环状磺酰胺化合物及其使用方法

文档序号：1661292 发布日期：2019-12-27 浏览：31次 >En<

阅读说明：本技术 环状磺酰胺化合物及其使用方法 (Cyclic sulfonamide compounds and methods of use thereof ) 是由 W.J.小特纳 L.李 S.N.海达尔 M.G.布赖什 R.莱 S.弗朗西斯 L.D.阿于 2018-03-01 设计创作，主要内容包括：本发明部分提供环状磺酰胺化合物及其药物组合物,其可用作乙肝(HBV)核心蛋白的调节剂,以及提供了治疗乙肝(HBV)感染的方法。(The present invention provides, in part, cyclic sulfonamide compounds and pharmaceutical compositions thereof, which are useful as modulators of Hepatitis B (HBV) core protein, and methods of treating Hepatitis B (HBV) infection.)

环状磺酰胺化合物及其使用方法

相关申请

本申请要求于2017年3月2日提交的美国临时申请号62/465986、2017年7月7日提交的美国临时申请号62/529,874、2017年8月24日提交美国临时申请号62/549,728的优先权和利益，每一个均通过引用整体并入。

背景技术

乙型肝炎(HBV)引起病毒性肝炎，其可进一步导致慢性肝病并增加肝硬化和肝癌(肝细胞癌)的风险。在全世界范围内，大约20亿人已感染了HBV，约3.6亿人是慢性感染的，且每年HBV感染导致超过50万人的死亡。HBV可通过体液传播：母婴传播、性传播和通过血液制品传播。HBV阳性母亲所生的孩子也可能被感染，除非在出生时注射疫苗。

所述肝炎病毒颗粒由布满表面蛋白(HBsAg)的脂质外膜组成，所述表面蛋白围绕该病毒核心。所述核心由120个核心蛋白(Cp)二聚体构成的蛋白质外壳(或衣壳)所组成，所述核心本身含有该松环DNA(rcDNA)病毒基因组以及病毒和宿主蛋白。在被感染的细胞中，所述基因组被发现为宿主细胞核中的共价闭环DNA(cccDNA)。所述cccDNA是病毒RNA的模板并因此是病毒蛋白的模板。在细胞质中，Cp聚集在全长病毒RNA的复合物(即所谓的前基因组RNA(或pgRNA))和病毒聚合酶(P)周围。组装后，P在该衣壳范围内将所述pgRNA反向转录成rcDNA，从而生成DNA-填充的病毒核心。

目前，慢性HBV主要用核苷(酸)类似物(例如恩替卡韦)治疗，当患者保持治疗时，所述类似物抑制病毒，但无法消除感染，即使是经过许多年的治疗。一旦患者开始服用核苷酸类似物，大多数患者必须持续服用或面临病毒复发引起的致命性免疫响应的可能性的危险。此外，核苷(酸)疗法可能导致抗病毒药物耐受的出现。

FDA唯一批准的替代核苷酸类似物的是用干扰素α或聚乙二醇干扰素α的治疗。不幸的是，干扰素α的不良事件发生率和概况可能会导致耐受性差，且许多患者不能完成治疗。此外，仅有一小部分的患者被认为适合干扰素疗法，因为仅有一小部分患者可能对干扰素疗法的疗程具有持续的临床响应。因此，基于干扰素的疗法仅用于全部选出进行治疗的确诊患者中的一小部分。

因此，目前HBV治疗的范围从姑息疗法到观察等待(watchful waiting)。核苷酸类似物抑制病毒产生、治疗症状、但保留完整的感染。干扰素α具有严重的副作用且在患者中耐受性差，并且由于有限的治疗策略仅在一小部分的患者中成功。明确持续地需要针对HBV感染的更有效的治疗。

本发明部分提供环状磺酰胺化合物及其药物组合物，其可用作HBV核心蛋白的调节剂，以及提供***(HBV)感染的方法。

在一方面，本发明提供式I的化合物:

或其药学上可接受的盐，其中变量描述于发明详述。

在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本发明提供在需要的受试者中治疗HBV感染的方法，包括：向受试者给药有效量的式I的化合物，或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明提供在需要的受试者中治疗HBV感染的方法，包括：向该受试者给药包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

附图简述

图1为本文所述的HBV-CSU-016-ISO-I的晶体结构。

发明详述

本发明的特征和其他细节现将更加具体地描述。在本发明进一步描述之前，说明书、实施例和所附权利要求中所用的具体术语汇总在此处。这些定义应在本公开其余部分和本领域技术人员所理解的基础上进行阅读。除非另外提及，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义。

定义

“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等的改善的任何影响，例如缓解、减轻、调节或消除。

本文所用术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃。示例性的烯基包括，但不限于，2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称为C_2-6烯基和C_3-4烯基。示例性的烯基包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。

