阅读说明：本技术 一种二烷基氨基二硫代甲酸烷酯的合成方法 (Synthesis method of dialkyl amino alkyl dithioformate ) 是由 曾庆乐 陈虹艺 于 2019-10-23 设计创作，主要内容包括：在有机硫化合物中,二烷基氨基二硫代甲酸烷酯扮演着非常重要的作用。研究表明,二烷基氨基二硫代甲酸烷酯及其衍生物具有广泛的生物学特性和药理活性。例如,许多研究表明,二烷基氨基二硫代甲酸烷酯具有各种活性,包括抗增殖,抗青光眼,抗细菌,抗真菌,乳腺癌治疗和胆碱酯酶抑制作用,以及用作心肌显像剂。已知它们是HIV-1 NCp7抑制剂,抗病毒剂,以及非类黄酮TRPV1拮抗剂。由于二烷基氨基二硫代甲酸烷酯有着广泛用途,在世界范围内大量生产。本申请提供一种高效合成二烷基氨基二硫代甲酸烷酯的方法。在CuI的催化下,首次利用手性季铵盐与二烷基氨基二硫代甲酸盐进行C-S交叉偶联,制备二烷基氨基二硫代甲酸烷酯。目标产物还通过进一步转化,和溴代芳烃偶联得到了高纯度对映体的手性硫醚。该合成工艺具有反应条件较温和,普适性较广,无毒无危险,产率普遍较高,和底物范围广等优点。(Among organic sulfur compounds, alkyl dialkylaminodithiocarbamates play a very important role. Studies have shown that alkyl dialkylaminodithiocarboxylates and derivatives thereof have a wide range of biological properties and pharmacological activity. For example, numerous studies have shown that alkyl dialkylaminodithiocarboxylates have a variety of activities, including antiproliferative, antiglaucoma, antibacterial, antifungal, breast cancer treatment and cholinesterase inhibition, and are useful as myocardial imaging agents. They are known to be HIV-1 NCp7 inhibitors, antiviral agents, and non-flavonoid TRPV1 antagonists. Alkyl dialkylaminodithiocarbamates are produced in large quantities worldwide due to their wide range of uses. The present application provides a method for efficiently synthesizing alkyl dialkylamido dithioformates. Under the catalysis of CuI, chiral quaternary ammonium salt and dialkyl amino dithioformate are firstly utilized to carry out C-S cross coupling to prepare dialkyl amino dithioformate. The target product is further converted and coupled with aryl bromide to obtain chiral thioether with high purity enantiomer. The synthesis process has the advantages of mild reaction conditions, wide universality, no toxicity or danger, generally high yield, wide substrate range and the like.)

一种二烷基氨基二硫代甲酸烷酯的合成方法

技术领域

该专利涉及有机合成、药物合成、有机化工的研究领域，具体的方法就是通过烷基季铵盐与二烷基氨基二硫代甲酸盐进行C-S的交叉偶联一步合成二烷基氨基二硫代甲酸烷酯类的化合物。

背景技术

二烷基氨基二硫代甲酸酯及其衍生物具有广泛的生物学特性和药理活性。对禾本科和阔叶植物显示出优异的除草活性的苄基氨基二硫代甲酸酯(如4-甲氧基苄基-N，N-二乙基氨基二硫代甲酸酯)就属于二烷基氨基二硫代甲酸烷酯类化合物(S.Wakamori,Y.Yoshida,Y.Ishii,Agric.Biol.Chem.1969,33,1367–1376.)此外，许多研究表明，二烷基氨基二硫代甲酸酯生物医学方面还表现出各种活性，包括抗增殖(S.L.Cao,Y.Han,C.Z.Yuan,Y.Wang,Z.Xiahou,J.Liao,R.T.Gao, B.B.Mao,B.L.Zhao,Z.F.Li,X.Xu,Eur.J.Med.Chem.2013,64,401.)，抗青光眼 (F.Carta,M.Aggarwal,A.Maresca,A.Scozzafava,R.McKenna,E.Masini,C.T. Supuran,J.Med.Chem.2012,55,1721.)，抗细菌真菌(G.Turan-Zitouni,A. K.Güven,Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2005,338,96.)，杀***(N.Lal,S.Jangir, V.Bala,D.Mandalapu,A.Sarswat,L.Kumar,A.Jain,L.Kumar,B.Kushwaha,A.K. Pandey,S.Krishna,T.Rawat,P.K.Shukla,J.P.Maikhuri,M.I.Siddiqi,G.Gupta,V.L. Sharma,Eur.J.Med.Chem.2016,115,275.)，乳腺癌的治疗(G.Brahemi,F.R.Kona, A.Fiasella,D.Buac,J.Soukupova,A.Brancale,A.M.Burger,A.D.Westwell,J.Med. Chem.2010,53,2757.)和胆碱酯酶抑制作用(D.Mehlika,A.Altintop,G.Selen,Y.

