皮肤屏障组合物
阅读说明：本技术 皮肤屏障组合物 (Skin barrier composition ) 是由 凯文·哈蒙德 阿德里安·戴维斯 于 2018-05-10 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种组合物,所述组合物用于多羟基酸,例如乳糖酸盐,特别是乳糖酸锌的局部施用,以及低pH至身体外表面,例如皮肤。所述组合物被设计为能高效递送低pH与乳糖酸锌穿过皮肤层,以更有效处理并预防与有缺陷的皮肤屏障(例如湿疹和严重干燥皮肤)有关的皮肤症状。(The present invention provides a composition for topical application of polyhydroxy acids, such as lactobionates, in particular zinc lactobionate, and low pH to external body surfaces, such as skin. The compositions are designed to deliver a high efficiency of low pH and zinc lactobionate delivery across the skin layers to more effectively treat and prevent skin symptoms associated with defective skin barriers such as eczema and severe dry skin.)
背景技术
有缺陷的皮肤屏障是大范围的对皮肤产生负面作用的条件的基础，例如，湿疹和皮炎为慢性皮肤病，其特征为皮肤屏障缺陷，患者皮肤干燥、泛红和发痒。这可导致皮肤破裂，酸痛和湿疹性病变，尤其是在疾病突发期间。因此，湿疹和皮炎对患者及其家庭都有显著的心理和社会作用。
据估计，全世界有15％至20％的儿童患有这些疾病，并且这些疾病的发生率正在增加。尽管有些孩子长大后不再患有这些疾病，但约有30-40％的个体成人后继续患病。因此，目前治疗湿疹和皮炎的产品市场每年超过20亿英镑，并且还在增长，目前尚无对于能够解决所有由皮肤屏障缺陷引起的疾病的产品的市场规模的估计，但预计会更高。
湿疹和皮炎等皮肤病是复杂的多因素病，包括遗传和环境因素。有缺陷的皮肤屏障包括皮肤角质层的破坏，角质层细胞的细胞与细胞间粘附减少，以及由于角质细胞受压和皮肤细胞损失增加(脱皮)或酸性保护膜的扰乱而导致的角质层变薄。此外，受侵染的皮肤还具有降低了的自然保湿因子(NMF)、减少的层状脂质、异常升高的皮肤蛋白酶活性和异常升高的皮肤pH。
有缺陷的皮肤屏障会使更多的水分从皮肤中流失，以及环境触发因素(如过敏原、刺激物和毒素)的侵入，这些触发因素可能会触发这些皮肤病的突发。
一种用于皮肤屏障缺陷引起的症状的现有处理方法包括润肤霜，其可以通过提供防止刺激物、过敏原和毒素侵入的屏障和减少皮肤的水分流失而暂时增强皮肤屏障功能。但是，其不能解决潜在的生化失衡问题，并且需要经常使用。
另一种用于皮肤屏障缺陷引起的症状的现有处理方法包括药膏，其可以提供抗炎、抗过敏和止痒的功效。但是，其可能导致皮肤进一步变薄、血管扩张、皮肤脆弱性增加和感染风险的增加。这些可能最终意味着容易有更多突发次数的皮肤。
另一类型的处理涉及包含例如乳酸的α羟基酸且低pH的霜或洗剂。但是，当将它们涂在受侵染的皮肤上时，经常会引起刺激或刺痛感，这会导致患者的低依从性。
最近开发出了涉及到包含例如乳糖酸的多羟基酸的霜或乳液的处理方法。基于这 些酸的霜或乳液比较温和，并且通常没有刺激性和刺痛感的相同问题。但是，它们未能为处理和预防缺陷的皮肤屏障引起的症状或促进修复有缺陷的皮肤屏障的功效提供希望。
患者喜欢每天只需要使用几次的皮肤护理处理，优选每天只需使用两次，因为这比多次、频繁地使用更为方便。另外，患者更喜欢使用感觉良好的皮肤护理处理。如果皮肤护理组合物不能舒适地或不易使用，例如由于其粘稠而油腻，或由于其留下难看的残留物，或由于其施用时的刺激性，患者将不会经常使用它。使用起来更舒适的皮肤护理配方可改善患者的依从性，并改善处理效果。
对于涉及缺陷的皮肤屏障的症状，例如湿疹、皮炎和严重干燥的皮肤，仍然存在对于可以处理并预防这些症状并且促进皮肤屏障修复的同时可以被愉悦的使用的有效处理的未满需求。
发明内容
如上所述，用于处理湿疹或皮炎等症状的包含乳酸的霜或乳液，根据乳酸的浓度及其pH值，在用在受侵染的皮肤时会引起刺激或刺痛感。由于引起较小的刺激和减轻的刺痛感，涉及多羟基酸(如乳糖酸)的新型制剂在起初似乎是一种改进。但是，这种处理的效果似乎也有所降低。本发明人假设，对于包含乳糖酸的组合物而言，处理效果的明显降低是由于该分子远大于乳酸因而递送效率低下，这是一种减少经皮渗透的分子特征。因此，本发明提供了一种组合物，该组合物能够改善如乳糖酸的多羟基酸的递送和低于皮肤的pH值。假设增加递送可以达成，尚不清楚乳糖酸递送增加是否会导致与乳酸相关的皮肤刺激和刺痛感。本发明人如今提供了一种组合物，其具有较好的如乳糖酸的多羟基酸的递送和低于皮肤的pH值，其令人惊奇地不会引起刺激或刺痛，其被期望能有效的传递酸至有缺陷的皮肤屏障的皮肤。
本发明提供了一种局部施用于身体外表面(例如皮肤、毛发或指甲)的低pH的多羟基酸的组合物。本发明的多羟基酸和低pH的组合物被设计用于增强穿过皮肤和进入角质层的通量，用于有效处理和预防涉及有缺陷的皮肤屏障的皮肤症状并帮助修复有缺陷的皮肤屏障，同时没有刺激性并可愉悦地使用。因此，本发明提供了一种皮肤屏障修复霜。
本发明发明人首次提供了一种用于局部施用在身体外表面的组合物，其具有以下优点：
1)与未经处理相比，持续(最多12小时)降低皮肤表面pH值，
2)不仅在皮肤表面，而且还深入角质层降低pH，
3)无刺激性，在使用中也不会引起刺痛感，即使具有低pH，
4)容易被皮肤吸收，使用感良好，
5)引起皮肤蛋白酶的抑制，
6)具有抗菌作用，并且
7)稳定储存。
相反的，在本发明之前，皮肤护理制剂不能提供所有这些益处和/或就一个或多个方面而言效果较差。
在第一方面，本发明提供了用于局部施用于身体外表面的组合物，其包括：
多羟基酸及其共轭碱的锌盐，其中所述多羟基酸选自乳糖酸(lactobionicacid)、葡糖酸内酯(gluconolactone)(葡萄糖酸)、乳糖酸和葡糖酸内酯(葡萄糖酸)的组合及其衍生物，
分配系数增强剂，其选自丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、1,5戊二醇、碳酸丙烯酯、二丙二醇、己二醇、乙二醇醚、二乙二醇单***、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮及其组合，
扩散系数增强剂，其选自C12至C14的直链脂肪酸或C14直链伯醇，
且其中所述组合物的pH值范围为2.7至5.0。
在第二方面，本发明提供了如上所述的组合物，其进一步包含至少一种神经酰胺。该组合物还可包含胆固醇和至少一种脂肪酸。所述神经酰胺、胆固醇和至少一种脂肪酸的比例可约为3：1：1。
在第三方面，本发明涉及了处理(包括预防)以有缺陷的皮肤外表面(通常为有缺陷的皮肤屏障)为特征的症状，并用于促进皮肤屏障修复。以有缺陷的皮肤屏障为特征的症状和需要促进皮肤屏障修复的症状包括选自湿疹、特应性湿疹、皮炎、特应性皮炎、非特应 性皮炎、非特应性湿疹、脂溢性湿疹、刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、干性湿疹、瘙痒、皮肤干燥、敏感皮肤、痤疮、痤疮疤痕、皮肤，指甲和毛发干燥、干燥症、鱼鳞病、手掌及脚底不均匀角化过度以及皮肤表面，指甲和毛发粗糙、头皮屑、毛囊角化病、慢性单纯性苔癣、角化病、须部假性毛囊炎、牛皮癣、疣、疱疹、老年斑、雀斑、黄褐斑、暗疮皮肤、斑驳皮肤、角化过度、色素沉着过度的皮肤、妊娠纹、指甲板变薄和脆性头发以及指甲和头发分叉的症状，伤口愈合和皮肤伤口处理、口腔、牙龈和***粘膜的疾病和症状的一般护理以及处理和预防、促进烧伤愈合、促进擦伤的皮肤或任何皮肤受损的症状的愈合。本发明还涉及改善皮肤外观和/或防止皮肤老化。
本发明的组合物用于局部施用于身体外表面。身体外表面包括皮肤，包括粘膜、毛发和指甲。通常，身体外表面为皮肤。
附图说明
图1展示了实例3中研究参试者手臂上的处理研究。
图2说明了单次使用后24小时内测试霜对皮肤表面pH的作用。图2示出了在健康皮肤的参试者中，与不进行处理的对照相比，单次施用测试霜后皮肤表面pH的变化。
