一种2-氰基吩噻嗪的合成方法
阅读说明：本技术 一种2-氰基吩噻嗪的合成方法 (Synthetic method of 2-cyanophenothiazine ) 是由 罗治斌 孙华 张恒铭 高苏皖 于 2021-07-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2-氰基吩噻嗪的合成方法,包括以下步骤：步骤1,以4-卤素-3-硝基苯腈为原料,在硫化物存在下,反应得到3-氨基-4-巯基苯腈；步骤2,在镍盐、配体和碱的存在下,3-氨基-4-巯基苯腈与化合物C反应生成2-氰基吩噻嗪,以价廉易得的4-卤素-3-硝基苯腈为原料,通过较少的两步实现了2-氰基吩噻嗪的合成。反应过程中所用试剂廉价易得,且反应过程中步骤短、操作简便、收率高、操作安全、无污染,适合工业化生产。(The invention discloses a synthetic method of 2-cyanophenothiazine, which comprises the following steps: step 1, reacting 4-halogen-3-nitrobenzonitrile serving as a raw material in the presence of sulfide to obtain 3-amino-4-mercaptobenzonitrile; and 2, in the presence of nickel salt, ligand and alkali, reacting 3-amino-4-mercaptobenzonitrile with a compound C to generate 2-cyanophenothiazine, and synthesizing the 2-cyanophenothiazine by using cheap and easily available 4-halogen-3-nitrobenzonitrile as a raw material through fewer two steps. The reagent used in the reaction process is cheap and easy to obtain, and the reaction process has the advantages of short steps, simple and convenient operation, high yield, safe operation and no pollution, and is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及有机合成、精细化学品技术领域，具体涉及一种2-氰基吩噻嗪的合成方法。
背景技术
2-氰基吩噻嗪(CAS号38642-74-9)，是一种重要的有机合成中间体，由它制备的药物具有多种药物功能，尤其在降压、精神安定、镇痛以及抗癌方面有重要的作用，目前国际市场对这一中间体的需求量较大。2-氰基吩噻嗪结构式如下
此类化合物的合成一般采用2-氯代吩噻嗪、氰化亚铜为原料，在喹啉或N-甲基吡咯烷酮等高沸点的有机溶剂中，在碘或碘化钠、碘化钾的催化下反应制备。
尽管上述的方法比较成熟，但对原料以及环境的要求较高。在高温的反应过程中，原料或环境中存在的微量水份会把产物2-氰基吩噻嗪水解成其酰胺体，而采用溶剂重结晶的方法很难将这个杂质从产物中除去，多次重结晶虽然能够降低酰胺体的含量，然而却大大影响了产品收率。因此，2-氯代吩噻嗪的工业合成路线还有待优化，特别是采用新原料的新合成路线有待开发。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足之处，提供一种2-氰基吩噻嗪的合成方法。
本发明解决上述问题的技术方案为：一种2-氰基吩噻嗪的合成方法，包括以下步骤：
步骤1，以4-卤素-3-硝基苯腈为原料，在硫化物存在下，反应得到3-氨基-4-巯基苯腈；
步骤2，在镍盐、配体和碱的存在下，3-氨基-4-巯基苯腈与化合物C反应生成2-氰基吩噻嗪。反应合成路线如下：
4-卤素-3-硝基苯腈结构式中X1、化合物C结构式中X2，X3选自F，Cl，Br，I中的一种。
进一步的，在步骤1中，所述的硫化物选自Na2S，NaHS，K2S，KHS，(NH4)2S，NH4HS，Na2SO3中的一种，反应温度为20-100℃。
进一步的，硫化物与4-卤素-3-硝基苯腈的质量比为3～4：1。