Z.A.

Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2013,346,571；S.Levent,U. Cevik,B.N.Saglik,Y.Ozkay,O.D.Can,U.D.Ozkay,U.Ucucu,PhosphorusSulfur Silicon Relat.Elem.2017,192,469；W.Yuan,Z.Shang,X.Qiang,Z.Tan,Y.Deng,Res.Chem.Intermed.2014,40,787.)，以及用作心肌显像剂(C.Bolzati,M.Cavazza-Ceccato,S.Agostini,F.Refosco,Y.Yamamichi,S.Tokunaga,D.Carta,N.Salvarese,D.Bernardini,G.Bandoli,Bioconjugate Chem.2010,21,928.)。不仅如此，它们显示出对人骨髓性白血病K562细胞的体外抗肿瘤活性(S.L.Cao,Y.P.Feng,Y.Y. Jiang,S.Y.Liu,G.Y.Ding,R.T.Li,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1915)。而且已知它们是HIV-1 NCp7抑制剂，抗病毒剂(A.Goel,S.J.Majur,R.J.Fattah,T.L. Hartman,J.A.Turpin,M.Huang,W.G.Rice,E.Appella,J.K.Inman,Bioorg.Med. Chem.Lett.2002,12,767.)，以及非类黄酮TRPV1拮抗剂(H.Sudhamani,S.K.T. Basha,S.Muni,C.Reddy,B.Sreedhar,S.Adam,C.N.Raju,Res.Chem.Intermed. 2016,42,7471.；Y.G.Suh,Y.S.Lee,K.H.Min,O.H.Park,J.K.Kim,H.S.Seung,S.Y. Seo,B.Y.Lee,Y.H.Nam,K.O.Lee,H.D.Kim,H.G.Park,J.Lee,U.O.J.O.Lim,S.U. Kang,M.J.Kil,J.Koo,S.S.Shin,Y.H.Joo,J.K.Kim,Y.S.Jeong,S.Y.Kim,Y.H.Park, J.Med.Chem.2005,48,5823.)。

另外，苄基氨基二硫代甲酸酯被用作合成阻燃剂的表面引发剂(I.Kaur,S.K.Verma,Surf.Coat.Technol.2010,205,2082–2090.)。它们还可用作包含¹¹C同位素的放射性标记试剂(P.W.Miller,D.Bender,Chem.Eur.J.2012,18,433–436.)。 (1)关于苄基氨基二硫代甲酸酯的报道主要有以下几种:(1)通过苄基卤化物，胺和二硫化碳的一锅法反应来制备(Azizi,N.；Aryanasab,F.；Saidi,M.R.Org.Lett. 2006,8,5275-5277)。(2)采用苄基卤化物和四甲基秋兰姆二硫化物的反应来获得(Wu,Z.；Lai,M.；Zhang,S.；Zhong,X.；Song,H.；Zhao,M.Eur.J.Org.Chem.2018, 7033-7036.)。(3)使用胺与昂贵且有毒的试剂如硫光气或异硫氰酸酯的反应 (Tilles,H.J.Am.Chem.Soc.1959,81,714-727.；Chin-Hsien,W.Synthesis 1981,622- 623.；Sugiyama,H.J.Synth.Org.Chem.Jpn.1980,38,555-563.；Walter,W.；Bode, K.-D.Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1967,6,281-293.)。然而，这些方法需要使用卤代化合物，反应常常伴有有毒和难闻的气味。而且硫光气的使用和异硫氰酸酯的制备是危险，并且随着很多副产物的形成。其次对一些有价值的手性氨基二硫代甲酸烷酯的合成，存在严重的缺陷。