图3说明了与Diprobase霜(仅润肤霜)和Balneum霜(含乳酸产品)相比，测试霜对皮肤表面pH的作用。图3示出了在健康皮肤的受试者中，与Diprobase霜，Balneum霜和未处理对照组(NTC)相比，单次施用测试霜后皮肤表面pH的变化。
图4展示了在健康皮肤的受试者中，与Diprobase霜(仅润肤霜)、Balneum霜(含乳酸产品)和未处理对照组(NTC)相比，单次施用测试霜2小时后整个角质层(SC)皮肤pH值的变化。
图5说明了在12小时内单次施用所述霜对皮肤表面pH的作用。图5展示了与Diprobase霜、私密沐浴乳、10％乳糖酸盐霜和未处理对照组(NTC)相比，对两名具有健康皮肤的参试者单次施用5％乳糖酸锌测试霜和5％乳酸锌测试霜后皮肤表面pH的变化。面板a显示原始数据，面板b显示基准调整后的数据。
图6展示了对2名具有健康皮肤的参试者单次施用5％乳糖酸锌测试霜与市售的10％乳糖酸盐霜和未经处理对照(NTC)相比，2小时后整个角质层(SC)皮肤pH的变化。
图7展示了用于记录实例4中不良感觉的标记幅度数值范围表(Labelled MagnitudeScale)。
图8展示了使用pH 3.2的5％乳酸锌霜的疼痛感知感觉图。
图9展示了单独施用测试霜A-G后24小时内，与未处理对照组(NTC)在10中相比，平均(a)皮肤表面pH值和(b)皮肤表面pH值的变化。
图10展示了单独施用测试霜A-G在(a)3小时、(b)6小时、(c)12小时和(d)24小时后，与未处理对照(NTC)相比，皮肤表面的平均pH。
图11展示了单独使用测试霜之前和3小时后，平均电容(以任意电容单位测量)。
说明
角质层是表皮的最外层，由大约15至20层角质细胞组成，这些角质细胞是没有核或细胞器的扁平细胞。角质细胞通过称为角质体的一类蛋白质结合在一起，并嵌入由神经酰胺、胆固醇和脂肪酸组成的脂质基质中。
脱皮是细胞从角质层外表面脱落的过程，在健康的皮肤中，该过程通过在表皮深处的基底层形成的增殖性角质形成细胞来平衡。这些细胞经过表皮向皮肤的最外表面迁移，历时约十四天。
角质层起到形成屏障的作用，以保护下面的组织免于感染、脱水、化学物质和机械应力。维持和改善皮肤屏障的完整性对于处理和预防由于角质层损坏而引起的湿疹和皮炎等皮肤症状来说十分重要。
角质细胞通过蛋白水解过程从皮肤表面脱落，该过程由皮肤特异性蛋白酶(例如角质层糜蛋白酶(SCCE))介导。这些蛋白酶被皮肤特异性蛋白酶抑制剂(例如分泌型白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI))抑制。严格控制脱皮和分解的过程很必要，以防止过早脱皮和皮肤屏障破坏。角质层破坏或变薄将允许刺激物和过敏原侵入，进而导致湿疹和皮炎的突发。
角质层屏障的完整性是通过皮肤蛋白酶和蛋白酶抑制剂的水平和活性以及粘附蛋白(如角质体中的角蛋白)对蛋白酶作用的脆弱性间的平衡来维持。由于存在多种皮肤特异性粘附蛋白、蛋白酶和蛋白酶抑制剂，因此情况十分复杂。
在正常皮肤脱皮时，角质体中的细胞粘附蛋白的分解受皮肤特异性蛋白酶和皮肤 特异性蛋白酶抑制剂的平衡表达和功能的调节。
将皮肤的pH值增加到其健康范围之外(如下所述)会影响皮肤特异性蛋白酶和皮肤特异性蛋白酶抑制剂的活性，并可能破坏脱皮的平衡。
遗传上易患皮肤屏障障碍(例如湿疹或皮炎)的个体的皮肤特异性蛋白酶表达过高和/或皮肤特异性蛋白酶抑制剂表达过少。这会导致表皮屏障的过早破坏和变薄，从而允许刺激物和过敏原侵入。
环境因素在湿疹和皮炎中也起作用。屋内的尘螨和细菌(如金黄色葡萄球菌)会产生蛋白酶，这些蛋白酶可从外部破坏皮肤屏障。
还发现，用肥皂和去污剂洗涤可升高皮肤的pH值，并破坏脱皮的平衡，这是从pH值对蛋白酶活性的作用可以预见的。
本发明人已经分析了皮肤表面pH以及其与涉及有缺陷的皮肤屏障的症状的联系。尽管普遍认为皮肤表面pH为5.5(受广告活动突出作用)，皮肤表面pH实际上落在4.0至6.0的范围内。本发明人事先确定了在20个健康个体的同期组群中的一系列解剖位置处的皮肤表面pH。腕部的中位pH为4.40，而前臂的中位pH为4.66。特应性皮炎(AD)和其他与皮肤屏障障碍相关的其他疾病的患者表现出皮肤表面pH升高，这在该疾病的发病机理中起作用。发明人事先比较了健康个体和AD患者(20位健康，20位轻度，26位中度和10位重度AD)之间，前臂上的皮肤表面pH。在前臂上，健康的皮肤显示出约为4.79±0.07的pH值，在患有重度AD的患者中，pH值增至5.23±0.08。皮肤表面pH值对角质层蛋白酶活性具有深远的作用。pH值仅增加0.5个单位就会导致糜蛋白酶样蛋白酶活性翻倍。蛋白酶活性升高是AD中皮肤屏障破坏的关键机制。角质层pH值作用皮肤特异性蛋白酶和某些角质层脂质加工酶的活性。在湿疹，皮肤干燥，鱼鳞病和相关的皮肤屏障症状中，皮肤表面和角质层的pH值会升高，而降低pH值可恢复屏障并恢复正常皮肤条件。基于这些发现，AD患者中蛋白酶活性正常化的目标皮肤表面pH为至少≤5.0，更优选为≤4.5。
皮肤干燥/角化、湿疹和皮炎(特应性和非特应性)与皮肤pH值升高有关，因此可通过降低/正常化皮肤pH值的处理方法修正((Danby(2016)Curr.Probl.Dermatol.Vol.49，pp47-60)。皮质溢性湿疹还与皮肤表面pH升高有关(Beare et al.(1958)Dermatology，Vol.70)。敏感皮肤、刺激性接触性皮炎和过敏性接触性皮炎会导致由于皮肤屏障缺陷而引起的湿疹改变；降低pH值可改善皮肤的天然屏障功能，从而减少刺激物进入皮肤(Schmid-Wendtner and Korting(2006)Skin Pharmacol.Physiol.，19(6):296-302)。瘙痒/疥疮是皮肤干燥、敏感皮肤、湿疹、皮炎以及其他皮肤症状的症状。
低pH值也可能使个体容易发生和/或复发痤疮((Prakash et al.(2017)J.Clin.Aesthet.Dermatol，10(7):33-39)。另外，痤疮的特征在于P.痤疮(P.acne)被困在皮脂腺的底部。限制抗菌剂处理痤疮损伤的关键因素是这些细菌的相对不可接近性。因此，具有增强了的向皮肤递送的制剂对处理痤疮有帮助。
屏障功能受损和/或酸性外模破裂的任何皮肤病学疾病均可通过降低皮肤表面pH值进行处理。
因此，本发明的组合物具有低pH值，并且被设计为在局部施用时降低皮肤pH值。如实例3和图2、3、5以及实例7和图9和10所示，用本发明的组合物可实现的pH降低是皮肤表面pH多达12小时的持续降低。
此外，pH的降低不仅是在皮肤表面，而且会穿过皮肤，更深入至角质层。这些效果在下面的实例3以及图4和6中得以证明。
皮肤和角质层的pH值的降低会作用皮肤特异性蛋白酶和皮肤特异性蛋白酶抑制剂的功能，进而减少脱皮，从而有助于维持角质层的完整性和恢复皮肤屏障功能。
本发明组合物的酸性pH具有抗菌和抗微生物作用。这在涉及皮肤屏障缺陷的症状中是有益的。
此外，本发明的组合物包含锌离子(Zn2+)。锌离子还提供了抗微生物和抗菌作用，这在涉及皮肤屏障缺陷的症状中是有益的。
本发明的组合物受益于其属性，可改善患者依从性。如实例4所示，将该组合物施用于皮肤等身体外表面既不会引起刺激也不会引起刺痛感。如实例6所示，本发明的组合物被记录为使用感良好。
羟基酸，如乳酸和乙醇酸等α羟基酸，以及水杨酸等β羟基酸，被广泛用于通过对表皮和真皮的作用来恢复正常皮肤的外观和状况。根据制剂的酸的浓度和pH，这些酸降低皮肤表面和角质层的pH以作用上述生物学机制。在较高浓度下，其可用作化学换肤，引起对皮肤的可控损伤从而促进组织再生。然而即使浓度很低，且还取决于产品的pH值，在许多受试者中使用α羟基酸进行局部处理会导致刺激或刺痛或局部不耐受，从而限制了对处理方案的依从性，因而限制了任何的益处。
最近，如乳糖酸的多羟基酸用于改善皮肤外观和处理一些皮肤症状的应用被描述了出来。参见例如美国专利5，547，988和美国专利6，335，023。多羟基酸(如乳糖酸和葡糖酸内酯)被描述为对改善一系列皮肤症状有效，并且不会像α-羟基酸那样有潜在局部不耐受。
通常，对期望的有效的效果，而不是不期望的不良效果的功效特异性和选择性的提高，可能是活性剂分子结构所固有的，或者可由控制从制剂中递送的剂量决定。例如，类视黄醇、过氧化苄基和乳酸的可控局部微海绵递送可商购，其声称具有改善的局部耐受性。然而，由于功效和不良效果的剂量反应曲线的紧密相关，这种可控递送系统与功效降低有关。