本文所用术语“烷氧基”是指连有氧的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括，但不限于，1-6或2-6个碳原子的烷氧基，其在本文中分别被称作C_1-6烷氧基和C_2-6烷氧基。示例性的烷氧基包括，但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

本文使用的术语“烷氧基烷基”是指取代有烷氧基的烷基。实例包括但不限于CH₃CH₂OCH₂-、CH₃OCH₂CH₂-和CH₃OCH₂-。

本文使用的术语“烷基”是指饱和直链或支链的烃。示例性烷基包括，但不限于，1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链的烃，在本文分别称为C_1-6烷基、C_1-4烷基和C_1-3烷基。示例性烷基包括，但不限于、甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基，等。

本文所用术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的不饱和直链或支链烃。示例性的炔基包括，但不限于，2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称作C_2-6炔基和C_3-6炔基。示例性的炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。

本文使用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。

本文使用的术语“氰基”是指基团-CN。

本文所用术语“环烷基”或“碳环基”是指饱和的或部分不饱和的烃，例如，含3-6或4-6个碳，其在本文中分别被称作C_3-6环烷基或C_4-6环烷基。示例性的环烷基包括，但不限于，环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。

本文所用术语“卤”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。

本文使用的术语“卤代烷基”是指取代有一个或多个卤素原子的烷基。实例包括但不限于-CH₂F、-CHCl₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、CCl₂CF₃和-CF₂CF₃。

本文使用的术语“卤代烷氧基”是指取代有一个或多个卤素原子的烷氧基。实例包括但不限于CF₃-O-、CF₃CH₂-O-和CF₃CF₂-O-。

本文所用术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指含有一个或多个杂原子(例如一至三个杂原子，例如氮、氧和硫)的单环芳族5-6元环体系或双环芳族8-12元环体系。如果可能，所述杂芳基环可通过碳或氮连接至相邻基团。5-6元单环杂芳基的实例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1,2,4-***基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基。8-12元双环杂芳基的实例包括但不限于：苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并[d]异噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]咪唑基、和苯并[d][1,2,3]***基。

术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的且是指饱和的或部分不饱和的4-7元环结构，其环结构包含一个或三个杂原子，例如氮、氧和硫。如果可能，杂环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂环基的实例包括，但不限于，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或二氢呋喃基等。

本文所用术语“羟基(hydroxy和hydroxyl)是指基团–OH。

本文使用的术语“羟基烷基”是指取代有一个或多个羟基的烷基。实例包括但不限于HOCH₂-、HOCH₂CH₂-和CH₃CH(OH)CH₂-。

本文使用的术语“羟基烷氧基”是指取代有一个或多个羟基的烷氧基。实例包括但不限于HOCH₂-O-、HOCH₂CH₂-O-和CH₃CH(OH)CH₂-O-。

本文使用的术语“R^aR^bN-C_1-6烷基-”是指取代有本文定义的R^aR^bN-基团的烷基。实例包括但不限于NH₂CH₂-、NH(CH₃)CH₂-、N(CH₃)₂CH₂CH₂-和CH₃CH(NH₂)CH₂-。

本文使用的术语“R^aR^bN-C_1-6烷氧基”是指取代有一个或多个本文定义的R^aR^bN-基团的烷氧基。实例包括但不限于NH₂CH₂-、NH(CH₃)CH₂-O-、N(CH₃)₂CH₂CH₂-O-和CH₃CH(NH₂)CH₂-O-。

本文使用的术语“氧代”是指基团＝O。

“药学上可接受的”包括分子实体和组合物，适当时当将其给药至动物或人时不产生不良、过敏或其他不利反应。对于人给药，制剂应满足FDA的生物制品办公室标准(FDAOffice of Biologics standards)要求的无菌、致热原性以及一般安全性和纯度标准。

本文所用术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用相容的任意和所有溶剂、分散介质、包衣剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上活性物质的这种介质和试剂的使用是本领域熟知的。该组合物还可含有其他活性化合物，所述其他活性化合物提供补充的、额外的或增强的治疗功能。

本文使用的术语“药物组合物”是指包含至少一种如本文所公开的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物。

“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，且最优选是人类。本公开内容的化合物或药物组合物可以施用于哺乳动物，例如人，但是也可以施用于其他需要兽医治疗的哺乳动物，例如家畜(例如狗，猫等)，农场动物(例如牛、绵羊、猪、马等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本公开的方法中治疗的哺乳动物理想地是其中需要治疗HBV感染的哺乳动物。“调节”包括拮抗作用(例如抑制)、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。

