物生成。新工艺的改进，对反应收率有较大的提高，同时质量也较之前工艺要好一些，粗品含量可以达到99.0％以上，满足了我们为制剂进行动物实验备料的条件。
发明内容
本发明提供了OAB-14合成工艺：
(1)在OAB-14的中间体7或OAB-14-7中加入无水碳酸钾，再吸入二氯甲烷，搅拌均匀；然后滴加氯甲酸苯酯，升温至回流，保温回流至反应结束；
(2)停止加热，加入纯化水，冰浴冷却至室温，离心，固体用二氯甲烷洗涤，再用二氯甲烷打浆，离心，干燥得到苯酯中间体；
(3)三乙胺，乙二胺和四氢呋喃混和，室温下，分批加入(2)中制备得到的苯酯中间体，升温至回流，TLC确定反应终点；降温，然后冰浴降温至5～10℃，冷却析晶1h，离心，二氯甲烷洗涤，干燥后得到OAB-14。
所述的OAB-14合成工艺：
氯甲酸苯酯用量为1.5eq.～5eq.；
苯酯中间体反应时间为3～6.5h；
无水碳酸钾用量为1eq.～4eq.；
乙二胺用量为4eq.～16eq.；
三乙胺用量为2eq.～4eq.；
粗品反应时间为2～5h。
所述的OAB-14合成工艺：
氯甲酸苯酯用量为2.5eq.；
苯酯中间体反应时间为5.5h；
无水碳酸钾用量为2.5eq.；
乙二胺用量为8eq.；
三乙胺用量为3eq.；
粗品反应时间为3h。
附图说明
附图1为：实施例1苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2159
7107
1484
0.059
4530
1.20
2
2690
209085
36753
1.731
3.77
5297
1.14
3
3.2330
11737674
1681182
97.197
3.22
4993
1.10
4
3.584
101177
11197
0.838
3240
5
4.290
17161
2146
0.142
7111
0.86
6
5.386
2244
257
0.019
4.86
8062
0.97
7
5.819
1715
112
0.014
1.34
3686
1.09
附图2为：实施例2苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2159
4248
875
0.039
4439
1.25
2
2433
7634
1130
0.070
1.74
3090
3
2691
164821
28504
1.519
1.55
5310
1.17
4
3.230
10397102
1522464
95.830
3.25
5177
1.09
5
3.584
83439
9215
0.769
3128
6
4.289
14517
1836
0.134
7273
0.91
7
5.388
1641
183
0.015
5.07
9190
8
5.853
176154
5154
1.624
0.77
891
2.55
附图3为：实施例3苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分高度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2131
1732
393
0.014
5047
1.26
2
2.427
3031
455
0.024
1.70
2339
3
2.643
283068
48391
2.273
1.13
4819
1.08
4
3.152
12011776
16563353
96.466
2.93
4383
1.02
5
3.474
110510
12597
0.887
2714
6
3.671
17887
2364
0.144
7
4.144
18579
2185
0.149
5808
0.83
8
4.659
1048
68
0.008
9
5.162
2810
282
0.023
6188
1.00
10
8.199
1444
39
0.012
1251
1.73
附图4为：实施例4苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2.426
1628
219
0.014
1766
2
2.687
345930
60826
2.955
1.34
5195
1.13
3
3.224
11185444
1608554
95.550
3.21
5026
1.09
4
3.575
108754
12363
0.929
1.51
3618
5
4.278
17818
2164
0.152
2.84
6882
0.82
6
5.372
2396
265
0.020
4.81
8035
1.00
7
6.617
44459
1030
0.380
1.70
338
1.03
附图5为：实施例5苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2.427
1195
144
0.010
1720
2
2.688
286516
50583
2.305
1.38
5286
1.13
3
3.227
11983733
1717403
96.417
3.22
4993
1.10
4
3.580
126294
14423
1.016
1.59
3929
5
4.285
19230
2381
0.155
3.02
7049
0.85
6
4.890
1256
101
0.010
2.19
3159
7
5.381
2624
292
0.021
1.67
7933
0.97
8
5.902
8221
325
0.066
1.05
747
1.43
附图6为：实施例6苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分高度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2.692
219681
38510
1.622
5297
1.14
2
3.231
13151310
1852238
97.087
3.20
4879
1.09
3
3.583
146563
16683
1.082
1.61
4033
4
4.289
21653
2674
0.160
3.07
7097
0.85
5
4.885
1324
113
0.010
2.16
3547
6
5.385
3089
335
0.023
1.70
7954
1.01
7
5.962
2260
102
0.017
1.37
1083
1.25
附图7为：实施例7苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2.690
288595
50864
2.275
5309
1.14
2
3.230
12235043
1742180
96.469
3.22
4961
1.10
3
3.583
131184
14981
1.034
1.62
4085
4
4.290
22552
2862
0.178
3.10
7216
0.93
5
4.898
1205
103
0.010
2.36
3842
6
5.388
3259
354
0.026
1.75
7841
7
5.641
1039
68
0.008
附图8为：实施例8苯酯中间体HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2.158
1992
432
0.015
4799
1.20
2
2.428
4116
423
0.031
1239
3
2.689
666078
118362