乳糖酸是比乳酸或乙醇酸大得多的分子。分子的尺寸和脂质溶解度与皮肤渗透密切相关，因此，多羟基酸(如乳糖酸)的局部耐受性的改善可能是由分子尺寸的作用来控制和减少经皮渗透。与此一致地，例如；有证据表明，在微海绵递送系统中，乳糖酸与以往的羟基酸相比，对皮肤症状的处理功效可能降低。先前描述的包括乳糖酸的皮肤护理制剂与含乳酸的皮肤护理制剂相比，其效力降低和局部刺激降低被理解为是由于乳糖酸的递送和经皮渗透的减少。尽管如此，很可能由于其极好的局部耐受性，特别是在应用于敏感的皮肤症状和皮肤部位时，乳糖酸被消费者广泛使用，并且在药妆市场上占主导地位。
本发明人提出，通过使用对乳糖酸的先进的局部药物递送技术，一些重要设计目标可以被实现：
-乳糖酸的局部递送方案是可行的，由于：
ο皮肤表面的pH可被控制为小于pH 4.5，并且可选择地在pH 3.0-4.0范围内
ο角质层下部的pH可被控制在4.0-5.0之间，从而优化对屏障恢复性生物机制的控制
ο这些控制在单次剂量使用后的12小时有效，因此可以每天使用两次从而改善依从性
这种乳糖酸局部递送方案可被期望能够非常有效地恢复皮肤屏障功能以及皮肤症状和外观。如前所述，由于乳糖酸的选择机理，这可与局部不良反应增加与否有关。我们发现这些方案对于恢复皮肤屏障功能以及皮肤症状和外观非常有效，而不会与局部不良反应的增加有关。
本发明的组合物可以是使用表面活性剂稳定的乳剂组合物。该组合物可以包含水-乙二醇相和油相。
本发明的组合物被配制为适于局部施用于体外表面。体外表面包括皮肤、粘膜、毛发和指甲。预期该组合物将被施用于皮肤。
组合物中的活性成分是多羟基酸及其共轭碱的锌盐。活性成分可以在组合物的水-乙二醇相中。所述多羟基酸可以选自乳糖酸，葡萄糖醛酸内酯/葡萄糖酸或乳糖酸与葡糖酸内酯/葡萄糖酸的组合及其衍生物。
多羟基酸的衍生物可以是其盐，例如锌、钙、钾、钠、镁或铁的盐。聚羟基酸的衍生物可以是其酯。在下面的实例中测试和证明了本发明组合物的重要特性。乳糖酸或葡糖酸内酯/葡糖酸的衍生物包括如下分子：如果其根据本发明被配制成5％的霜并施用于健康皮肤，则会导致皮肤表面pH值持续降低而不会刺痛感。乳糖酸或葡糖酸内酯/葡糖酸的衍生物包括如下分子，如果将其根据本发明且任选地根据下表2.2.1或2.2.2配制成5％的霜，并施用对于健康的皮肤，可选地为单次施用，优选在约20cm2的区域上施用约100μl，其会至少在3、6、9或12小时中会导致皮肤表面pH值降低至少0.5、0.7、1.0或1.2个pH单位，而不会有疼痛或刺激的感知，可选地使用标记幅度数值范围表(LMS)进行评分。
在实施例中，多羟基酸为乳糖酸，且其共轭碱的锌盐为乳糖酸锌。所述组合物包含乳糖酸锌和乳糖酸的混合物。在实施例中，所述组合物包含乳糖酸锌和乳糖酸的比例约为1:4的混合物。
氧化锌通常用作形成锌盐的成分。然而需要注意的是，含锌组合物可被用作起始成分。还需注意的是，其他金属离子例如铜可被用于本发明的组合物中。
在实施例中，本发明的组合物不包含或不使用用于抗头皮屑洗发剂的含吡啶硫酮锌成分。这是由于本发明的组合物在局部施用于皮肤时是有利的。
用于制备组合物的氧化锌的量可大于0.05％w/w。使用的氧化锌成分的量可为0.05-0.5％w/w，0.05-0.2％w/w且优选为0.1％w/w。
本发明的组合物可包含占组合物2.0-10.0％w/w(重量百分数)的多羟基酸和其共轭碱的锌盐。
本发明的组合物可包含大于或等于组合物的2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0％w/w的多羟基酸及其共轭碱的锌盐。本发明的组合物可包含小于或等于组合物的9.5、9.0、8.5、8.0或7.5％w/w的多羟基酸及其共轭碱的锌盐。本发明组合物中多羟基酸的量可以为组合物的3.0至6.5、或3.5至6.0、或4.0至5.5，或约为5％w/w。
本发明的组合物可以包含水，并且所述组合物可以包含30-45或35-40％w/w的水。在实施例中，盐溶于本发明的组合物中的水中。所述盐可以包含第1族金属阴离子，例如钠。所述盐可以包含卤素阳离子，例如氯离子。所述盐可以是氯化钠。在水-乙二醇相的水中，所述盐的含量可为0.1-3或0.5-2.0％。在实施例中，使用1％氯化钠去离子水。
本发明的组合物包含分配系数增强剂。分配系数增强剂可以在组合物的水-乙二醇相中。分配系数增强剂可选自丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、1,5戊二醇、碳酸丙烯酯、二丙二醇、己二醇、乙二醇醚(例如二乙二醇单***(TranscutolTM))、和吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)及其组合。在实施例中，分配系数增强剂为丙二醇。分配系数增强剂可以是组合物的15-30、15-25、17-23、18-22，或约20％w/w。
本发明的组合物还可包含一种或多种可以在组合物的油相中的润肤霜。所述一种或多种润肤霜可以是组合物的10-30％w/w。所述润肤霜是高分子量的烃，任选地选自矿物油、凡士林、石蜡及其混合物。所述润肤霜可选自氢化聚癸烯、氢化二癸烯、氢化聚异丁烯及其混合物。在实施例汇总，润肤霜为氢化聚癸烯。本发明的组合物可包含10.0至30.0、10.0至25.0、10.0至20.0、12.0至16.0或约14％w/w的润肤霜。
本发明的组合物包含扩散系数增强剂，其选自C12至C14直链脂肪酸或C14直链伯醇。扩散系数增强剂可以在组合物的油相中。扩散系数增强剂可以是1-十四醇或肉豆蔻酸。在实施例中，扩散系数增强剂是1-十四醇。扩散系数增强剂可以为组合物的1.0-2.0或1.2-1.8或约1.5％w/w。扩散系数增强剂通常处于饱和或大约饱和。
本发明的组合物具有低或酸性的pH。本发明的组合物的pH在2.7-5.0的范围内。所述组合物的pH可以在3.0至4.5的范围内，或在3.0至4.0的范围内，或在3.0至3.5的范围内，或约为3.2。本发明的组合物可包含其他酸以调节组合物的pH。可以使用的调节制剂的pH的其他酸为柠檬酸。
本发明的组合物还可包含一种或多种表面活性剂。所述组合物可包含3.0-12.0、4.0-12.0、6.0-10.0、8.0-9.0或约8.5％w/w的表面活性剂。所述组合物可包含初级表面活性剂或初级表面活性剂体系。初级表面活性剂体系可包含甲基葡糖倍半硬脂酸酯(GlucateSS)和PEG-20甲基葡糖倍半硬脂酸酯(Glucamate SSE-20)。其他可选初级表面活性剂体系可以是硬脂酸甘油酯和PEG-100。所述组合物包含2.0-5.5％、2.5-5.0％或约2.84-约4.73％的初级表面活性剂体系。所述组合物可以进一步包含助表面活性剂或次级表面活性剂。助表面活性剂可以是C16至C22的醇。所述组合物可包含2.0-5.5％、2.5-5.0％或约2.61-约4.35％的助表面活性剂。表面活性剂稳定了水乙二醇和油相的粘度或界面。
本发明的组合物可以包含皮肤屏障恢复系统。所述组合物可以包含神经酰胺、胆固醇和脂肪酸中的一种或多种。在实施例中，所述组合物包含比例为约3∶1∶1的神经酰胺、胆固醇和脂肪酸。在实施例中，脂肪酸可以是亚油酸。
本发明的组合物可进一步包含一种或多种稳定剂、防腐剂、盐或缓冲剂。水-乙二醇相可包含稳定剂。稳定剂包括黄原胶或晶体生长抑制剂。
在实施例中，本发明的组合物用于局部施用至体外表面，并且包含
水-乙二醇相，其包含：
4.0-6.0％w/w的多羟基酸和其共轭碱的锌盐，其中多羟基酸选自乳糖酸、葡萄糖酸内酯(葡萄糖酸)、乳糖酸和葡萄糖酸内酯(葡萄糖酸)的组合，及其衍生物，
18.0-22.0％w/w的分配系数增强剂，选自丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、1,5-戊二醇、碳酸丙烯酯、二丙二醇、己二醇、乙二醇醚、二乙二醇单***、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和其组合，和
水
以及油相，其包含：
1.0-2.0％w/w的扩散系数增强剂，其为C12至C14的直链脂肪酸或C14的直链伯醇，
润肤剂，和
表面活性剂，
其中％w/w为相对于组合物来说，且其中组合物的pH范围为3.0至3.5。所述多羟基酸和与其共轭碱的锌盐可为乳糖酸和乳糖酸锌。分配系数增强剂可为丙二醇。扩散系数增强剂可为1-十四醇。
本发明的组合物可以进一步包含一种或多种多元醇保湿剂，例如甘油(及其三酯)、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇等及其聚合物衍生物。
本发明的组合物可以用于处理。本发明的组合物可以用于处理或预防由有缺陷的皮肤屏障引起的症状或促进皮肤屏障修复的方法。