如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指将引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生寻求的组织、系统或动物(例如哺乳动物或人)的生物学或医学反应的主题化合物的量。以治疗有效量施用本发明的化合物或药物组合物以治疗疾病。或者，化合物的治疗有效量是达到期望的治疗和/或预防作用所需的量。

本文所用的术语“一种或多种药学上可接受的盐”是指可存在于组合物中的化合物中的酸性或碱性基团的盐。本质上是碱性的本发明组合物中包括的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即所述盐为含有药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本质上为酸性的包含在本发明组合物中的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。这种盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。本发明组合物中包括的包含碱性或酸性部分的化合物也可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开内容的化合物可以同时包含酸性和碱性基团；例如，一个氨基和一个羧酸基。在这种情况下，该化合物可以以酸加成盐、两性离子或碱式盐存在。

本公开化合物可含有一个或多个手性中心且因此，以立体异构体存在。当术语“立体异构体”在本文中使用时，其由所有的对映体或非对映体组成。这些化合物可用符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，其取决于手性碳原子周围的取代基的构型，但是本领域技术人员将理解，结构可隐含地表示手性中心。本发明包括这些化合物及其混合物的各种立体异构体。对映体或非对映体的混合物在命名法中可指定为“(±)”，但是本领域技术人员将理解，结构可隐含地表示手性中心。

本公开化合物可含有一个或多个双键并因此，由于碳-碳双键周围的取代基的排列而以几何异构体存在。符号表示键，其可为本文所述的单键、双键或叁键。碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外提及，否则描绘双键的结构包括“E”和“Z”异构体。碳-碳双键周围的取代基可替代地被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在该双键的同一侧而“反式”表示取代基在该双键的相对侧。

本公开的化合物可含有碳环或杂环并因此，由于该环周围的取代基的排列而以几何异构体存在。碳环或杂环周围取代基的排列被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外提及，否则描绘碳环或杂环的结构包括“Z”和“E”异构体。碳环或杂环周围的取代基也可被称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示取代基在该环平面的同一侧而术语“反式”表示取代基在该环平面的相对侧。其中取代基既在该环平面同一侧也在该环平面相对侧排列的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。

本发明化合物的单一对映体和非对映体可由含有不对称或手性中心的市售可得的起始原料进行合成性制备或通过制备外消旋混合物然后用本领域技术人员熟知的拆分方法进行合成性制备。这些拆分方法通过以下举例说明：(1)对映体混合物与手性助剂的连接、通过重结晶或色谱法对所得非对映体混合物的分离以及光学纯的产物从助剂中的释放，(2)采用光学活性拆分剂的盐形成，(3)光学对映体混合物在手性液相色谱柱上的直接分离，或(4)使用立体选择性的化学或酶试剂的动力学拆分。外消旋混合物还可通过公知方法(例如手性液相色谱或将所述化合物在手性溶剂中结晶)被拆分成它们的组分对映体。立体选择性合成、其中单一反应物在形成新的立体中心的过程中或在预先存在的一个立体异构体的转化过程中形成立体异构体的不等混合物的化学或酶反应，是本领域熟知的。立体选择性合成既包括对映选择性转换也包括非对映选择性转换，且可能涉及手性助剂的使用。例如，参见Carreira和Kvaerno，Classics in Stereoselective Synthesis，Wiley-VCH：Weinheim，2009。

本文公开的化合物可以含药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂合物以及非溶剂合物形式存在，且其预期本发明包括溶剂合物和非溶剂合物形式。在一个实施方案中，所述化合物是无定形的。在一个实施方案中，所述化合物是单一多晶型物。在另一实施方案中，所述化合物是多晶型物的混合物。在另一实施方案中，所述化合物为结晶形式。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所提及的那些是相同的，除了一个或多个原子被具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。例如，本发明化合物可具有一个或多个被氘替代的H原子。

一些同位素标记的公开化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的那些)被用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化的(即，³H)和碳-14(即，¹⁴C)同位素由于它们易于制备和检测，因此是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘(即，²H)取代可由于较大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)而提供一些治疗益处并因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物通常可通过以下与本文实施例所公开的那些类似的步骤进行制备，其用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。

术语“前药”是指在体内转化以产生公开的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物。转化可以通过各种机制(例如通过酯酶，酰胺酶，磷酸酶，氧化和/或还原代谢)在各种位置(例如在肠腔中或在肠道、血液或肝脏通过时)发生。前药在本领域中是众所周知的(例如，参见Rautio，Kumpulainen等人，Nature Reviews DrugDiscovery 2008，7，255)。例如，如果本发明的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物包含羧酸官能团，则前药可包含通过将酸基团的氢原子替换为如下基团而形成的酯，如(C_1-8)烷基、(C_2-12)烷基羰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷基羰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷基羰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C_1-2)烷基氨基(C_2-3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C_1-2)烷基、N,N-二(C_1-2)烷基氨基甲酰基-(C_1-2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C_2-3)烷基(piperidino-,pyrrolidino-or morpholino(C_2-3)alkyl)。