因此，为弥补这些不足，我们开发了一种高效合成二烷基氨基二硫代甲酸酯的方法，并且通过这种方法可以有效的合成手性氨基二硫代甲酸烷酯并将其转化为手性硫醚。

尽我们所知，未见与本申请相同的文献报道。

发明内容

本发明提供一种二烷基氨基二硫代甲酸烷酯的合成方法。

本发明公开的二烷基氨基二硫代甲酸烷酯的合成方法均一步完成，即在催化剂量的CuI的催化下，烷基季铵盐与各种二烷基氨基二硫代甲酸钠在乙腈中80 ℃温度下一步合成二烷基氨基二硫代甲酸烷酯。二烷基氨基二硫代甲酸盐为锂盐、钠盐、钾盐，反应普适性最佳的为钠盐，具体分为芳基氨基二硫代甲酸钠和烷基氨基二硫代甲酸钠。

结合下面的实施例，更详细地阐述本发明，但并不认为它们是对本发明范围的限制。

具体实施方式

实施例一

往烘干带磁力搅拌子的磨口试管里加入苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵(1.0毫摩尔)、N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠(2.0毫摩尔)、CuI(相对于苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵的5mol％)、乙腈(3毫升)，最后用橡皮塞密封磨口试管。把该试管置于80℃油浴锅中搅拌反应18小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用15 mL饱和NaCl溶液淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。并将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，然后在旋转蒸发仪上在减压下吸附在一些硅胶上。将吸附了样品的硅胶转移到硅胶柱上。用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝20∶1作为洗脱剂) 纯化后，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸苄酯产率为95％。反应方程式如下所示。

产物N,N-二乙基氨基二硫代甲酸苄酯的结构表征数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40–7.35(m,2H),7.32–7.23(m,3H),4.53(s, 2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(d,J＝7.5Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ195.29,136.06,129.36,128.53,127.41,49.44, 46.70,42.20,12.46,11.58.

MS(EI):m/z(％)＝239(55)[M]⁺,207(10),148(100),116(35),91(65).

实施例二

(邻甲基苄基)三甲基三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(2-甲基苄基)酯的产率为95％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.16–7.03(m,3H), 4.41(s,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(q,J＝7.1Hz,2H),2.32(s,3H),1.19(dd, J＝12.9,5.8Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ195.42,137.44,133.34,130.48,130.45,127.90,126.19,49.26,46.69,40.83,19.34,12.43,11.60.

MS(EI):m/z(％)＝253(50)[M]⁺,220(5),148(100),105(90),88(40).

实施例三

(间甲基苄基)三甲基三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(3-甲基苄基)酯的产率为92％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24–7.06(m,3H),7.05–6.90(m,1H),4.42(s, 2H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.65(q,J＝7.2Hz,2H),2.26(s,3H),1.20(q,J＝5.9, 5.2Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ195.39,138.29,135.76,130.15,128.52,128.30,126.48,49.43,46.74,42.33,21.38,12.51,11.63.

MS(EI):m/z(％)＝253(60)[M]⁺,207(10),148(100),105(70),88(55).

实施例四

(对甲基苄基)三甲基三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(4-甲基苄基)酯的产率为97％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.27(m,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,2H),4.52 (s,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(q,J＝7.1Hz,2H),2.35(s,3H),1.30(q,J＝6.9 Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ195.40,137.20,132.74,129.30,129.27,49.35, 46.68,42.04,21.13,12.45,11.59.

MS(EI):m/z(％)＝253(45)[M]⁺,207(5),148(60),105(100),88(30).

实施例五

三甲基(邻氟苄基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(2-氟苄基)酯的产率为 84％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(td,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.24–7.12(m,1H), 7.06–6.92(m,2H),4.53(d,J＝1.2Hz,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(q,J＝7.2 Hz,2H),1.20(td,J＝7.2,2.8Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ194.92,161.10(d,J＝247.6Hz),131.52(d,J＝ 3.8Hz),129.26(d,J＝8.0Hz),124.13(d,J＝3.8Hz),123.52(d,J＝15.0Hz),115.36 (d,J＝21.4Hz),49.56,46.72,35.02(d,J＝2.4Hz),12.46,11.57.

MS(EI):m/z(％)＝257(45)[M]⁺,148(100),109(50),88(45).