进一步的，在步骤2中，所述镍盐选自氯化镍、溴化镍、醋酸镍、硫酸镍、高氯酸镍、三氟甲磺酸镍中的一种，反应温度为80-100℃。
进一步的，镍盐与3-氨基-4-巯基苯腈的质量比为2～5：100。
进一步的，在步骤2中，所述配体选自如下结构的化合物：
该配体结构中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7选自氢原子、直链或支链烷基和芳基中的任意一种。
进一步的，配体与3-氨基-4-巯基苯腈的质量比为1～2：20。
进一步的，所述配体的合成包括两步反应：第一步，溴代吡啶醛酮衍生物与甲醛、胺类化合物在酸性条件下缩合生成溴代2-氮杂吲哚嗪；第二步，溴代2-氮杂吲哚嗪与咪唑衍生物偶联得到配体。反应合成路线为：
本发明具有有益效果：
本发明提供了一种2-氰基吩噻嗪的合成方法，以价廉易得的4-卤素-3-硝基苯腈为原料，通过较少的两步实现了2-氰基吩噻嗪的合成。反应过程中所用试剂廉价易得，且反应过程中步骤短、操作简便、收率高、操作安全、无污染，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所提供的技术方案进行详细解说。
一种2-氰基吩噻嗪的合成方法，包括以下步骤：
步骤1，以4-卤素-3-硝基苯腈为原料，在硫化物存在下，反应得到3-氨基-4-巯基苯腈；
步骤2，在镍盐、配体和碱的存在下，3-氨基-4-巯基苯腈与化合物C反应生成2-氰基吩噻嗪。反应合成路线如下：
所述4-卤素-3-硝基苯腈的结构式如下所示，X1选自F，Cl，Br，I中的一种；
所述3-氨基-4-巯基苯腈的结构式如下所示，
化合物c的结构式如下所示，X2，X3选自F，Cl，Br，I中的一种；
在步骤1中，所述的硫化物选自Na2S，NaHS，K2S，KHS，(NH4)2S，NH4HS，Na2SO3中的一种，硫化物与4-卤素-3-硝基苯腈的质量比为3～4：1，反应温度为20-100℃；
在步骤2中，所述镍盐选自氯化镍、溴化镍、醋酸镍、硫酸镍、高氯酸镍、三氟甲磺酸镍中的一种，镍盐与3-氨基-4-巯基苯腈的质量比为2～5：100，反应温度为80-100℃；
在步骤2中，所述碱选自DBU、KOBut(叔丁醇钾)、甲醇钠、NaH、Cs2CO3、K3PO4中的一种，碱与3-氨基-4-巯基苯腈的质量比为2～4：1；
在步骤2中，所述配体选自如下结构的化合物：
该配体结构中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7选自氢原子、直链或支链烷基和芳基中的任意一种；配体与3-氨基-4-巯基苯腈的质量比为1～2：20。
所述配体的合成包括两步反应：第一步，溴代吡啶醛酮衍生物与甲醛、胺类化合物在酸性条件下缩合生成溴代2-氮杂吲哚嗪；第二步，溴代2-氮杂吲哚嗪与咪唑衍生物偶联得到配体。反应合成路线为：
制备配体：第一步，在反应容器中加入苯胺(0.4mL,4.3mmol)、35％甲醛水溶液(0.49mL,6.5mmol)、2.94M HCl的乙醇溶液(1.5mL,4.3mmol)、6-溴吡啶-2-甲醛(4.3mmol)、以及乙醇(7.2mL)，室温搅拌反应15分钟。然后减压蒸去溶剂，所得粗产品溶于热的乙腈中，趁热过滤，经乙腈/四氢呋喃重结晶得到对应的溴代2-氮杂吲哚嗪M1，为橘色固体；
第二步，将溴代2-氮杂吲哚嗪M1(2mmol)和咪唑(2.4mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入醋酸钯(0.1mmol)、磷酸钾(2.4mmol)，升温至80度反应8小时，趁热过滤，所得粗产物经乙腈/四氢呋喃重结晶得到对应的配体L1。
反应合成路线为：
实施例1
将4-氯-3-硝基苯腈(18.3g，100mmol)溶于水(100mL)中，开启搅拌，加入NaHS(6.2g，110mmol)，升温至85度反应3h后，将反应混合物冷却到室温，搅拌下加入Na2SO3(27.7g，220mmol)，然后缓慢加入30％盐酸将反应体系的pH值调至6，整个过程大约2小时，最后用1，2-二氯乙烷(200mL)进行萃取分离，有机混合物经MgSO4干燥过滤并浓缩得到一个粗产品，将该粗产品加入到100mL甲苯中，升温回流30分钟，然后冷却至5℃，有固体析出，所得的固体在真空下过滤，用冷甲苯洗涤，干燥，得纯3-氨基-4-巯基苯腈，产率81％。