I.环状磺酰胺化合物

在一方面，本发明提供式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中:

R¹选自苯基、萘基和具有1、2或3个各自选自O、N和S的杂原子的5-6元单环或8-12元双环杂芳基，其中所述苯基、萘基和杂芳基可任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基，其中q为0、1或2，其中t为1或2；

R²为氢或C_1-6烷基；

R³选自具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环或8-12元双环杂芳基；苯基；C_1-6烷基；和C_3-6环烷基，其中杂芳基、苯基、C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、***基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、***基、苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基磺酰基氨基，其中q为0、1或2，其中t为1或2；

R⁴为氢或任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基的C_1-6烷基：卤素、-OH、-CN、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、甲酰基、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-6烷基、苄基氧基、C_1-4烷氧基苯基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基和***基，其中q为0、1或2，其中t为1或2；

R⁵为氢或任选取代有选自以下的取代基的C_1-6烷基：卤素、-OH、C_1-6烷氧基、-NR^aR^b、和R^aR^bN-C_1-4烷基；

R⁶为氢或C_1-6烷基；

R^a和R^b独立地为氢或C_1-6烷基；或

R^a和R^b可与R^a和R^b连接的氮一起形成:

R^c为氢或C_1-6烷基；且

w为1或2。

在某些实施方案中，R³为具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、***基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、***基、苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³为呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、或1,3,4-噻二唑基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基或羟基C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、任选取代有C_1-4烷基的***基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³选自：

其中：

R³³选自：氢、卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、任选取代有C_1-4烷基的***基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基；

R^33a为氢、卤素或C_1-4烷基；

R³⁴选自氢和C_1-4烷基；且

R³⁵、R³⁶和³⁷独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、氨基甲酰基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、羧基C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、和任选取代有C_1-4烷基的咪唑基。

在某些实施方案中，R³为

其中R³⁵、R³⁶和³⁷独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、氨基甲酰基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、羧基C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、和任选取代有C_1-4烷基的咪唑基。

在某些实施方案中，R³为

其中R³³选自：氢、卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基或羟基C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³为：

其中：R³³选自：氢、卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³为：

其中：R³³选自：氢、卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³为：

其中：R³³选自氢、卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中:

w为2；

R¹为任选取代有1至3个独立选自以下的取代基的苯基：卤素、氰基、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基；

R²为氢；

R³为C_1-4烷基、C_3-6环烷基、

呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、或1,3,4-噻二唑基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、噻吩基、噻唑基、任选取代有1、2或3个独立选自C_1-4烷基和羟基C_1-4烷基的取代基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、任选取代有C_1-4烷基的***基、苄基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，和C_1-4烷基磺酰基氨基，

苯基或吡啶基，其各自任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、羧基、氨基甲酰基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、羧基C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、1-甲基吡唑基、C_1-4烷氧基羰基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、和任选取代有C_1-4烷基的咪唑基；

R⁴为氢、任选取代有以下基团的C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-4烷基：羟基、氰基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷基磺酰基、R^aR^bN-、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、苄基氧基、C_1-4烷氧基苯基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基或***基；

R⁵为氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、或R^aR^bN-C_1-4烷基；

R⁶为氢；且

R^a和R^b独立地为氢或C_1-4烷基。

在某些实施方案中：

w为2；

R¹为任选取代有1至3个独立选自以下的取代基的苯基：卤素、氰基、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基；

R²为氢；

R³为呋喃基、噻吩基、或噻唑基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基或羟基C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苄基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基磺酰基氨基，

苯基或吡啶基，其各自任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、羧基、氨基甲酰基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、羧基C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、和任选取代有C_1-4烷基的咪唑基；

R⁴为氢、任选取代有以下基团的C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-4烷基：羟基、氰基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷基磺酰基、R^aR^bN-、羧基、氨基甲酰基、苄基氧基、甲酰基、C_1-4烷氧基苯基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基或***基；

R⁵为氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、或R^aR^bN-C_1-4烷基；

R⁶为氢；且

R^a和R^b独立地为氢或C_1-4烷基。

在某些实施方案中:

w为2；

R¹为任选取代有1至3个独立选自以下的取代基的苯基：卤素、氰基、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基；

R²为氢；

R³为C_1-4烷基、C_3-6环烷基，

呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基或1,3,4-噻二唑基，其各自任选取代有卤素、C_1-4烷基或苯基，

任选取代有1或2个独立选自以下的取代基的噻唑基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、任选取代有卤素的吡啶基、和任选取代有1或2个独立选自以下的取代基的苯基：卤素和C_1-4烷氧基,