本发明的组合物可用于处理或预防由于皮肤pH异常升高引起的症状的方法。本发明的组合物可以用于降低皮肤pH的方法中。
本发明的组合物可引起皮肤表面pH降低。皮肤表面pH的降低可为至少0.5pH单位、至少0.7pH单位、至少1.0pH单位或至少1.2pH单位。皮肤表面pH的降低可以持续至少3小时、至少6小时或至少12小时。在单次施用本发明的组合物之后可实现pH降低。单次施用可为大约80μl至125μl，或大约100μl的组合物施用于4cm x 5cm的皮肤区域。测试方法在本文实例7中列出。
因此，如果以每20cm2皮肤区域约100μl的量单次施用本发明的组合物，则皮肤表面的pH降低至少0.5个pH单位至少3小时。如果以每20cm2皮肤面积约100μl的量单次施用本发明的组合物，则皮肤表面的pH降低至少0.7或1.0或1.2个pH单位至少6或9或12小时。如果以每20cm2皮肤区域约100μl的量单次施用本发明的组合物，则使皮肤表面的pHG保持在pH4.5以下12小时或更长时间。
通过本发明的组合物可以实现的皮肤表面pH的降低没有皮肤刺激和/或发红的迹象。
药物制剂可以包含本发明的组合物。在实施例中，包含本发明的组合物的药物制剂用于处理由有缺陷的皮肤屏障引起的症状或用于促进皮肤屏障修复。
实施例包括本发明的组合物在制备用于处理由有缺陷的皮肤屏障引起的症状或促进皮肤屏障修复的药物中的用途。
本发明还包括处理或预防由有缺陷的皮肤屏障引起的症状或促进皮肤屏障修复的方法，所述方法包括将本发明的组合物局部施用于受到或有风险受到所述症状作用或需要修复皮肤屏障的受试者的体外表面。
如本文所述，由有缺陷的皮肤屏障引起的症状或需要促进皮肤屏障修复的症状选自：湿疹、特应性湿疹、皮炎、特应性皮炎、非特应性皮炎、非特应性湿疹、脂溢性湿疹、刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、干性湿疹、瘙痒、干燥皮肤、敏感皮肤、痤疮、痤疮疤痕、皮肤、指甲和毛发干燥、干燥症、鱼鳞病、手掌及脚底不均匀角化过度和皮肤表面、指甲和毛发粗糙、头皮屑、毛囊角化病、慢性单纯性苔藓、角化病、须部假性毛囊炎、牛皮癣、疣、疱疹、老年斑、雀斑、黄褐斑、暗疮皮肤、斑驳皮肤、角化过度、色素沉着过度的皮肤、妊娠纹、指甲板变薄和脆性头发以及指甲和头发分叉，伤口愈合和皮肤伤口处理、一般护理以及处理和预防口腔、牙龈和***粘膜的疾病和症状，促进烧伤愈合，促进磨损皮肤以及皮肤受损的任何状况的愈合。
在实施例中，由有缺陷的皮肤屏障引起的症状或需要促进皮肤屏障修复的症状选自：湿疹、特应性湿疹、皮炎、特应性皮炎、非特应性湿疹、非特应性皮炎、脂溢性湿疹、刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、干性湿疹、瘙痒、痤疮、干燥皮肤和敏感皮肤。
本发明的组合物还可包括用于改善皮肤外观和/或预防皮肤老化。
本发明还包括在至少3小时、至少6小时、至少9小时，或至少12小时将皮肤表面pH降低皮肤表面pH至少0.5、0.7、1.0或1.2个pH单位的单次施用本发明的组合物至皮肤的方法。所述组合物的施用可以是局部施用至皮肤。所述施用可以是单次施用本发明的组合物。所述单次施用可以是大约80-125μl，优选大约100μl至大约20cm2(例如4cm x 5cm)的皮肤区域。皮肤表面pH的降低可以使用适合皮肤表面pH评估的市售pH计来测量。
本发明包括本发明的组合物用于将皮肤表面pH降低至少0.5、0.7、1.0或1.2个pH单位至少3、6、9、或12小时的方法，从而处理或预防下列症状：湿疹、特应性湿疹、皮炎、特应性皮炎、非特应性湿疹、非特应性皮炎、脂溢性湿疹、刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、干性湿疹、瘙痒、痤疮、干燥皮肤和敏感皮肤。
本发明包括一种方法，所述方法包括局部施用本发明的组合物以达到降低皮肤表面pH至少0.5、0.7、1.0或1.2个单位pH至少3、6、9或12个小时，从而处理或预防痤疮、干燥皮肤或敏感皮肤。
本文所述的组合物被设计为需要每天三次、每天少于三次或约每天两次局部施用于皮肤或受作用的身体外表面。
本文所述的成分的组合提供了本发明的皮肤屏障霜的益处，其包括相对于未处理来说，持续(至多12小时)的皮肤pH降低，pH降低穿过角质层深度，尽管霜的pH低，例如低至3-3.4，但在施用时无刺激性，所述组合物稳定，所属组合物易于吸收且使用感良好，所述组合物提供蛋白酶的抑制作用并提供抗菌作用。
皮肤屏障成分的设计特征
皮肤屏障组合物具有低pH，范围为2.7-5.0，任选地为3.0-3.5，例如pH 3.2。低pH由多羟基酸和与其共轭碱的锌盐达成，例如乳糖酸锌-乳糖酸缓冲剂，包含在水乙二醇溶液连续相中。在实施例中pH可以通过包含另一种酸来缓冲。
pH的降低穿过角质层的深度
pH的降低深至角质层，以优化脂质加工酶的功效，其由多羟基酸，如乳糖酸的递送达成。所述多羟基酸，例如角质层表面的所述的乳糖酸，通过分子扩散的菲克过程被递送深至角质层。可受到局部制剂作用的三个因素控制着这个扩散过程：
-分子的热力学活性，或表示为在皮肤表面膜中的饱和度
-分子在角质层中的溶解度
-分子穿过角质层的扩散率
在配制的霜剂中，多羟基酸及其共轭碱的锌盐，例如乳糖酸锌-乳糖酸缓冲液，在霜的水乙二醇溶液连续相中的溶液中。在以薄膜形式涂于皮肤表面后，挥发性溶剂水会流失，多羟基酸及其共轭碱的锌盐，例如乳糖酸锌-乳糖酸缓冲液变为过饱和，从而增加其热力学活性和扩散。
在以薄膜施用时，分配系数增强剂，例如二醇，例如丙烯乙二醇立刻陪陪至角质层中，从而提高局羟基酸和与其共轭碱的锌盐，例如乳糖酸锌-乳糖酸缓冲剂缓冲液在角质层的溶解度。分配系数增强剂，例如丙烯乙二醇，同样会提高扩散系数增强剂，例如十四醇在角质层的溶解度。
由于其化学性质，扩散系数增强剂，例如十四醇，分布在制剂的水乙二醇和油相之间。扩散系数增强剂，例如十四醇的浓度接近于饱和。在分配系数增强剂，例如丙烯乙二醇的帮助下，饱和的扩散系数增强剂，例如饱和的十四醇分配进入角质层，在角质层中增加多羟基酸和与其共轭碱的锌盐，例如乳糖酸-乳糖酸缓冲剂在角质层中的扩散率。
这三个因素协同作用，通常使向角质层的扩散增加40-60倍。
相对于未处理持续的(12小时)降低皮肤pH
降低pH的时间由多羟基酸和与其共轭碱的锌盐，例如乳糖酸锌-乳糖酸缓冲液的剂量及其扩散至角质层的速率控制。扩散速率仅受上述三个因素控制。其中，在12小时耗尽的多羟基酸和与其共轭碱的锌盐，例如乳糖酸锌-乳糖酸缓冲液的饱和度，以及分配系数增强剂，例如丙烯乙二醇的表面剂量，定义了所需剂量方案。
尽管霜的pH低，例如低至3-3.5，但其无刺激性
施用羟基酸后，表面和角质层的pH在3-3.5范围内与局部不耐受有关。不受理论的束缚地，我们假设乳糖酸缺乏局部不耐受性可能是由于分子特异性所致，从而降低pH但未触发局部刺激性。该假设类似地适用于葡萄糖酸内酯(葡萄糖酸)。
使用中的美学及体验
这些因素驱动患者的依从性，从而最终提高效果。除了已经描述的具有能够传递效果益处的功能的赋形剂以外，还可取其他赋形剂以达到最佳的制剂质量，并需要其他赋形剂以确保适当的美学和体验。
制剂质量
这些赋形剂包括确保霜的物理稳定性的葡萄糖酸盐-葡萄糖酸酯表面活性剂和聚合物赋形剂，以及确保微生物质量的防腐剂。这些赋形剂是出于对敏感性皮肤的适用性来选择的。
美学
油相是氢化聚癸烯和有机硅弹性体的混合物，可确保获得柔软的如丝般的非粘性皮肤触感。
制剂物理稳定性
选择葡萄糖-葡萄糖酸酯表面活性剂系统是因为其适合用于敏感性皮肤，这是该制剂的基本属性。乳糖酸与葡萄糖酸酯极性表面活性剂相互作用，增加其在水-乙二醇相中的溶解度，从而使其在油相中的分散不稳定。添加氯化钠用于“盐析”葡萄糖酸酯，以增加其在油-水乙二醇界面的存在。
具体实施方式
实例1
下表提供了对于根据本发明的组合物的指示和对于预期成分的指示。
实例2
本发明的组合物的制造
A.以下示例性的皮肤屏障修复霜包含以下所列成分。提供的制造过程阐明了如何制备皮肤屏障修复霜。
成分表
制备过程
所述制造过程是使用低转子定子乳化将加热的“油相”滴加到加热的“水相”中的典型的霜的制造过程。添加完成后是短时间的高剪切乳化作用(在100-200g标度下1-2分钟)。然后加入凝胶化高分子胶和pH调节剂，然后将系统以200rpm桨式混合1-2分钟，之后以60rpm桨式混合直到将霜冷却至低于30℃。水相包含两种预混物，因此使用了三个容器。
在100-200g标度下，V1为250-400ml烧杯，V2为25-50ml烧杯，V3为50-100ml烧杯。