实施例六

三甲基(间氟苄基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(3-氟苄基)酯的产率为 83％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.19(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.09(dt,J＝7.7,1.3 Hz,1H),7.03(dt,J＝9.8,2.1Hz,1H),6.87(tdd,J＝8.4,2.6,1.0Hz,1H),4.48(s,2H), 3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(q,J＝7.2Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ194.72,162.77(d,J＝246.0Hz),138.98(d,J＝ 7.6Hz),129.97(d,J＝8.2Hz),124.99(d,J＝2.8Hz),116.21(d,J＝21.7Hz),114.36 (d,J＝21.2Hz),49.69,46.79,41.41(d,J＝1.9Hz),12.53,11.59.

MS(EI):m/z(％)＝257(45)[M]⁺,207(5),148(100),109(45),88(45).

实施例七

(对氟苄基)三甲基三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(4-氟苄基)酯的产率为 85％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33–7.24(m,2H),6.97–6.87(m,2H),4.45(s, 2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(q,J＝7.1Hz,2H),1.21(td,J＝7.2,2.8Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ194.90,162.10(d,J＝246.1Hz),131.98(d,J＝ 3.4Hz),130.94(d,J＝8.1Hz),115.39(d,J＝21.7Hz),49.51,46.72,41.22,12.46, 11.56.

MS(EI):m/z(％)＝257(45)[M]⁺,148(100),109(65),88(45).

实施例八

(间甲氧基苄基)三甲基三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(3-甲氧基苄基)酯的产率为94％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.19–7.12(m,1H),6.92–6.85(m,2H),6.73(ddd, J＝8.3,2.6,1.0Hz,1H),4.44(s,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.65(q,J ＝7.1Hz,2H),1.21(td,J＝7.3,3.1Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ195.25,159.69,137.56,129.58,121.72,114.87,113.13,55.23,49.49,46.75,42.25,12.51,11.62.

MS(EI):m/z(％)＝269(55)[M]⁺,236(5),206(5),148(100),116(50),88(50).

实施例九

(对甲氧基苄基)三甲基三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(4-甲氧基苄基)酯的产率为98％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26–7.21(m,2H),6.79–6.74(m,2H),4.41(s, 2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.64(q,J＝7.1Hz,2H),1.22–1.16(m, 6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ195.44,159.01,130.58,127.76,114.03,55.29, 49.34,46.72,41.84,12.49,11.63.

MS(EI):m/z(％)＝269(50)[M]⁺,236(5),206(5),148(100),116(45),88(50).

实施例十

(间氯苄基)三甲基三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(2-氯苄基)酯的产率为 89％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49(dd,J＝5.8,3.6Hz,1H),7.29(dd,J＝5.8,3.5 Hz,1H),7.16–7.11(m,2H),4.62(s,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(q,J＝7.2Hz, 2H),1.20(t,J＝7.2Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ194.98,134.57,134.44,131.59,129.55,128.93,126.95,49.67,46.79,39.65,12.52,11.62.

MS(EI):m/z(％)＝273(50)[M]⁺,207(5),148(100),116(25),88(35).

实施例十一

(对三氟甲基苄基)三甲基三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(4-三氟甲基苄基) 酯的产率为78％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H), 4.54(s,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(q,J＝7.1Hz,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ194.41,140.94,129.63,129.38,125.44(d,J＝3.7 Hz),122.78,49.82,46.82,41.13,12.54,11.57.

MS(EI):m/z(％)＝307(25)[M]⁺,207(5),159(20),148(100),116(25),88(35).

实施例十二

(对氰基甲基苄基)三甲基三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(4-氰基苄基)酯的产率为81％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56–7.48(m,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),4.56 (s,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.67(q,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ193.95,142.74,132.20,129.96,118.77,111.01,49.95,46.84,40.94,12.53,11.52.

MS(EI):m/z(％)＝264(25)[M]⁺,148(100),116(40),88(35).

实施例十三

N,N-二甲基氨基二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体N,N-二甲基氨基二硫代甲酸苄酯的产率为77％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45–7.38(m,2H),7.42–7.24(m,3H),4.58(s, 2H),3.59(s,3H),3.37(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ196.86,136.12,129.35,128.61,127.52,45.38, 42.64,41.44.