任选取代有1或2个独立选自以下的取代基的噻吩基：卤素、C_1-4烷基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、1-甲基吡唑基、苄基、任选取代有卤素或卤代C_1-4烷基的吡啶基、和任选取代有1或2个独立选自以下的取代基的苯基：卤素、氰基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷基和C_1-4烷基磺酰基氨基，或

任选取代有1至3个独立选自以下的取代基的苯基：卤素、羟基、氰基、羧基、氨基甲酰基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、羧基C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、1-甲基吡唑基和C_1-4烷氧基羰基；

R⁵为氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、或R^aR^bN-C_1-4烷基；

R⁶为氢；且

R^a和R^b独立地为氢或C_1-4烷基。

在某些实施方案中，R³为C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基或C_3-6环烷基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、***基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、***基、苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基磺酰基氨基，其中q为0、1或2，且其中t为1或2。

在某些实施方案中，R³为C_1-6烷基或C_3-6环烷基。

在另一方面，本发明提供式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中:

R¹选自苯基、萘基和具有1、2或3个各自选自O、N和S的杂原子的5-6元单环或8-12元双环杂芳基，其中所述苯基、萘基和杂芳基可任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基；

R²为氢或任选取代有选自以下的取代基的C_1-6烷基：卤素、-OH、C_1-6烷氧基、-NR^aR^b和R^aR^bN-C_1-6烷基；

R³选自具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环或8-12元双环杂芳基；苯基；C_1-6烷基；和C_3-6环烷基，其中杂芳基、苯基、C_1-6烷基和C_3-6环烷基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基、苯基、和具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或5-6元单环杂芳基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基；

R⁴为氢或任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基的C_1-6烷基：卤素、-OH、-CN、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、甲酰基、-C(O)OH、-C(O)O-C_1-6烷基、苄基氧基、C_1-4烷氧基苯基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基和***基；

R⁵为氢或任选取代有选自以下的取代基的C_1-6烷基：卤素、-OH、C_1-6烷氧基、-NR^aR^b和R^aR^bN-C_1-6烷基；

R⁶为氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基；

R^a和R^b独立地为氢或C_1-6烷基；或

R^a和R^b可与R^a和R^b连接的氮一起形成:

R^c为氢或C_1-6烷基；

在每次出现，q为0、1或2；

在每次出现，t为1或2；且

w为1或2；

条件是:

当R³为噻吩-2-基或呋喃-2-基时，该噻吩-2-基或呋喃-2-基取代有至少一个取代基；

当R³为吡唑-4-基时，该吡唑-4-基取代有至少一个不为C_1-6烷基的取代基；且

当R³为苯基时，该苯基取代有至少一个不为卤素和C_1-6烷氧基的取代基。

在某些实施方案中，所述具有1、2或3个各自选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1,2,4-***基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基。

在某些实施方案中，所述具有1、2或3个各自选自O、N和S的杂原子的8-12元双环杂芳基，选自：苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并[d]异噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]咪唑基、和苯并[d][1,2,3]***基。

该具有1、2或3个各自选自O、N和S的杂原子的8-12元双环杂芳基，选自：苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并[d]异噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]咪唑基、和苯并[d][1,2,3]***基。

在某些实施方案中，式I的化合物为式II或III的化合物:

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，式I的化合物为式II的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，式I的化合物为式III的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，式I的化合物为式IV或V的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，式I的化合物为式IV的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，式I的化合物为式V的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，w为2。

在某些实施方案中，R¹为具有1、2或3个各自选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基。

其中所述具有1、2或3个各自选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1,2,4-***基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基。

在某些实施方案中，R¹为具有1、2或3个各自选自O、N和S的杂原子的8-12元双环杂芳基，任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基。

其中所述具有1、2或3个各自选自O、N和S的杂原子的8-12元双环杂芳基，选自：苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并[d]异噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]咪唑基、和苯并[d][1,2,3]***基。

在某些实施方案中，R¹为任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基的苯基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基。

在某些实施方案中，R¹为

其中R¹¹、R¹²和R¹³独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹为

其中R¹¹、R¹²和R¹³独立地选自F、Cl和Br。

在某些实施方案中，R¹为

在某些实施方案中，R¹为吡啶基，任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

在某些实施方案中，R²为氢或C_1-6烷基。

在某些实施方案中，R²为氢或甲基。

在某些实施方案中，R²为氢。

在某些实施方案中，R³为具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基、苯基、和具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或5-6元单环杂芳基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基。

在某些实施方案中，R³为具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的8-12元双环杂芳基，任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基、苯基、和具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或5-6元单环杂芳基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基。