加工100g标度
V1 250ml烧杯:Zn(LBA)2在原位
称出氧化锌
称出乳糖酸(以形成乳糖酸和游离的乳糖酸)
称出1％DI水中的NaCl
-搅拌以形成Zn盐(可使用温和加热，但过程很快)称出PVP
-搅拌以形成澄清溶液
V2 50ml烧杯:水性溶剂和凝胶
称出丙烯乙二醇
称出苯氧乙醇/乙基己基甘油，
称出黄原胶
-使用药匙分散黄原胶，然后快速地
-将V2搅拌加入至V1
V3 250ml烧杯:油和表面活性剂
称出氢化聚癸烯
称出甲基葡糖倍半硬脂酸酯
称出PEG-20甲基葡糖倍半硬脂酸酯
称出甘油硬脂酸酯
称出ST-高弹体-10
称出纯干流
称出C14醇，1-十四醇
称出神经酰胺
称出胆固醇
称出亚油酸
使用药匙混合分散固体。
将VI和V2加热至70℃-75℃(在高温下，霜不会在乳化过程中凝固)。
在低转子定子乳化下，在3-6分钟内(100-200g标度)将V3滴加至(V1+V2)
用Silverson方孔头在最大剪切力下混合1-2分钟(100-200g标度)
在Carbomer Aqua CC中称重
在25％柠檬酸pH调节剂中称重
在200rpm桨式混合以分散，然后以60rpm桨式混合直到温度降至30℃。
测量pH，测量粘度(在+12-24小时中)，包装。
B.以下提供了另一种示例性的皮肤屏障修复霜，其包含以下列出的成分。提供的制造过程阐明了如何制备皮肤屏障修复霜。
制造过程
在100g标度下V1是250ml烧杯，V2是25ml烧杯，V1是50ml烧杯.100g规模制备过程:
V1 250ml烧杯:Zn(LBA)2备用称量ZnO
称出LBA(部分形成乳糖酸锌+2的乳糖酸)
称出1％DI水中的NaCl
-搅拌以形成Zn盐(可以使用温和加热，但过程很快)
称出PVP
-搅拌以形成澄清溶液
V2 25ml烧杯:水性溶剂和凝胶
称出丙烯乙二醇
称出苯氧乙醇/乙基己基甘油，
称出黄原胶
-用药匙分散黄原胶，然后快速地
-将V2搅拌加入至V1
V3 50ml烧杯:油和表面活性剂
称出氢化聚癸烯
称出Glucate SS
称出Glucamate SSE-20
称出C14醇(十四醇)
称出C22醇(二十二醇)
称出干流PC
使用药匙混合分散固体。
将V3加热至60℃，放置5分钟以确保C22醇融化
将VI+V2一同和V3加热至70℃-75℃
在转子定子乳化下(低剪切力，混合)6分钟(100g标度)将V3滴加至(V1+V2)中；温度～56℃
用Silverson方孔头在最大剪切力下混合3分钟(100-200g标度)；温度～59℃
在Carbomer Aqua CC中称重
在25％柠檬酸pH调节剂中称重
在150rpm桨式混合2分钟以分散，然后以60rpm桨式混合直到温度降至30℃。
测量pH，测量粘度(在+12-24小时中)，包装。
使用的加工设备
在标准Silverson组件上的Silverson高剪切方头。
实例3
新型乳糖酸锌霜对皮肤表面pH值的功能性作用评估
总结
目标：证实根据本发明的新型皮肤屏障修复组合物，本文中为包含乳糖酸锌的润肤霜制剂，对皮肤表面pH的作用。
方法：设计为重复定时的皮肤pH测量(包括或不包括胶带剥离)的单次开放式使用测试，以评估角质层深层的pH变化。
主要发现：(1)与市售的现有处理湿疹的产品(Diprobase霜和Balneum霜)相比，根据本发明的乳糖酸锌测试霜表现出优秀的对皮肤pH的功能性作用(pH降低更大，持续时间更长并且在角质层中作用更深)。(2)在本发明的优秀的递送系统中，含有5％乳糖酸的乳糖酸锌测试乳霜实现了对皮肤pH的更大降低，与目前市售的10％乳糖酸霜相比，其更迅速地深入作用，目前市售的10％乳糖酸霜缺少扩散系数增强剂并且不具有本发明的优化过的递送系统。
1.介绍
特应性皮炎(AD)患者表现出皮肤表面pH值升高。这种pH值的变化与皮肤屏障功能的恶化有关，并与AD的严重程度有关。在鼠类皮肤中，SC pH的校正可改善皮肤屏障症状，并防止鼠类AD的发生。因此，需要恢复和维持正常皮肤表面pH以改善人类皮肤屏障功能和预防AD复发。
这项初步研究的目的是证实新的含有5％乳糖酸锌的润肤霜配方对皮肤表面pH值的作用。
1.1目的
1.确定在24小时内单次使用新的5％乳糖酸锌测试霜对皮肤表面pH值的功能作用。
2.比较5％乳糖酸锌测试霜与目前市场上的润肤霜在处理湿疹时对皮肤pH的作用
3.比较5％乳糖酸锌测试霜与目前市场上的乳糖酸霜和等效5％乳酸锌霜对皮肤pH的作用
2.材料和方法
2.1测试材料
2.2.1试用1的测试材料：批次1-2016年11月7日
5％乳糖酸锌霜
2.2.2试用2的测试材料：批次2-2017年3月21日
5％乳糖酸锌霜
5％乳酸锌霜
2.2测试设计
如先前所述进行了一次单次开放使用测试(Danby SG，Brown K，Higgs-Bayliss Tetal.The Effect of an Emollients Containing Urea，Ceramide NP，and Lactate onSkin BarrierStructure and Function in Older People with Dry Skin.SkinPharmacol Physiol 2016；29:135-47)。在此情况下，每个参试者每个手臂最多有四个处理部位，总共提供八个测试部位(图1)。每个测试部位的尺寸为5-7厘米乘4厘米。在皮肤表面pH基线测量之后，将1/2指尖单位的所需润肤霜/测试制剂涂在适当的测试部位。使用戴手套的手指将霜轻柔地铺在整个测试部位(在处理间更换手套)。处理后，以一定的时间间隔重复进行测量。共有两位具有健康皮肤的参试者。
为了评定对皮肤表面下pH的作用，在单次使用测试霜后的特定时间点使用玻璃胶带以去除角质细胞层并暴露出更深的角质层。在用胶带剥离之前，用干燥的纸巾擦拭所有测试部位以去除残留物。在每次单独的胶带剥离之后重复测量pH。在时间进程测试中的不同位置进行胶带剥离。
2.3统计分析
所有图都使用Prism 6(GraphPad Software，La Jolla，USA)制得。因为结果是从2位参试者获得的试验数据，因此没有进行统计分析，。所有值均表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)
3.结果和讨论
3.1目标1：新型乳糖酸锌润肤霜对皮肤表面pH的作用
新型皮肤屏障修复润肤霜(测试肤霜，霜号2)包含5％乳糖酸锌和扩散系数增强剂1-十四烷，其生产目的是使皮肤表面pH值下降3.0到3.5个单位之间，以支持最佳的皮肤生理过程。图2示出了单次使用测试霜后24小时内对皮肤表面pH的作用。与未经处理的对照部位高于4.5单位的pH值相比，测试霜可将皮肤表面的pH值降低至3.5单位以下的时间超过6小时。24小时后对皮肤表面pH值的作用减弱，并且从该数据集中尚不清楚在超过6小时后皮肤表面pH值会降低多长时间。
3.2目标2：与目前市售处理湿疹的润肤霜相比，乳糖酸锌测试霜对皮肤pH的作用
为评定测试霜在使用后6至24h之间对表面pH值的作用进行进一步的单次使用测试，并与目前市售的用于湿疹性症状的润肤霜进行比较。
图3示出了与Diprobase霜和Balneum霜相比，测试霜对皮肤表面pH的作用。Diprobase霜是一种简单的封闭性润肤霜，是最广泛的局部处理湿疹方法之一。Balneum面霜含有5％的尿素，乳酸和乳酸盐，并且与一系列目前市售的湿疹产品(Danby SG，Brown K，Higgs-Bayliss T等)相比被证明可以显著降低皮肤表面pH。如预期的，Diprobase将皮肤表面的pH保持在较高的水平，高于pH 5.0。另一方面，Balneum霜将皮肤表面的pH降低至约pH4.5，并且在测试期间将皮肤表面的pH保持在5.0以下。乳糖酸锌测试霜在最长的时间内实现了皮肤表面pH值的最大降低(低至pH 3.5)。
为了证明测试霜在皮肤表面之下对pH的作用(穿过角质层)，在使用后2h进行胶带剥离(图4)。
在不进行处理的情况下，去除剥离胶带后1-8(每次去除0-3个角质细胞层)以进入更深层的角质层后，pH测量值相当稳定地保持在大约4.5单位处。在接受Diprobase处，在去除第一个剥离胶带后，pH值急剧下降。由于该第一个剥离胶带会从霜中除掉大部分表面残余物，因此表明Diprobase在增加皮肤表面pH值时的作用仅限于皮肤表面。Balneum霜的使用与角质层深处的pH值轻微降低有关。然而至今观察到的测试霜在对皮肤表面pH的最大降低证明了该制剂具有改变表面下角质层pH的能力。pH值的降低在表面最大，并在7条剥离胶带之后趋于正常。