MS(EI):m/z(％)＝211(60)[M]⁺,178(30),146(10),120(40),88(100).

实施例十四

N,N-二叔丁基氨基二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体N,N-二叔丁基氨基二硫代甲酸苄酯的产率为97％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35–7.15(m,5H),4.46(s,2H),3.80(d,J＝7.5 Hz,2H),3.49(d,J＝7.6Hz,2H),2.42(dt,J＝13.8,7.0Hz,1H),2.22(dt,J＝13.9,7.0 Hz,1H),0.86(d,J＝6.7Hz,12H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ197.04,135.98,129.45,128.57,127.46,62.99, 60.89,42.57,27.54,26.29,20.27.

MS(EI):m/z(％)＝295(30)[M]⁺,204(100),172(10),116(20),91(90).

实施例十五

吡咯烷二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体吡咯烷二硫代甲酸苄酯的产率为97％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43–7.35(m,2H),7.35–7.21(m,3H),4.58(s, 2H),3.95(tt,J＝6.9,1.0Hz,2H),3.63(tt,J＝6.8,1.0Hz,2H),2.06(pd,J＝6.7,1.2 Hz,2H),1.97(pd,J＝6.7,1.3Hz,2H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ192.43,136.51,129.29,128.59,127.43,55.06, 50.56,41.30,26.11,24.31.

MS(EI):m/z(％)＝237(75)[M]⁺,207(50),146(100),114(80),91(80).

实施例十六

哌啶二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体哌啶二硫代甲酸苄酯的产率为95％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42–7.35(m,2H),7.31(ddt,J＝7.9,6.3,1.1Hz, 2H),7.30–7.21(m,1H),4.56(s,2H),4.30(s,2H),3.86(s,2H),1.75–1.62(m,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ195.27,136.08,129.41,128.59,127.48,52.90, 51.33,42.27,25.76(d,J＝48.0Hz),24.31.

MS(EI):m/z(％)＝251(40)[M]⁺,207(35),191(5),160(80),128(30),121(5), 84(100).

实施例十七

N,N-二苄基氨基二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到白色固体N,N-二苄基氨基二硫代甲酸苄酯的产率为95％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37–7.29(m,2H),7.24(ddt,J＝20.5,8.6,6.8 Hz,11H),7.12(d,J＝7.3Hz,2H),5.26(s,2H),4.82(s,2H),4.56(s,2H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ199.32,135.65(d,J＝12.8Hz),134.60,129.47, 128.89(d,J＝11.6Hz),128.64,127.96,127.62,127.21,56.12,54.02,43.12.

HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺Calcd for C₂₂H₂₁NS₂ 363.1115,found 364.1179.

实施例十八

1-(1-萘基)乙基氨基二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体1-(1-萘基)乙基氨基二硫代甲酸苄酯的产率为77％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.92–7.76(m,2H),7.60 –7.41(m,4H),7.36–7.16(m,5H),7.16–6.94(m,1H),6.49(p,J＝6.9Hz,1H),4.56 –4.39(m,2H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ196.01,136.53,136.37,133.93,131.34,128.99,128.84,128.64,127.54,126.99,126.11,125.18,123.39,123.09,122.37,52.22,39.98,18.79.

HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺Calcd for C₂₀H₁₉NS₂ 337.0959,found 338.1026.

实施例十九

1-苯乙基氨基二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体1-苯乙基氨基二硫代甲酸苄酯的产率为77％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27(dd,J＝7.8,6.6Hz,4H),7.23(d,J＝4.9Hz, 2H),7.24–7.13(m,4H),7.07–6.95(m,1H),5.70(p,J＝7.1Hz,1H),4.51–4.33(m, 2H),1.54–1.48(m,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ196.35,141.39,136.44,129.09,128.85,128.71,127.85,127.59,126.49,55.98,40.01,20.68.

HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺Calcd for C₁₆H₁₇NS₂ 287.0802,found 288.0873.

实施例二十

三甲基(间甲氧基苄基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，吡咯烷二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体吡咯烷二硫代甲酸(3-甲氧基苄基)酯的产率为93％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26–7.18(m,1H),7.01–6.93(m,2H),6.80(ddd, J＝8.3,2.6,1.1Hz,1H),4.56(s,2H),3.95(tt,J＝6.9,1.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.67 –3.59(m,2H),2.12–1.92(m,4H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ192.38,159.69,138.01,129.58,121.60,114.76,113.08,55.24,55.07,50.56,41.30,26.11,24.31.