5.027
5300
1.13
4
3.228
12360512
1759336
93.287
3.22
4953
1.09
5
3.581
122288
13840
0.923
1.55
3821
6
4.288
20955
2633
0.158
2.98
7241
0.88
7
4.900
1148
97
0.009
2.26
3776
8
5.387
3110
340
0.023
1.65
7632
9
5.816
64817
2449
0.489
0.90
1272
1.94
10
8.646
4909
323
0.037
5.05
7053
0.98
附图9为：实施例1粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2.415
2893
405
0.019
2476
1.03
2
2.694
112514
21015
0.723
1.64
5971
1.13
3
3.344
4099
679
0.026
4.24
7092
4
3.581
3565
567
0.023
1.42
7553
1.12
5
4.284
3236
443
0.021
3.87
7925
0.98
6
7.233
15437852
309206
99.188
3.35
429
0.62
附图10为：实施例2粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2.417
3224
454
0.021
2507
0.95
2
2.692
112440
20924
0.724
1.62
5853
1.13
3
3.202
2789
266
0.018
4
3.342
5803
943
0.037
6754
5
3.577
4928
772
0.032
1.39
7213
1.13
6
4.282
4172
577
0.027
3.87
7990
1.03
7
7.254
15405110
308643
99.142
3.36
432
0.62
附图11为：实施例3粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2.693
99008
18385
0.787
5872
1.13
2
3.345
3950
693
0.031
4.35
7548
3
3.580
3748
591
0.030
1.45
7242
1.19
4
4.285
3192
440
0.025
3.89
8259
1.05
5
7.137
12474759
257845
99.127
3.25
403
0.62
附图12为：实施例4粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2.442
61178
11040
0.413
4538
1.09
2
2.693
123812
22078
0.836
1.73
5857
1.23
3
3.344
4578
774
0.031
4.27
7262
4
3.580
3962
625
0.027
1.43
7466
1.18
5
4.285
3436
477
0.023
3.89
8092
1.03
6
7.247
14607996
299246
98.670
3.41
444
0.62
附图13为：实施例5粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2.413
2281
304
0.019
2197
0.89
2
2.696
102309
19199
0.850
1.62
5954
1.12
3
3.353
2872
506
0.024
4.41
7710
1.06
4
3.590
2275
351
0.019
1.46
7396
1.32
5
4.298
2396
340
0.020
3.92
8357
1.06
6
6.866
11921991
228384
99.068
2.80
304
0.63
附图14为：实施例6粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2415
2217
295
0.018
2285
1.05
2
2.695
109949
20511
0.885
1.60
5g31
1.13
3
3.352
3237
563
0.026
4.39
7542
1.04
4
3.587
2139
330
0.017
1.43
7260
1.22
5
4.296
2488
343
0.020
3.86
8069
1.02
6
6.957
12305210
236846
99.034
2.86
329
0.63
附图15为：实施例7粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板<sup>数</sup>
USP<sup>拖尾</sup>
1
2.414
3546
478
0.024
2412
095
2
2.698
111874
20622
0.756
1.66
5798
1.13
3
3.129
1913
190
0.013
4
3.355
4493
729
0.030
6757
5
3.591
3967
604
0.027
1.39
7066
1.19
6
4.302
3635
488
0.025
3.84
7957
1.01
7
7.239
14666680
297044
99.125
3.40
445
0.65
附图16为：实施例8粗品HPLC谱图；其色谱峰：
色谱峰结果
保留时间
面积
峰高
％面积
USP分离度
USP理论塔板数
USP拖尾
1
2.425
59996
9872
0.383
3690
1.16
2
2.694
197676
35845
1.261
1.74
5750
1.14
3
3.126
3177
357
0.020
4
3.349
7112
1078
0.045
6232
5
3.586
5811
797
0.037
1.31
6250
6
4.293
5007
690
0.032
3.68
7853
1.09
7
7.197
15399931
279013
98.222
2.93
319
0.62
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(17.33g，2.5eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(20.1g，2.5eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流5.5h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到21.47g白色固体。
HPLC检测含量97.197％，另外OAB-14-7残留1.731％，收率81.17％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(7.6g，3eq.)，乙二胺(9g，6eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应3h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.51g OAB-14粗品。
HPLC检测含量99.188％，另外OAB-14-7残留0.723％，苯酯中间体残留0.026％；收率81.66％.