总而言之，本发明的新型5％乳糖酸锌皮肤屏障修复霜，以其新颖的递送系统，表现出非常有前途的(在表面上和表面下)改变角质层pH能力，并且与目前市售的用于处理湿疹的润肤霜相比更有效，持续时间更长。
3.3目标3：与目前市售的乳糖酸局部使用产品和等效乳酸锌霜相比，乳糖酸锌测试霜对皮肤pH的作用
在随后的测试中，将5％乳糖酸锌测试霜与两种现有的乳糖酸产品(非湿疹产品)和5％的乳酸锌而不是乳糖酸锌配置的测试霜对皮肤pH的功能性作用进行了比较。Diprobase霜作为对于湿疹开的药方参考进来。可用的乳糖酸产品很少，因此其中一种产品是含10％乳糖酸且没有扩散系数增强剂的霜(“10％乳酸酸霜”)，另一种是洗涤产品，而不是局部使用的产品(“私密沐浴乳”)。使用后，所有产品均易于吸收到皮肤中，市售的10％乳糖酸局部霜除外，其在表面留下令人不悦的薄片状白色残留物。乳酸锌测试霜在使用后立即或有轻微延迟地引起刺痛感。每次随后的pH测量(包括将湿的玻璃探针接触皮肤表面)都会感觉到疼痛/刺痛感。在此测试条件下，任何其他产品报告为没有感觉。
图5示出了在12小时内单次使用霜对皮肤表面pH的作用。与之前的测试一致，Diprobase霜对皮肤表面pH值没有显著作用。包含未知量乳糖酸的私密沐浴乳可在6至8个小时内将皮肤表面的pH值降低约0.5个单位。10％乳糖酸局部霜具有更明显的作用，在使用后2小时内将表面pH值降低了约1.5个单位，并在测试期间保持降低的表面pH。无论是用乳酸还是乳糖酸制剂，测试霜都能使皮肤表面的pH值最大降低约2个pH单位。此外，在测试的12小时内维持较低的pH值。有趣的是，测试霜中所含的酸含量仅为市售的10％乳糖酸霜中的一半(5％，而市售的乳糖酸局部霜中的含量为10％)，但仍然引起皮肤表面pH值的更大降低。这表明测试霜的改进了的除了渗透增强剂之外还包括扩散系数增强剂的递送系统，显著增强了对皮肤表面pH的功能性作用。
用乳酸代替乳糖酸似乎不会改变测试霜对皮肤表面pH的功能作用。基于明显的皮肤感觉差异，使用乳酸霜会引起刺痛/灼热感，因此使用乳糖酸霜进行进一步与市售的10％乳糖酸霜的对比测试。
在使用2小时候，用胶带剥离对乳糖酸测试霜与市售10％乳糖酸霜对整个角质层的pH作用进行评测。在施用后2小时，所有处理过的部位均显示出明显降低的表面pH值(图6)。两种霜的作用持续到角质层的更深层，乳糖酸锌测试霜显示出最深的作用。尽管其较低的乳糖酸含量，但5％的乳糖酸测试霜与10％的乳糖酸(乳酸)霜相比达到了更大的深层皮肤pH的降低，表明该测试配方有助于对观测到的皮肤pH功能性作用。
4.总结
·带有新型递送系统的乳糖酸锌测试霜具有将皮肤表面pH值降低至3.0至3.5个单位的能力，并在使用后保持皮肤表面低pH超过12小时。
·与市售用于处理湿疹的产品(Diprobase霜和Balneum霜)相比，乳糖酸锌测试霜对皮肤的pH值具有优越的作用(pH值降低更大，持续时间更长，并且在角质层中作用更深)。
·与目前市售的10％乳糖酸霜相比，含有5％乳糖酸的乳糖酸锌测试霜取得的对皮肤pH更大的降低，其生效更快，表明了其具有更优越的递送系统。
·无论配方中使用的是乳酸还是乳糖酸，新型测试霜在对皮肤表面pH都表现出相似的作用，然而乳酸根据制剂不同在使用后会引起令人不悦的灼烧/刺痛感，而不同的乳糖酸则不会。
实例4
局部使用含有乳酸和乳糖酸的霜引起的感受到的刺激/疼痛感比较
本实验测试了本发明的组合物，一种示例性的包含乳糖酸的皮肤屏障霜，在局部使用时引起的任何感觉到的刺激或疼痛感。为了进行比较，纸杯了不存在乳糖酸而由乳酸代替的霜制剂，并对该霜进行了测试，以观察其因在局部使用时引起的任何刺激或疼痛感。
介绍
包含乳酸的霜和润肤霜目前被用于皮肤保湿，以及处理特应性皮炎的一些情况。然而，对乳酸霜的负面报告，特别是用于受损皮肤时，使用后会“刺激”。一位领先的皮肤科医生的一个有说服力的评论是，一个患有湿疹的儿童称含有霜的乳酸盐药方为“有刺的霜”。
关于含乳酸盐的霜引起的刺激在多大程度上是由于低酸性pH或乳酸分子本身引起的一直存在争议。同样提出了制剂对严重性的影响。例如，使用能更有效地增强经皮渗透的制剂是否会引起更明显的刺激感？
任何与将霜和润肤霜用于局部症状有关的缺点都明显是不被期望的，它们会通过降低患者的依从性而严重影响临床结果。由于含乳酸的霜已显示出可在处理干性皮肤和特应性皮炎递送功效，因此能够有效地提供这些功效，但又不会提供不期望的感觉，显然是有益的。
本研究调查了两种不同霜带来经受的疼痛感，这些霜仅区别于所选的处理成分，即乳酸锌与乳糖酸锌
材料和方法
局部霜由Limeway Consultancy Ltd.提供。两种产品的基础配方基本相同(见上文2.2.2部分的表1和2)。这两种霜为：
·5％w/w pH 3.2的乳酸锌，和
·5％w/w pH 3.2的乳糖酸锌
本测试的受试者为男性，年龄58，没有任何局部产品不良反应的前史。
为了测试刺激性，在受试者的两臂上选择靠近弯曲区域的前臂掌侧。将带有20mm直径孔的塑料模板压在皮肤上，然后将裸露的皮肤区域接上20条连续的剥离胶带(Sellotape Original Golden)。此过程的目的是通过减少角质层屏障来损害皮肤，创造一个接近于在如特应性湿疹的症状中的情况。
剥离胶带后，经过三个小时，以使剥离过程中产生的任何感觉消失。
用食指自由地将霜涂在受试者双臂上的测试区域，以使残留的霜在使用后仍然存在。两种霜在外观上都是相同的，并且受试者不知道哪支霜含有哪种锌盐，即该研究是盲目的。
在使用产品之后，受试者使用标记幅度范围表(LMS)记录了经历的任何负面感觉，这优于基础直线标度合并语义描述符号。(图7)
在以下时间间隔进行评分：使用时、1分钟、2分钟、5分钟、15分钟、30分钟、1小时、3小时和6小时。
在测试期间，受试者保持就坐，而测试区域仍暴露在约20摄氏度的室温下。受试者被允许阅读文书，但不允许对测试区域进行任何机械接触。
结果
乳酸锌5％霜pH 3.2
最初，受试者仅经历到温和的凉爽感觉，推测是由于制剂中的水和其他挥发物的蒸发，即蒸发潜热作用引起的。然而随后，受试者开始感觉到刺激和灼热感，其逐渐变成刺痛感，其性质类似于荨麻刺痛。这些逐渐消失变为刺激性的轻度烧灼感，并持续减弱，直至在三小时时间点几乎无法感测到。
感觉体验的概况如图8所示。在峰值时，疼痛被认为是偶有尖锐的刺痛，不是很痛苦但明显不同。在感知感觉峰值之后，这种感觉主要被认为是烦人的而不是使人衰弱的，但是明显地持久。在睡前给湿疹患儿涂这种霜可能会导致的后果明显。
乳糖酸锌5％霜pH 3.2
与乳酸锌霜一样，最初的感觉是温和凉爽之一。然而，除此之外，没有任何疼痛或刺激感。
讨论
这项研究中使用的两种面霜都是在相同的pH值下配制的，并且当局部使用时都显示出对皮肤pH值的相似作用。这项研究中使用的基础配方还被证明可以有效地提高乳酸锌和乳糖酸锌的渗透。
十分令人惊奇的，即使有这些共同点，在对受损皮肤使用后一短时间，乳酸5％导致刺激/灼烧感，而乳糖酸锌在使用后不会引起任何负面感受的感知。显然，就鼓励患者依从性而言，含乳糖酸锌的霜比乳酸锌的霜在就避免负面感觉而言具有显著进步。
总结
·在为有效递送到皮肤而量身定制的配方中，乳糖酸锌5％霜pH 3.2在涂在胶带剥离的受损皮肤上后不会产生任何明显的疼痛或灼烧感。
·在相同的配方中，将5％的乳酸锌pH 3.2在涂在用胶带剥离的受损皮肤上一个多小时会产生可察觉的刺痛/灼烧感。
·本研究表明，就避免产生负面疼痛感和损害患者依从性而言，乳糖酸锌是一种显著好于乳酸锌的处理剂。
实例5
测试本发明示例性组合物的坚固性和物理稳定性
在制剂设计过程快要结束时，提出要进一步发展的制剂(样品#1)和其四个变体(样品#2-#5)，其中关键赋形剂水平有所不同，经历了三个周期的冻融物理稳定性测试。轮廓稳定性方案如下所示。三周期冻融测试是确保局部皮肤科产品物理稳定性的标准测试。
较早的配方(数据未显示)显示出较差的物理稳定性，据推测是由于乳糖酸中的高HLB Glucamate SSE-20从乳剂界面溶解到连续的乙二醇水溶液中。在这里研究的所有五个测试样品中，Glucamate SSE-20:Glucate SS的比例增加到2：1，并添加NaCl来“盐析”Glucamate SSE-20。有趣的是，在文献中没有发现Glucamate SSE-20和Glucate SS的乳糖酸的分赛体系的例子。几种乳糖酸产品，例如Face Essentials 10％乳糖酸霜仅含有Glucate SS(INCI甲基葡糖倍半硬脂酸酯)。
通过三循环冻融研究了五种制剂中每种的两个样品，并将每种的另外对照样品保存在20℃。记录起始和最终外观、pH和粘度，如下所示。