MS(EI):m/z(％)＝267(85)[M]⁺,234(25),207(10),146(90),114(100),91(30).

实施例二十一

三甲基(间甲氧基苄基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，哌啶二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体哌啶二硫代甲酸(3-甲氧基苄基)酯的产率为93％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.00–6.92(m,2H),6.80 (ddd,J＝8.3,2.6,1.0Hz,1H),4.54(s,2H),4.30(s,2H),3.86(s,2H),3.79(s,3H), 1.79–1.65(m,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ195.22,159.70,137.58,129.58,121.72,114.84,113.16,55.24,52.92,51.34,42.28,25.54,24.30.

MS(EI):m/z(％)＝281(50)[M]⁺,248(10),207(10),160(90),120(35),84(100).

实施例二十二

三甲基(对甲基苄基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，吡咯烷二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体吡咯烷二硫代甲酸(4-甲基苄基)酯的产率为96％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31–7.24(m,2H),7.15–7.08(m,2H),4.54(s, 2H),3.94(td,J＝6.9,1.1Hz,2H),3.66–3.57(m,2H),2.32(s,3H),2.05(pd,J＝6.6, 1.2Hz,2H),1.97(pd,J＝6.7,1.3Hz,2H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ192.57,137.17,133.28,129.30,129.20,54.98, 50.53,41.12,26.10,24.31,21.16.

MS(EI):m/z(％)＝251(60)[M]⁺,218(15),146(50),105(100),120(35),91(10).

实施例二十三

三甲基(对甲基苄基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，哌啶二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体哌啶二硫代甲酸(4-甲基苄基)酯的产率为93％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30–7.24(m,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),4.52 (s,2H),4.29(s,2H),3.85(s,2H),2.32(s,3H),1.72–1.64(m,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ195.41,137.23,132.83,129.32,129.31,52.78, 51.30,42.10,25.74(d,J＝43.8Hz),24.31,21.17.

MS(EI):m/z(％)＝265(50)[M]⁺,232(10),160(75),128(35),105(100),84(85).

实施例二十四

三甲基(邻甲基苄基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，哌啶二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体哌啶二硫代甲酸(2-甲基苄基)酯的产率为91％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(dt,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.23–7.10(m,3H), 4.51(s,2H),4.30(s,2H),3.84(s,2H),2.39(s,3H),1.69(q,J＝10.5,8.4Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ195.45,137.45,133.41,130.49,127.94,126.23,52.66, 51.32,40.89,25.76(d,J＝43.3Hz),24.31,19.37.

MS(EI):m/z(％)＝265(50)[M]⁺,232(10),160(95),128(35),105(75),84(100).

实施例二十五

三甲基(邻甲基苄基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，吡咯烷二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体吡咯烷二硫代甲酸(2-甲基苄基)酯的产率为90％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(dd,J＝6.9,1.5Hz,1H),7.23–7.10(m,3H), 4.54(s,2H),3.99–3.91(m,2H),3.61(tt,J＝6.8,1.0Hz,2H),2.39(s,3H),2.11– 1.91(m,4H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ192.58,137.31,133.71,130.47,130.38,127.89,126.23,54.90,50.53,39.96,26.11,24.32,19.40.

MS(EI):m/z(％)＝251(50)[M]⁺,218(25),146(70),105(100),91(5).

实施例二十六

三甲基(1-苯乙基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(1-苯乙基)酯的产率为 85％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39–7.30(m,2H),7.29–7.11(m,3H),5.20(q, J＝7.0Hz,1H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.62(q,J＝7.2Hz,2H),1.71(d,J＝7.1Hz, 3H),1.18(dt,J＝9.7,7.0Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ194.68,142.28,128.52,127.91,127.35,50.85, 49.29,46.66,22.13,12.53,11.66.

MS(EI):m/z(％)＝253(20)[M]⁺,207(10),149(40),105(100),88(20).

