阅读说明：本技术 一种2-氰基吩噻嗪的制备方法 (Preparation method of 2-cyanophenothiazine ) 是由 张力 邹远林 李畅达 华阳 黄友元 史丹丹 刘郝敏 吴晓东 于 2021-09-01 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机化学合成技术领域,具体涉及一种2-氰基吩噻嗪的制备方法,所述制备方法包括以下步骤：在有机溶剂中加入3,4-二氟苯腈、2-氨基苯硫醇和缚酸剂进行回流反应,回流反应完成后降温,对反应物进行淬灭后处理,过滤得到粗品,经有机溶剂重结晶制得2-氰基吩噻嗪；本发明采用全新的合成路线,不同于市面上主流的以2-氯吩噻嗪和氢化亚铜或氰化钠为原料合成2-氰基吩噻嗪,原料价格便宜,原料成本大大降低,避免了复杂的后处理操作,完全避免了铜离子,污染小,“三废”少,同时反应溶剂和后处理重结晶溶剂均可回收,进一步降低了生产成本,本发明制备的产品纯度十分高,可达到99.5％以上,酰胺体杂质小于0.05％,远高于市面上主流产品的质量。(The invention belongs to the technical field of organic chemical synthesis, and particularly relates to a preparation method of 2-cyanophenothiazine, which comprises the following steps: adding 3, 4-difluorobenzonitrile, 2-aminobenzenethiol and an acid-binding agent into an organic solvent to carry out reflux reaction, cooling after the reflux reaction is finished, carrying out quenching post-treatment on a reactant, filtering to obtain a crude product, and recrystallizing by using the organic solvent to obtain 2-cyanophenothiazine; the invention adopts a brand new synthesis route, is different from the synthesis of 2-cyanophenothiazine by taking 2-chlorophenothiazine and cuprous hydride or sodium cyanide as raw materials which are the mainstream in the market, has the advantages of low raw material price, greatly reduced raw material cost, avoidance of complex post-treatment operation, complete avoidance of copper ions, little pollution, less three wastes, recovery of reaction solvent and post-treatment recrystallization solvent, and further reduction of production cost, and the prepared product has high purity which can reach more than 99.5 percent, and amide impurities which are less than 0.05 percent and are far higher than the quality of the mainstream products in the market.)

一种2-氰基吩噻嗪的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种2-氰基吩噻嗪的制备方法。

背景技术

2-氰基吩噻嗪是一种重要的医药中间体，由其制备的药物具有由其制备的药物具有多种药物功效，尤其在降压、精神安定、镇痛以及抗癌方面有重要作用。目前国际市场对这一药物中间体的需求量比较大。2-氰基吩噻嗪的结构式如下：

此类化合物的合成一般采用2-氯吩噻嗪、氰化亚铜为原料，在N-甲基吡咯烷酮或喹啉等高沸点的有机溶剂中，以碘或者碘化钠、碘化钾为催化剂下，回流反应制备得2-氰基吩噻嗪。反应式如下：

1978年日本专利(特开昭53-92788号)和1989年的日本专利(特开平1-216982号)均报道了上述反应，但收率不高，且部分原料没有反应。授权公告号为CN1255390C的中国发明专利《2-氰基吩噻嗪的制备方法》(申请号：200410012337.0)批露了一种方法，采用三氯氧磷作为脱水机，显著降低了反应后酰胺体杂质的含量，避免了高毒性氢氰酸气体的产生。但是，由于反应得到的2-氰基吩噻嗪粗品后的分离及精致过程复杂，重结晶次数多，导致反应的收率偏低且产品容易分解，同时存在操作困难等问题，造成2-氰基吩噻嗪的生产成本高、生产效率低，难以实现工业化。2020年《Nature Communications》报道以2-氯酚噻嗪和二氧化碳为原料高温合成2-氰基酚噻嗪，该方法避免了后处理中铜离子的困扰，但反应反应较为困难，且收率非常低，不适合工业化生产。1998年《Journal of HeterocyclicChemistry》报道了一种以三四二氟苯腈和2-氨基苯硫醇为原料，DMF为反应溶剂，钠氢为碱，添加了柠檬酸铁为催化剂，回流反应制得2-氰基酚噻嗪，该方法降低了合成2-氰基酚噻嗪的原料成本，2-氨基苯硫醇和3，4-二氟苯腈原料价格明显低于2-氯酚噻嗪原料的价格，且原料简单易得，但是该方法以钠氢为碱危险性较高，在工业生产上更加增加了生产安全性，很难大量生产，并且催化剂柠檬酸铁价格高昂且市面上无工业化量产不易获得，所以该工艺很难进行商业化生产。

由此可见，上述得2-氰基酚噻嗪在制备方法与使用上，显然存在不便于缺陷，二亟待加以进一步改进。鉴于以上存在得问题，涉及一条通用的2-氰基酚噻嗪类化合物合成路线显得十分必要。为了解决2-氰基酚噻嗪在制备方法上存在的问题，相关厂商莫不费尽心思来谋求解决之道，但长久以来一直未见适用的设计被发展完成，而一般方法又不能够解决上述问题，此显然是相关业者急欲解决的问题。

有鉴于上述现有2-氰基酚噻嗪在制备方法上存在的缺陷，本发明人基于从事此类产品设计制造多年丰富的务实经验及专业知识，并配合学理的运用，积极加以研究创新，以期创设一种新的2-氰基酚噻嗪的制备方法，能够改进一般现有的2-氰基酚噻嗪制备方法，使其更具有应用性。经过不断的研究、设计，并试作及改进后，终于创设出确具实用价值的本发明。