在第12天进行最终的粘度评测(流变仪主轴#4 1.5rpm)。
样品
条件
V#1
V#2
V#3
平均值n＝3
起始V
pH
评述
#1.1
45自由解冻
45.0
45.0
45.0
45.00
nt
3.172
#1.2
45自由解冻
45.0
46.0
49.0
46.67
40.33
3.184
3.175
#1.3
实验室温度
47.5
47.5
53.0
49.33
nt
3.188
#2.1
45自由解冻
45.0
43.5
43.5
44.00
nt
3.120
#2.2
45自由解冻
48.0
45.5
49.0
47.50
33.33
3.117
3.144
#2.3
实验室温度
44.0
41.0
41.5
42.17
nt
3.123
#3.1
45自由解冻
35.0
36.0
32.0
34.33
nt
3.086
#3.2
45自由解冻
41.50
40.5
39.5
40.50
31.83
3.084
3.127
#3.3
实验室温度
38.0
38.0
37.0
37.67
nt
3.088
#4.1
45自由解冻
42.0
45.5
42.5
43.33
nt
3.166
#4.2
45自由解冻
41.0
42.0
40.5
41.17
44.33
3.166
3.198
#4.3
实验室温度
51.0
49.0
53.0
51.00
nt
3.172
#5.1
45自由解冻
46.0
45.0
49.0
46.67
nt
3.191
#5.2
45自由解冻
49.0
49.50
48.0
48.83
58.50
3.191
3.209
#5.3
实验室温度
63.5
57.0
64.0
61.50
nt
3.194
在研究结束时，在自由解冻和20℃的样品之间发现了一些粘度变化，其中表面活性剂含量分别增加了12.5％和25％(样品#4和#5)。
如预期的那样，在45℃的温度下(刚好低于甘油硬脂酸酯蜡的熔点)储存，会导致外观质感略有变化，样品#2和#3略有增稠。样品#1没有观察到粘度或pH的明显变化，此样品被选择用于进一步开发。
样品
条件
评述09/12/16
#1.1
45自由解冻
没有脱水收缩，非常轻微的颗粒状质感
#1.2
45自由解冻
没有脱水收缩，非常轻微的颗粒状质感
#1.3
实验室温度
白色柔滑质感霜体
#2.1
45自由解冻
没有脱水收缩，比室温下略粘稠，非常轻微的颗粒状质感
#2.2
45自由解冻
没有脱水收缩，比室温下略粘稠，非常轻微的颗粒状质感
#2.3
实验室温度
白色柔滑质感霜体
#3.1
45自由解冻
没有脱水收缩，比室温下略粘稠，非常轻微的颗粒状质感
#3.2
45自由解冻
没有脱水收缩，比室温下略粘稠，非常轻微的颗粒状质感
#3.3
实验室温度
白色柔滑质感霜体
#4.1
45自由解冻
没有脱水收缩，粘稠度和室温一样，非常轻微的颗粒状质感
#4.2
45自由解冻
没有脱水收缩，比室温下粘稠，非常轻微的颗粒状质感
#4.3
实验室温度
白色柔滑质感霜体
#5.1
45自由解冻
没有脱水收缩，粘稠度和室温一样，质感和室温一样
#5.2
45自由解冻
没有脱水收缩，粘稠度和室温一样，质感和室温一样
#5.3
实验室温度
白色较柔滑质感霜体
实际批次表格：测试成分
实例6
本发明组合物的消费者测试感知特性
本实例提供了本发明的皮肤屏障霜和常用的水性霜BP之间的消费者感知比较研究。
介绍
旨在用于严重干燥的皮肤和湿疹等症状的皮肤霜和润肤霜在使用时通常被认为时令人不悦的。这类乳霜通常被描述为诸如粘稠、油腻、过于粘稠等。尽管这种霜在临床上具有潜在的处理益处，但是只有有效地使用它们时，即其有良好的依从性时，才能实现这种益处。如果产品使用令人不悦，则依从性很可能不可避免的较小。
为了用于处理严重的干性皮肤、湿疹和相关症状，与本领域目前大多数市售霜和润肤霜相比，我们开发了被设计为递送增强了的功效和大大的增强了的使用者体验的乳糖酸锌霜。
在此报告的是一项简短的研究，该研究特别涉及收集有关乳糖酸锌霜的使用中和使用后感知特性的数据，以及与广泛使用的市售润肤霜“Aqueous霜BP”的感知特性的比较，“Aqueous霜BP”通常被作为是用于湿疹的临床研究的基准。
本研究的关键目的是：
·深入了解消费者在使用中对于乳糖酸锌产品的特质的感受。
·将其特质的感受与标准市售润肤霜Aqueous霜BP进行比较。
·确定测试的两种产品中哪一种是最优选的。
研究方案
这项调查准备了一个完整的“研究方案”，此研究方案符合GCP(优质临床规范)精神，即使这实质上是一项化妆品消费者感知研究。(完整“研究方案”存档)
研究对象：此试验研究中用了三名志愿者。
性别
年龄范围
自评皮肤类型
女性
36-55
混合型
女性
18-25
混合型
男性
26-35
混合型
先前没有受试者使用局部皮肤护理或药品经受过任何不良反应。
测试产品：本研究使用了两种产品
·Limeway Consultancy Limited出售的乳糖酸锌5％霜
·Tesco Pharmacy出售的Aqueous霜BP
研究方法：
到目前为止，这是一项监督研究，指导人介绍志愿者并在之后展示了要测试的产品。受试者不知道产品的身份，仅仅是因为它们是护肤霜。
首先向受试者分别简要介绍研究的性质及其获得的“知情同意”。没有受试者对产品或研究结果有任何既得利益。
受试者被告知，他们将被提供两种不同的局部霜，这两种霜均用于严重的干燥皮 肤或湿疹等症状。此霜在原则上可以被用于身体任何部位的皮肤，但是在本研究中，他们将产品用于前臂掌侧。使用霜后，他们会被问到一系列他们对于霜的感受的简单问题。然后给受试者问卷(附录1)，并允许他们至少在考试前24小时研究问题。
在测试当天，要求受试者暴露其前臂掌侧，并用一个大的塑料刮铲给他们两个豌豆大小量的测试霜，并在霜旁标记C和H。然后要求他们用食指取两者中的任一，然后再将产品涂在对侧的前臂掌侧上。测试完一种霜后进行第二种霜，在另一只手臂上重复该过程。他们在测试两种霜后立即完成问卷。
结果
研究结果展示在表1中。数据仅为使用者个人喜好相关的“感知”。没有不良反应的报告。
Aqueous霜BP:
·好的保湿性
·很难擦入皮肤
·皮肤有些或很难吸收
·皮肤上的残留物有些油腻
·皮肤有些或非常清爽
·产品用起来感觉有些令人不悦
·总体上愉悦程度被认为是合理的至差的
表1
乳糖酸锌霜和Aqueous霜BP的感知特性
乳糖酸锌霜
此霜的关键感知特性可被简要总结：
·好或非常好的保湿性
·其既不粘稠也不水分过多
·十分容易擦入皮肤
·十分容易被皮肤吸收
·不在皮肤上留下油腻残余物
·使用后皮肤十分或非常清爽
·使用产品感觉十分或非常愉悦
·感受到的产品的总体愉悦度良好或很好
受试者评述：
受试者选择留下如下评述。
受试者1：产品C-不喜欢-十分难以擦入皮肤
产品H-(没有评述)
受试者2：产品C-不喜欢-有些粘稠
产品H-喜欢-感觉光滑
受试者3：产品C-不喜欢-很长时间才能吸收，有些像防晒霜
产品H-喜欢-吸收十分快速
所有有关Aquaous霜BP产品的评论和反馈都趋于负面。乳糖酸锌霜的情况则相反，所有评论和反馈都是正面的。
总体偏好：
尽管该研究并非主要是为了进行“偏好测试”，但受试者一致同意使用乳糖酸锌霜胜过Aquaous霜BP。
讨论与总结
根据参与受试者的数量，本研究主要旨在确定强烈的感知特性并识别出任何“严重负面影响”。此研究证实了许多非正式反馈，认为乳糖酸锌霜感知上有许多正面属性，使用起来也很愉快。相比之下，通常使用的Aquaous霜BP很不被偏好。从患者的角度来看，乳糖酸锌霜有望改善依从性。
总体：
·乳糖酸锌霜感知上有许多正面属性，并且没有负面属性。特别是其被发现可以很好地渗透皮肤，易于吸收并且不会留下油腻的残留物。
·乳糖酸锌霜大量的被认为是愉悦使用的，并且相对于例如Aquaous霜BP的产品来说更得到偏好。
实例6-附录1消费者研究问卷
问卷-1A部分
霜H与C
请填写问卷并交换给指导者请在圈出每个问题中最能反映您的看法的数字
下表(表2)总结了本发明的皮肤屏障修复组合物的独特的综合益处。需要注意的是，本发明的皮肤屏障修复组合物提供了与先前的皮肤护理制剂有关的所有理想的益处，同时消除了缺点。
表2
实例6
将本发明的新型乳糖酸锌测试霜的皮肤表面pH改变作用与目前在欧洲和亚洲目前市售的用于干燥、易患湿疹皮肤的润肤霜进行比较。
总结
目标：确定用于维持皮肤天然酸性pH值的新润肤霜(介入)是否可以降低特应性皮炎患者的皮肤表面pH值，并将其与一组用于干燥、易患湿疹皮肤的在欧洲和亚洲目前市售的参考润肤霜对pH值的作用进行比较。