实施例二十七

三甲基(1-苯乙基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，吡咯烷二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体吡咯烷二硫代甲酸(1-苯乙基)酯的产率为84％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(ddd,J＝8.1,1.4,0.7Hz,2H),7.31(ddd,J＝ 7.5,6.7,1.2Hz,2H),7.28–7.18(m,1H),5.30(q,J＝7.1Hz,1H),3.98–3.83(m,2H), 3.65–3.48(m,2H),2.09–1.84(m,4H),1.77(dd,J＝7.1,0.7Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ191.81,142.26,128.51,127.76,127.33,54.81, 50.51,50.05,26.01,24.21,22.10.

MS(EI):m/z(％)＝251(20)[M]⁺,207(25),191(5),147(40),105(100),91(15).

实施例二十八

三甲基(1-苯乙基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，哌啶二硫代甲酸钠代替实施例一中的N,N-二乙基氨基二硫代甲酸钠，得到黄色油状液体哌啶二硫代甲酸(1-苯乙基)酯的产率为86％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45–7.38(m,2H),7.38–7.27(m,2H),7.27– 7.19(m,1H),5.27(q,J＝7.1Hz,1H),4.26(s,2H),3.82(s,2H),1.77(d,J＝7.0Hz, 3H),1.64(d,J＝17.8Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ194.59,142.19,128.49,127.86,127.35,52.62, 50.89,29.69,25.70(d,J＝51.6Hz),24.29,22.12.

MS(EI):m/z(％)＝265(10)[M]⁺,207(100),191(10),161(10),128(20),104

(90),84(55).

实施例二十九

三甲基(1-(1-萘基)乙基)三氟甲磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(1-(1-萘基)乙基) 酯的产率为86％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24–8.17(m,1H),7.88–7.80(m,1H),7.78(d, J＝8.2Hz,1H),7.65–7.38(m,4H),6.01(q,J＝6.8Hz,1H),4.05(ddq,J＝27.3,13.7, 6.9Hz,2H),3.64(dp,J＝18.3,7.3Hz,2H),1.94(d,J＝6.9Hz,3H),1.29(d,J＝7.1 Hz,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ194.89,136.92,133.88,131.07,128.73,128.34,126.50,125.86,125.12,124.98,124.03,49.36,46.86,46.56,21.29,12.47,11.69.

HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺Calcd for C₁₇H₂₁NS₂ 303.1115,found 304.1177.

实施例三十

三甲基(1-(1-(1,2,3,4-四氢萘基))乙基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸 (1-(1-(1,2,3,4-四氢萘基)))酯的产率为82％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44–7.36(m,1H),7.19–7.08(m,2H),7.11– 7.04(m,1H),5.49(t,J＝4.2Hz,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.81–3.61(m,J＝7.2 Hz,2H),2.79(dddd,J＝22.8,16.7,11.1,5.3Hz,2H),2.39–2.28(m,1H),2.16(dddd, J＝14.1,11.5,4.7,3.1Hz,1H),2.08–1.90(m,1H),1.94–1.82(m,1H),1.32–1.20 (m,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ195.27,138.30,134.78,130.89,129.15,127.16,125.97,51.01,49.38,46.72,30.04,29.24,19.89,12.53,11.71.

MS(EI):m/z(％)＝279(35)[M]⁺,207(15),149(65),131(100),104(80),91(20).

实施例三十一

三甲基(3-苯基正丙基)三氟甲烷磺酸铵代替实施例一中的苄基三甲基三氟甲烷磺酸铵，得到黄色油状液体N,N-二乙基氨基二硫代甲酸(3-苯基正丙基)酯的产率为73％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28–7.10(m,5H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.66 (q,J＝7.2Hz,2H),3.50–3.42(m,2H),2.98–2.89(m,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,6H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ195.40,140.32,128.69,128.43,126.37,49.39, 46.66,38.08,35.22,12.44,11.62.

MS(EI):m/z(％)＝253(15)[M]⁺,207(5),149(65),116(100),88(30).