发明内容

本发明的目的在于：克服现有技术中的不足，提供一种制备成本低、收率及纯度高且能有效避免产品分解和后处理操作困难的2-氰基吩噻嗪的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种2-氰基吩噻嗪的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：在有机溶剂中加入3，4-二氟苯腈、2-氨基苯硫醇和缚酸剂进行回流反应，回流反应完成后降温，对反应物进行淬灭后处理，过滤得到粗品，经有机溶剂重结晶制得2-氰基吩噻嗪。

进一步的，所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮或DMF。

进一步的，所述缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠的一种。

进一步的，所述3，4-二氟苯腈、2-氨基苯硫醇、有机溶剂、有机碱缚酸剂之间的摩尔比为1.0：1.1：2.0：2.0。

进一步的，所述回流反应的回流温度为170-190℃，反应15小时。

进一步的，所述淬灭方法为：回流反应完成后降温至30-50℃，向反应体系中加水进行淬灭。

进一步的，所述水的加入量为反应物质量的1-4倍。

进一步的，所述过滤温度为15-25℃。

进一步的，所述重结晶使用的溶剂为反应物质量的0.5-5倍。

进一步的，所述重结晶使用的溶剂为甲醇和甲苯的混合溶剂，其体积比为1.0：(0.5-1.5)，重结晶的加热温度为40-60℃，搅拌1h，降温至20℃过滤得到2-氰基吩噻嗪。

采用本发明中的技术方案的有益效果是：

本发明采用全新的合成路线，不同于市面上主流的以2-氯吩噻嗪和氢化亚铜或氰化钠为原料合成2-氰基吩噻嗪，原料价格便宜，原料成本大大降低，避免了复杂的后处理操作，完全避免了铜离子，污染小，“三废”少，同时反应溶剂和后处理重结晶溶剂均可回收，进一步降低了生产成本，本发明制备的产品纯度十分高，可达到99.5％以上，酰胺体杂质小于0.05％，远高于市面上主流产品的质量。

附图说明

图1为实施案例1中2-氰基吩噻嗪HPLC图谱；

图2为实施案例2中2-氰基吩噻嗪HPLC图谱；

图3为实施案例3中2-氰基吩噻嗪HPLC图谱；

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所使用的材料及试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径买到。

需要说明的是：本专利中写的反应物均指3,4-二氟苯腈纯品。

实施例1

(1)2-氰基吩噻嗪粗品的制备：将3，4-二氟苯腈、2-氨基苯硫醇、碳酸钾、N-甲基吡咯烷酮按照摩尔比为1.0：1.0：2.0：2.0加入反应釜中，升温至170℃，反应15小时；

(2)2-氰基吩噻嗪粗品的分离：将反应釜温度降至30℃，向反应釜中加入2倍水析出固体，继续降温至35℃，过滤得到2-氰基吩噻嗪粗品；

(3)2-氰基吩噻嗪的精制：将上述2-氰基吩噻嗪粗品置于甲醇和甲苯混合溶剂中，该混合溶剂中甲醇和甲苯体积比为：1.0：0.5，升高温度至40℃，搅拌1小时，降温至20℃，过滤，得到2-氰基吩噻嗪。

(4)经检测，本实施案例制备的2-氰基吩噻嗪收率为86.3％，如图1所示，产品纯度为99.71％，酰胺体杂质含量为0.05％。

实施例2

(1)2-氰基吩噻嗪粗品的制备：将3，4-二氟苯腈、2-氨基苯硫醇、碳酸钾、N-甲基吡咯烷酮按照摩尔比为1.0：1.1：2.0：3.0加入反应釜中，升温至180℃，反应15小时；

(2)2-氰基吩噻嗪粗品的分离：将反应釜温度降至40℃，向反应釜中加入3倍水析出固体，继续降温至30℃，过滤得到2-氰基吩噻嗪粗品；

(3)2-氰基吩噻嗪的精制：将上述2-氰基吩噻嗪粗品置于甲醇和甲苯混合溶剂中，该混合溶剂中甲醇和甲苯体积比为：1.0：1.0，升高温度至50℃，搅拌1小时，降温至20℃，过滤，得到2-氰基吩噻嗪。

(4)经检测，本实施案例制备的2-氰基吩噻嗪收率为88.6％，如图2所示，产品纯度为99.63％，酰胺体杂质含量为0.05％。

实施例3

(1)2-氰基吩噻嗪粗品的制备：将3，4-二氟苯腈、2-氨基苯硫醇、碳酸钾、N-甲基吡咯烷酮按照摩尔比为1.0：1.2：2.0：4.0加入反应釜中，升温至190℃，反应15小时；

(2)2-氰基吩噻嗪粗品的分离：将反应釜温度降至50℃，向反应釜中加入4倍水析出固体，继续降温至20℃，过滤得到2-氰基吩噻嗪粗品；

(3)2-氰基吩噻嗪的精制：将上述2-氰基吩噻嗪粗品置于甲醇和甲苯混合溶剂中，该混合溶剂中甲醇和甲苯体积比为：1.0：1.5，升高温度至60℃，搅拌1小时，降温至20℃，过滤，得到2-氰基吩噻嗪。

(4)经检测，本实施案例制备的2-氰基吩噻嗪收率为90.2％，如图3所示，产品纯度为99.60％，酰胺体杂质含量为0.02％。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。