在某些实施方案中，R³为具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的8-12元双环杂芳基，任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基、苯基，和具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或5-6元单环杂芳基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基；

所述具有1、2或3个各自选自O、N和S的杂原子的8-12元双环杂芳基，选自：苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并[d]异噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]咪唑基、和苯并[d][1,2,3]***基。

在某些实施方案中，R³为任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基的苯基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基、苯基、和具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或5-6元单环杂芳基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基。

在某些实施方案中，R³为任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基的C_3-6环烷基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基、苯基、和具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或5-6元单环杂芳基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基。

在某些实施方案中，R³为任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基的C_1-6烷基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基、苯基、和具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或5-6元单环杂芳基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基。

在某些实施方案中，R³选自：

其中：

R³³在每次出现独立选自：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基、苯基、和具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或5-6元单环杂芳基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基；

R³⁴独立地选自氢和C_1-4烷基；

r为0、1或2；且

r2为0、1、2或3；

条件是:

当R³为噻吩-2-基或呋喃-2-基时，r2为1、2或3；

当R³为吡唑-4-基时，在至少一种情况下，R³³不为C_1-6烷基；且

当R³为苯基时，R³⁵、R³⁶和R³⁷中至少一个不为卤素和C_1-6烷氧基。

在某些实施方案中，R³选自：

其中：

R³⁴独立地选自氢和C_1-4烷基；

r为0、1或2；

r2为0、1、2或3；且

该具有1、2或3个各自选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1,2,4-***基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,2,5-噻二唑基；

条件是:

当R³为噻吩-2-基或呋喃-2-基时，r2为1、2或3；

当R³为吡唑-4-基时，在至少一种情况下，R³³不为C_1-6烷基；且

当R³为苯基时，R³⁵、R³⁶和R³⁷中至少一个不为卤素和C_1-6烷氧基。

在某些实施方案中，R³选自：

其中：

R³⁴独立地选自氢和C_1-4烷基；

r为0、1或2；且

r2为0、1、2或3；

条件是:

当R³为噻吩-2-基或呋喃-2-基时，r2为1、2或3；

当R³为吡唑-4-基时，在至少一种情况下，R³³不为C_1-6烷基；且

当R³为苯基时，R³⁵、R³⁶和R³⁷中至少一个不为卤素和C_1-6烷氧基。

在某些实施方案中，R³选自：

其中：

R³⁴独立地选自氢和C_1-4烷基；

r为0、1或2；

r2为0、1、2或3；且

条件是:

当R³为噻吩-2-基或呋喃-2-基时，r2为1、2或3；

当R³为吡唑-4-基时，在至少一种情况下，R³³不为C_1-6烷基；且

当R³为苯基时，R³⁵、R³⁶和R³⁷中至少一个不为卤素和C_1-6烷氧基。

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中:

R³⁵、R³⁶和³⁷独立地选自：氢、卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基、苯基、和具有1、2或3个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述苯基或5-6元单环杂芳基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、-NO₂、氧代、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、-S(O)_q-C_1-6烷基、-NR^aR^b、-NR^c-S(O)_t-C_1-6烷基、-S(O)_t-NR^aR^b、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基-、R^aR^bN-C_1-6烷氧基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、-C(O)NR^aR^b、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)OH、和-C(O)O-C_1-6烷基。

在某些实施方案中，R³为其中：

R³⁵、R³⁶和³⁷独立地选自氢、羟基、氰基、羧基、氨基甲酰基、卤代C_1-4烷基、卤代C_1-4烷氧基、羧基C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、和任选取代有C_1-4烷基的咪唑基。

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中：

R³³在每次出现独立选自：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中：

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中：

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中:

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中：

R³³选自：氢、卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中：

R³³选自：氢、卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、任选取代有卤素的吡啶基、和任选取代有1或2个独立选自以下的取代基的苯基：卤素和C_1-4烷氧基。

在某些实施方案中，R³为：

在某些实施方案中，R³为其中：

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为：其中：

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中：

R³³选自氢、甲基和卤素。

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为：其中:

R³³在每次出现独立选自：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基或羟基C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中：

R³³选自：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基或羟基C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³为其中：

R³³选自：卤素、C_1-4烷基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、1-甲基吡唑基、苄基、任选取代有卤素或卤代C_1-4烷基的吡啶基、和任选取代有1或2个独立选自以下的取代基的苯基：卤素、氰基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷基和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中：

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为：其中：

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中:

R³³在每次出现独立选自：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³为其中：

R³³选自：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中：

R³³选自卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³为

在某些实施方案中，R³为其中：

R³³选自：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³³在每次出现选自：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苄基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³³在每次出现选自：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、R^aR^bN-C_1-4烷氧基、苄基、噻吩基、噻唑基、任选取代有C_1-4烷基或羟基C_1-4烷基的吡唑基、任选取代有C_1-4烷基的咪唑基、苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4烷基磺酰基氨基。