实施例三十二

往烘干带磁力搅拌子的磨口试管里加入溴化苄(1.0毫摩尔)，(R)-二乙基氨基二硫代甲酸(1-苯乙基)酯(1.5毫摩尔)，氢氧化钾(3.0毫摩尔)，水(1.0毫升)，最后用橡皮塞密封磨口试管，充入氩气。把该试管置于50℃油浴锅中搅拌反应 24小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用15mL饱和NaCl溶液淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。并将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，然后在旋转蒸发仪上在减压下吸附在一些硅胶上。将吸附了样品的硅胶转移到硅胶柱上。用硅胶柱色谱法(石油醚洗脱剂)纯化后，得到无色油状液体(R)-苄基(1-苯乙基)硫醚产率为81％，ee值：96％。反应方程式如下所示。

产物(R)-苄基(1-苯乙基)硫醚的结构表征数据如下：

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.17(m,10H),3.80(q,J＝7.0Hz, 1H),3.61–3.38(m,2H),1.52(d,J＝7.1Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ143.84,138.47,128.92,128.53,128.43,127.49,127.11,126.87,43.58,35.75,22.59.

MS(EI):m/z(％)＝228(15)[M]⁺,105(100),91(10).

实施例三十三

对甲溴苯代替实施例三十二中的溴化苄，得到无色油状液体(R)-(1-苯乙基)(对甲苯基)硫醚的产率为88％，ee值：95％。

实施例三十四

对甲溴苯代替实施例三十二中的溴化苄，(S)-二乙基氨基二硫代甲酸(1-苯乙基)酯代替实施例三十二中的(R)-二乙基氨基二硫代甲酸(1-苯乙基)酯得到无色油状液体(S)-(1-苯乙基)(对甲苯基)硫醚的产率为82％，ee值：96％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31–7.22(m,4H),7.25–7.14(m,3H),7.06– 6.99(m,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,1H),2.29(s,3H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ143.38,137.39,133.23,131.29,129.48,128.36,127.32,127.07,48.40,22.20,21.13.

MS(EI):m/z(％)＝228(10)[M]⁺,124(30),105(100),91(10).

实施例三十五

邻甲溴苯代替实施例三十二中的溴化苄，(S)-二乙基氨基二硫代甲酸(1-苯乙基)酯代替实施例三十二中的(R)-二乙基氨基二硫代甲酸(1-苯乙基)酯得到无色油状液体(S)-(1-苯乙基)(邻甲苯基)硫醚的产率为82％，ee值：97％。

实施例三十六

邻甲溴苯代替实施例三十二中的溴化苄，得到无色油状液体(R)-(1-苯乙基)(对甲苯基)硫醚的产率为79％，ee值：96％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32–7.23(m,4H),7.28–7.19(m,1H),7.23– 7.13(m,1H),7.17–7.05(m,2H),7.10–7.01(m,1H),4.29(q,J＝7.0Hz,1H),2.32 (s,3H),1.64(d,J＝7.0Hz,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ143.27,140.02,134.51,132.71,130.15,128.41,127.21,127.14,127.12,126.20,47.33,22.26,20.67.

MS(EI):m/z(％)＝228(10)[M]⁺,124(10),105(100),91(5).

实施例三十七

(R)-二乙基氨基二硫代甲酸(1-(1-(1,2,3,4-四氢萘基)))酯代替实施例三十二中的(R)-二乙基氨基二硫代甲酸(1-苯乙基)酯得到无色油状液体(R)-苄基(1-(1-(1,2,3,4-四氢萘基)))硫醚的产率为92％，ee值：96％。

实施例三十八

(S)-二乙基氨基二硫代甲酸(1-(1-(1,2,3,4-四氢萘基)))酯代替实施例三十二中的(S)-二乙基氨基二硫代甲酸(1-苯乙基)酯得到无色油状液体(S)-苄基(1- (1-(1,2,3,4-四氢萘基)))硫醚的产率为88％，ee值：98％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35–7.20(m,4H),7.16(ddt,J＝8.1,6.6,2.6Hz, 2H),7.07–6.92(m,3H),3.90(t,J＝4.4Hz,1H),3.77–3.61(m,2H),2.74(dt,J＝ 16.8,5.1Hz,1H),2.64(ddd,J＝16.5,9.9,5.8Hz,1H),2.17–1.85(m,3H),1.69 (ddddd,J＝13.1,8.7,5.6,3.0,0.9Hz,1H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ138.55,137.53,136.34,130.33,129.15,128.96,128.53,126.96,126.74,125.66,43.23,36.19,29.12,28.82,19.11.

MS(EI):m/z(％)＝254(5)[M]⁺,131(100),115(10),91(25).