将溴化镍(0.4g，2mmol)和配体L1(1.5g，5mmol)溶于DMF(200mL)溶液中，加入叔丁醇钾(24.6g，220mmol)，在室温下搅拌反应60分钟后，加入3-氨基-4-巯基苯腈(15g，100mmol)和邻二氯苯(16.2g，110mmol)，升温至100℃反应10小时，然后加入100mL水淬灭反应，用二氯甲烷(300mL)进行萃取分离。有机混合物在MgSO4上干燥过滤并浓缩得到一个粗产品，将该粗产品加入到100mL甲苯中，升温回流30分钟，然后冷却至5℃，有黄色固体析出。所得的黄色固体在真空下过滤，用冷乙醚洗涤，干燥，得纯2-氰基吩噻嗪，产率88％。
实施例2
将4-氟-3-硝基苯腈(16.6g，100mmol)溶于水(100mL)中，开启搅拌，加入K2S(12.1g，110mmol)，升温至80度反应3h后，将反应混合物冷却到室温，搅拌下加入Na2SO3(27.7g，220mmol)，然后缓慢加入30％盐酸将反应体系的pH值调至6，整个过程大约2小时，最后用1，2-二氯乙烷(200mL)进行萃取分离，有机混合物经MgSO4干燥过滤并浓缩得到一个粗产品，将该粗产品加入到100mL甲苯中，升温回流30分钟，然后冷却至5℃，有固体析出，所得的固体在真空下过滤，用冷甲苯洗涤，干燥，得纯3-氨基-4-巯基苯腈，产率78％。
将氯化镍(0.26g，2mmol)和配体L1(1.9g，5mmol)溶于DMF(200mL)溶液中，加入碳酸铯(72g，220mmol)，在室温下搅拌反应60分钟后，加入3-氨基-4-巯基苯腈(15g，100mmol)和邻二溴苯(26g，110mmol)，升温至80℃反应10小时，然后加入100mL水淬灭反应，用二氯甲烷(300mL)进行萃取分离。有机混合物在MgSO4上干燥过滤并浓缩得到一个粗产品，将该粗产品加入到100mL甲苯中，升温回流30分钟，然后冷却至5℃，有黄色固体析出。所得的黄色固体在真空下过滤，用冷乙醚洗涤，干燥，得纯2-氰基吩噻嗪，产率90％。
实施例3
将4-溴-3-硝基苯腈(22.7g，100mmol)溶于水(100mL)中，开启搅拌，加入Na2S(8.6g，110mmol)，升温至60度反应2h后，将反应混合物冷却到室温，搅拌下加入Na2SO3(27.7g，220mmol)，然后缓慢加入30％盐酸将反应体系的pH值调至6，整个过程大约2小时，最后用1，2-二氯乙烷(200mL)进行萃取分离，有机混合物经MgSO4干燥过滤并浓缩得到一个粗产品，将该粗产品加入到100mL甲苯中，升温回流30分钟，然后冷却至5℃，有固体析出，所得的固体在真空下过滤，用冷甲苯洗涤，干燥，得纯3-氨基-4-巯基苯腈，产率83％。
将硫酸镍(0.3g，2mmol)和配体L1(1.9g，5mmol)溶于DMF(200mL)溶液中，加入DBU(33.4g，220mmol)，在室温下搅拌反应60分钟后，加入3-氨基-4-巯基苯腈(15g，100mmol)和邻二碘苯(36.3g，110mmol)，升温至80℃反应6小时，然后加入100mL水淬灭反应，用二氯甲烷(300mL)进行萃取分离。有机混合物在MgSO4上干燥过滤并浓缩得到一个粗产品，将该粗产品加入到100mL甲苯中，升温回流30分钟，然后冷却至5℃，有黄色固体析出。所得的黄色固体在真空下过滤，用冷乙醚洗涤，干燥，得纯2-氰基吩噻嗪，产率87％。
实施例4
将4-碘-3-硝基苯腈(27.4g，100mmol)溶于水(100mL)中，开启搅拌，加入(NH4)2S(7.5g，110mmol)，升温至40度反应2h后，将反应混合物冷却到室温，搅拌下加入Na2SO3(27.7g，220mmol)，然后缓慢加入30％盐酸将反应体系的pH值调至6，整个过程大约2小时，最后用1，2-二氯乙烷(200mL)进行萃取分离，有机混合物经MgSO4干燥过滤并浓缩得到一个粗产品，将该粗产品加入到100mL甲苯中，升温回流30分钟，然后冷却至5℃，有固体析出，所得的固体在真空下过滤，用冷甲苯洗涤，干燥，得纯3-氨基-4-巯基苯腈，产率84％。
将醋酸镍(0.36g，2mmol)和配体L1(1.7g，5mmol)溶于DMF(200mL)溶液中，加入K3PO4(46.6g，220mmol)，在室温下搅拌反应60分钟后，加入3-氨基-4-巯基苯腈(15g，100mmol)和2-溴氯苯(21g，110mmol)，升温至90℃反应8小时，然后加入100mL水淬灭反应，用二氯甲烷(300mL)进行萃取分离。有机混合物在MgSO4上干燥过滤并浓缩得到一个粗产品，将该粗产品加入到100mL甲苯中，升温回流30分钟，然后冷却至5℃，有黄色固体析出。所得的黄色固体在真空下过滤，用冷乙醚洗涤，干燥，得纯2-氰基吩噻嗪，产率86％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。