在某些实施方案中，在一种情况下R³³为任选取代有C_1-4烷基的吡唑基或咪唑基。

在某些实施方案中，R⁴为氢、任选取代有以下基团的C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-4烷基：羟基、氰基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、甲基磺酰基、二乙基氨基、羧基、氨基甲酰基、苄基氧基、甲酰基、甲氧基苯基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基或***基。

在某些实施方案中，R⁴为氢或任选取代有选自以下的取代基的C_1-6烷基：C_1-6烷氧基、-NR^aR^b、C_2-6烯基、-OH、-COOH和C_1-6卤代烷氧基。

在某些实施方案中，R⁴为任选取代有选自以下的取代基的C_1-6烷基：C_1-6烷氧基、-NR^aR^b、C_2-6烯基、-OH、-COOH和C_1-6卤代烷氧基。

在某些实施方案中，R⁴为-CH₂CH₂OCH₃。

在某些实施方案中，R⁴为甲基。

在某些实施方案中，R⁵为氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、或R^aR^bN-C_1-4烷基。

在某些实施方案中，R⁵为氢、甲基、甲氧基乙基或二甲基氨基乙基。

在某些实施方案中，R⁵为氢或甲基。

在某些实施方案中，R⁵为氢。

在某些实施方案中，R⁶为氢或C_1-6烷基；

在某些实施方案中，R⁶为氢。

在某些实施方案中，R²和R⁶为氢。

在某些实施方案中，R²和R⁶为氢且w为2。

在某些实施方案中，R²、R⁵和R⁶为氢。

在某些实施方案中，R²、R⁵和R⁶为氢且w为2。

在某些实施方案中，R²、R⁵和R⁶为氢且R⁴为甲基。

在某些实施方案中，R²、R⁵和R⁶为氢，R⁴为甲基，且w为2。

在某些实施方案中，R¹为3-氯-4-氟苯基且R²和R⁶各自为氢。

在某些实施方案中，R¹为3-氯-4-氟苯基，R²和R⁶为氢，且w为2。

在某些实施方案中，R¹为3-氯-4-氟苯基且R²、R⁵和R⁶各自为氢。

在某些实施方案中，R¹为3-氯-4-氟苯基；R²、R⁵和R⁶各自为氢；且w为2。

在某些实施方案中，R¹为3-氯-4-氟苯基；R²、R⁵和R⁶各自为氢；且R⁴为甲基。

在某些实施方案中，R¹为3-氯-4-氟苯基；R²、R⁵和R⁶各自为氢，R⁴为甲基，且w为2。

应理解上述以及本公开的其他地方的所有化学允许的实施方案组合，被设想为本发明进一步的实施方案。

II.药物组合物和试剂盒

在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式I的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。特别是，本发明提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物。这些制剂包括那些适用于经口、经直肠、局部、经颊、胃肠外(如，皮下、肌内、皮内或静脉内)经直肠、经***或气雾剂施用的制剂，尽管在任何给定的情况下大部分适合形式的施用将取决于正在治疗的疾患的程度和严重性，及正在使用的具体化合物的性质。例如，可以将公开的组合物配制为单位剂量，和/或可以配制公开的组合物用于经口施用或皮下施用。

在另一方面，本发明提供药物组合，其包含表2的化合物，或其药学上可接受的盐和/或立体异构体。

本发明的示例性药物组合物可以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式，所述药物制剂含有与适于外部、肠内或肠胃外施加的有机或无机载体或赋形剂混合的作为活性成分的一种或多种本发明化合物。例如，可以将所述活性成分与通常无毒、药学上可接受的载体混合用于片剂、小片剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、混悬剂、以及适合于使用的任何其它形式。活性主题化合物以足够对所述方法或所述疾病的疾患产生所希望的作用的量包括于所述药物组合物中。

为了制备固体组合物(诸如片剂)，可以将主要活性成分与药物载体(如，常规压片成分诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶)和其它药用稀释剂(如水)混合以便形成含有本发明化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些均匀的预配制混合物时，意指所述活性成分被均匀地分散于整个组合物以使得可以容易地将所述组合物细分成同样有效的单位剂型(诸如片剂、丸剂和胶囊)。

在用于经口施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中，将所述主题组合物与一种或两种药学上可接受的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任何一项进行混合：(1)填充剂或增容剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或***胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶液迟滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，所述组合物还可以包含缓冲剂。在使用赋形剂诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充的明胶胶囊中还可以采用类似类型的固体组合物作为填充剂。