实施例2
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(20.80g，3.0eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(24.2g，3.0eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流5h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到18.97g白色固体。
HPLC检测含量95.83％，另外OAB-14-7残留1.519％，收率70.71％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(5.07g，2eq.)，乙二胺(12g，8eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应3.5h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.54gOAB-14粗品。
HPLC检测含量99.142％，另外OAB-14-7残留0.724％，苯酯中间体残留0.037％；收率83.12％。
实施例3
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(24.26g，3.5eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(28.2g，3.5eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流4.5h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到21.63g白色固体。
HPLC检测含量96.466％，另外OAB-14-7残留2.273％，收率81.16％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(8.87g，3.5eq.)，乙二胺(15g，10eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应4h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.23gOAB-14粗品。
HPLC检测含量99.127％，另外OAB-14-7残留0.787％，苯酯中间体残留0.031％；收率79.17％。
实施例4
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(27.73g，4.0eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(32.2g，4.0eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流4h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到21.56g白色固体。
HPLC检测含量95.550％，另外OAB-14-7残留2.955％，收率80.13％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(10.1g，4eq.)，乙二胺(18g，12eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应4.5h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到6.81gOAB-14粗品。
HPLC检测含量98.670％，另外OAB-14-7残留0.836％，苯酯中间体残留0.031％；收率74.93％。
实施例5
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(13.86g，2.0eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(36.2g，4.5eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流3.5h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到22.37g白色固体。
HPLC检测含量96.417％，另外OAB-14-7残留2.305％，收率83.89％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(8.87g，3.5eq.)，乙二胺(21g，14eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应5h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到5.08gOAB-14粗品。
HPLC检测含量99.068％，另外OAB-14-7残留0.850％，苯酯中间体残留0.024％；收率55.62％。
实施例6
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(10.40g，1.5eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(40.3g，5.0eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流3.0h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到20.98g白色固体。
HPLC检测含量97.087％，另外OAB-14-7残留1.622％，收率79.23％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(6.33g，2.5eq.)，乙二胺(24g，16eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应2.5h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到4.64gOAB-14粗品。
HPLC检测含量99.034％，另外OAB-14-7残留0.885％，苯酯中间体残留0.026％；收率50.43％。
实施例7
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(6.93g，1.0eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(16.08g，2.0eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流6h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到17.56g白色固体。
HPLC检测含量96.469％，另外OAB-14-7残留2.275％，收率65.89％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(10.13g，4eq.)，乙二胺(12g，8eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应2h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.56gOAB-14粗品。
HPLC检测含量99.125％，另外OAB-14-7残留0.756％，苯酯中间体残留0.030％；收率82.77％。
实施例8
在500ml四口瓶中加入OAB-14-7(21.44g)，200ml二氯甲烷，无水碳酸钾(17.33g，2.5eq.)，搅拌均匀，室温下滴加氯甲酸苯酯(12.07g，1.5eq.)，滴完后，升温至回流，保温回流6.5h。
加入200ml纯化水，冰浴冷却至室温。抽滤，200ml纯化水洗涤滤饼，再用200ml二氯甲烷洗涤滤饼。滤饼再次用200ml二氯甲烷打浆1h。抽滤，干燥，得到21.32g白色固体。
HPLC检测含量93.287％，另外OAB-14-7残留5.027％，收率77.36％。
在250ml四口瓶中分别加入三乙胺(7.6g，3eq.)，乙二胺(6g，4eq.)和100ml四氢呋喃，搅拌均匀，然后室温下，分批加入上步制备得到的苯酯中间体(10g)，加完后，升温至回流。回流反应3h，TLC确定反应终点。清水降温，然后冰浴降温至5～10℃。冷却析晶1h，离心，100ml二氯甲烷洗涤。干燥后得到7.11gOAB-14粗品。
HPLC检测含量98.222％，另外OAB-14-7残留1.261％，苯酯中间体残留0.045％；收率79.77％。
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