方法：一项单词的公开使用测试，其中有八个测试位点(每个参试者的每个前臂上四个)用测试霜处理，1个无处理对照和6个参考霜处理。在对皮肤表面pH进行基线测量之后，将1-指尖单位的测试/参考霜使用在随机选择的每个相关处理位点上。处理后，以一定的时间间隔(产品使用后3、6、12和24小时)进行皮肤表面pH值的测量。
主要发现：与无处理对照位点相比，单次使用后测试霜在至少12小时内将皮肤表面pH值显著降低0.7-1.2个单位。与市售的用于缓解特应性皮炎患者皮肤干燥的一组6种参考润肤霜相比，测试霜是唯一能够维持pH值降低超过0.5单位超过3小时的产品。
总结：新型润肤霜通过将特应性皮炎患者的皮肤表面pH值保持在pH 4.5以下12个小时以上，从而独特地维持皮肤的天然酸性表面pH。
目的和目标
确定设计为维持皮肤自然酸性pH的新型润肤霜是否可以强化皮肤屏障。
研究问题：局部使用测试霜是否会降低皮肤表面的pH值？如果可以，那么在使用后多长时间内pH会明显降低？
假设：单次使用后，测试霜显著降低皮肤表面的pH值。
目的：确定测试霜对于皮肤表面pH作用，并且将其效果与一组润肤霜作比较。
材料和方法
参试者
招募了10名患有特应性皮炎(AD)的志愿者。招募对象是男性和女性志愿者，在符合指定标准的情况下，以先到先得的方式招募。纳入标准包括自我报告有英国工作组诊断标准定义的近期AD病史，且年龄在18岁以上。排除标准包括：目前正在接受或需要接受AD的积极药物处理；对试验制剂中任何赋形剂的已知过敏/超敏性；在研究之前1周内和整个研究过程中在试验位点使用局部产品(例如美黑喷雾、润肤霜等)和/或研磨性清洁剂/处理剂(磨砂膏、漂白剂等)(不包括测试产品)；测试区域有皮炎、痤疮、晒黑、色素沉着、多发痣、纹身、斑点或浓密的体毛；研究者认为不应参加研究的情况；在研究处理开始前六个月和整个研究期间使用可能干扰试验目标的任何药物(例如皮质类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤)；最近参与过介入临床。从每个参试者获得知情同意。所有参试者都获得了合适的参与报酬。谢菲尔德大学研究伦理委员会(UREC)批准了这项研究，项目参考号为017681。
实验设计
每个前臂(掌面)分为4个测试位点(4x5厘米)。每个测试位点分别使用一次100μl测试霜、Aquamax霜、Cetraben霜、Basic Aqua霜、Atopiclair霜、Basic Aqua霜、CetaphilRestoraderm身体保湿霜或不进行任何处理(有关成分参见表格)。使用在www.randomisation.com上生成的随机列表，利用随机位点分配来最大程度地减少位点依赖影响。通过分配A-G的字母代码对调查人员和参试者隐瞒了产品标识。在处理使用之前和之后的预设时间点确定测试位点的生物物理特性。要求参试者避免清洗测试位点直到研究结束。
测试霜C包含
5％w/w乳糖酸和乳糖酸锌，
20％w/w丙烯乙二醇，和
1％w/w十四醇
并且其pH范围在3.0-3.5
生物物理测量
使用皮肤表面pH计PH905(CK electronic GmbH,Cologne,Germany)测量皮肤表面pH。根据发布的指南，所有评测均在保持在21±2℃和38-50％相对湿度的房间内进行。25在每次评测之前，所有测试位点适应房间环境20分钟
视觉干燥和发红度评分
视觉干燥和泛红度是由2位经验丰富的评级人员独立地使用总体皮肤干燥评分(ODS)进行的干燥评分，其中0为不干燥，而4为显著的干燥(皮肤出现大规模的、高度的粗糙、发红、湿疹样变化和破裂为主)以及用于泛红度的4点标度，从0(无红色)到3(强红斑–显著的红斑)。在使用产品之前和使用产品之后24小时进行评分。
刺痛和灼烧感官评分
要求参试者在施用产品后立即对灼烧/刺痛感进行评分，并在施用产品后24小时再次使用从0(无灼痛或拉丝)到3(严重灼烧和/或刺痛感)的4分制来评分。
统计分析
使用Prism 7(GraphPad Software,La Jolla,USA)分析所有数据。显著性阈值为p<0.05。结果表示为平均值±平均值的标准误差(SEM)。检阅了与主要结果(皮肤表面pH值相对于基线的变化)相关的数据的正常性，并在必要时进行了转换之后使用重复测量单向方差分析(ANOVA)在每个时间点进行显著性检验。使用Dunnett后期测试确定成对的处理测试之间存在显著性差异。该研究有能力(80％)检测到皮肤表面pH的0.5个单位的差别(样本量≥7)。汇总视觉和感觉评分，而未进一步的统计分析。
结果
共有11名志愿者同意参加该研究，其中10名符合纳入和排除标准。余下的1名参试者不符合英国工作组的诊断标准，因此被归类为筛查失败。
下表中列出了10名参试者的人口统计学特征。所有10位参试者均符合英国工作组对特应性皮炎的定义，但目前未接受活性药物(即抗炎药)处理。根据实验方案，参试者在第一次研究会面之前的1周内不得在测试部位使用润肤霜产品，并且从测试开始前的12小时直到最终测量后，均不得清洗测试部位。
人口统计学的
纳入的参试者(n＝10)
年龄
32±10(范围21–51)
性别：
男性
3
女性
7
种族：
白人-英国人
8
白人-其他
1
混合–任何其他混合背景
1
Fitzpatrick皮肤类型
2(范围2–4)
特应性皮炎：
10/10(100％)
皮肤发生起皱病史
9/10(90％)
哮喘或花粉症的个人病史
4/10(40％)
过去几年里一般皮肤干燥病史
10/10(100％)
可见的屈侧湿疹
10/10(100％)
2岁以下发病
8/10(80％)
所有10名参试者均按照实验方案完成了研究(无实验方案偏差)。根据随机对照表，将这7种研究产品分别在前臂掌侧单独的单个4x5 cm测试区域使用，以避免部位依赖性的影响。由于是在相对较少的一组参试者(10)中的大量处理位点(8)，因此无法平衡在每个测试位点进行的每种处理的次数。因此，基于先前的数据证明了发生在前臂掌面下的皮肤表面pH值的差异，以相对于基线测量值的变化表示后续数据。
在研究进行过程中没有发生不良事件。
单次使用研究产品对皮肤表面pH的作用(主要结果)在图9-10中以及下表中总结
当在每个时间点使用重复测量单向ANOVA进行评估时，发现这8种处理情况在皮肤表面pH值上具有统计学上的显著变化(对数转换数据以使方差和分布归一化)。如图9所示，产品C引起皮肤表面pH值的最大变化，相对于在3小时后平均降低-1.22±0.22单位，在6小时后平均降低-0.94±19，在12小时后平均降低-0.68±0.17，在24小时后为0.32±0.12。产品C使皮肤表面pH的降低与没有处理的对照在使用后3、6和12小时(Dunnet's后测)显著不同。唯一显著减小皮肤表面的pH值的其他产品(与未处理对照相比)是产品F，其在使用后3小时使表面pH仅下降-0.20±0.07单位。在所有其他时间点，产品F引起的皮肤表面pH的变化与未经处理的对照(NTC)相当。A、B和G三种产品与基线的测量相比，瞬时增加了皮肤表面pH分别0.33±0.09、0.49±0.12和0.42±0.12。在这些产品中，A在之前被报告为会增加皮肤表面的pH值，月桂基硫酸钠被认为是其碱化作用的来源。与未处理对照相比，A、B和C在3小时、仅G在6小时、B和G在12小时以及在B处理后24小时时，皮肤表面pH值显著增加。产品D和E似乎对皮肤表面pH没有作用，在整个实验中与没有处理的对照相当。有趣的是D和E是A的两个重置配方，其不含进一步帮助介导A增加的皮肤表面pH的表面活性剂作用的十二烷基硫酸钠的。
对于视觉皮肤干燥，总体上只有2个测试位点，参试者02中的1个和参试者04中的1个在基线处表现出干燥(见表)。使用产品F处理导致参试者02的皮肤干燥得到解决，但是对在问题位点使用产品D的参试者04却没有解决。只有一名参试者(参试者02)的一个位点在使用产品A时表现出干燥度增加(0.5个单位)。由于在测试位点没有早先存在的干燥，因此无法评估产品的保湿潜能。因为前臂不是通常受干燥困扰的部位，因此这并非意料之外的结果。
就产品耐受性而言，在任何处理条件下使用后当下或使用后24小时在使用的位点均无灼烧感或刺痛的报告(表6)。没有观察到皮肤发红的显著变化(表7)，这表明在测试条件下单次使用后，AD患者对所有测试的7种产品均耐受。
总结
与无处理的对照位点相比，单次施用后，测试霜在至少12小时内可将皮肤表面pH值显着降低0.7-1.2个单位。结果是皮肤表面pH值在pH 4.5以下保持超过12小时。与市售的用于缓解AD患者皮肤干燥的6种参考润肤霜相比，测试霜是唯一能够将pH值降低超过0.5个单位并持续3小时以上的产品。在没有皮肤干燥的情况下，不能评估测试产品的保湿皮肤的潜力。所测试的所有产品均耐受，没有灼烧、刺痛或发红的迹象。