可以任选地与一种或多种辅助成分通过压制或模制来制备片剂。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的所述主题组合物的混合物来制备模制片剂。可以任选地用包衣和壳(诸如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣)来刻痕或制备片剂和其它固体剂型(诸如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂)。

用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的含水或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液，以及粉末。用于口服的液体剂量形式包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除主体组合物外，液体剂量形式可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，诸如(例如)水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(具体来说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯、环糊精和其混合物。

除所述主题组合物之外，混悬剂还可含有助悬剂，诸如，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂以及黄芪胶及其混合物。

用于经直肠或经***施用的制剂可以作为栓剂存在，可以通过将主题组合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备所述栓剂，并且所述栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体并因此在体腔中将会熔化并且释放所述活性剂。

用于经皮施用主题组合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂以及吸入剂。可以在无菌条件下将所述活性组分与药学上可接受的载体，和与可能必需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂进行混合。

除主题组合物之外，所述软膏、糊剂、乳膏和凝胶可以包含赋形剂，诸如动物和蔬菜脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石以及氧化锌或其混合物。

除主题组合物之外，粉末和喷雾剂可以包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙以及聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地包含常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃(诸如丁烷或丙烷)。

本发明的组合物和化合物可以替代地由气溶胶施用。这可以通过制备含有所述化合物的含水气溶胶、脂质体制剂或固体微粒来完成。可以使用无水混悬液(例如，碳氟化合物推进剂)。可以使用声波雾化器，这是因为其可以使药剂暴露于剪切最小化，所述剪切可以引起主体组合物中含有的化合物的降解。一般来说，含水气溶胶是通过将主体组合物的水溶液或混悬液与常规药学上可接受的载体和稳定剂配制在一起来制得。载体和稳定剂根据特定主体组合物的需要而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温类(Tweens)、普朗尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、例如血清白蛋白的无毒蛋白质、脱水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、诸如甘氨酸的氨基酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制得。

适用于胃肠外施用的本发明药物组合物包括主题组合物与以下的一种或多种的组合：药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液、在使用之前即可被重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，它们可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使所述制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。

本发明药物组合物中可采用的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及其适合混合物、植物油(诸如橄榄油)、和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)以及环糊精。可以保持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、在分散液的情况下通过保持所要求的颗粒大小以及通过使用表面活性剂。

在另一方面，本发明提供肠内药物制剂，其包括公开的化合物和肠溶材料和其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶材料指的是在胃的酸性环境下实质上不能溶解、而主要在特定pH值的小肠液中可以溶解的聚合物。小肠是胃与大肠之间的胃肠道(消化道)的部分，并且所述小肠包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH值为约5.5，空肠的pH值为约6.5，而回肠末端的pH值为约7.5。因此，肠溶材料是不可溶解的，例如，直到pH值为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性肠溶材料包括醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸偏苯三酸酯纤维素、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸六氢邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate hexahydrophthalate)、丙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)、乙基甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯-乙基丙烯酸氯三甲基铵共聚物、诸如玉蜀黍蛋白、虫胶和柯巴脂(copal collophorium)的天然树脂，和若干可商购的肠溶分散系统(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。已知上述材料的每种材料的可溶性或轻易可在体外确定所述可溶性。上文是可行材料的列表，但受益于本公开的本领域的技术人员应认识到，所述列表并不全面并且还存在满足本发明目标的其它肠溶材料。

有利地，本发明也提供(例如)需要HBV感染治疗的消费者使用的试剂盒。这些试剂盒包括诸如上文所述那些剂量形式的合适的剂量形式和描述使用这些剂量形式来介导、减少或防止HBV感染的方法的说明书。说明书可以指导消费者或医务人员根据本领域技术人员已知的施用模式来施用剂量形式。这些试剂盒可以有利地以单个试剂盒单元或多个试剂盒单元进行包装并且出售。这种试剂盒的实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是熟知的并且广泛用于包装单位剂量形式药物(片剂、胶囊等)。泡罩包装通常由以优选透明塑性材料薄片覆盖的相对硬质材料薄板构成。在包装过程中，在塑料薄片中会形成凹槽。凹槽具有待包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊放置在所述凹槽中，并且相对硬质材料薄板在与形成凹槽的方向相反的薄片一侧封住所述塑料薄片。因此，片剂或胶囊被密封在塑料薄片与薄板之间的凹槽中。优选地，薄片的强度使得可以通过以下方式将片剂或胶囊从泡罩包装中去除：手动施加压力于凹槽处，从而在凹槽位置处的薄片中形成开口。然后可以经由所述开口将片剂或胶囊去除。

在试剂盒上提供例如呈片剂或胶囊旁边出现的数字形式的记忆辅助工具可能是合乎需要的，其中数字与应服用指定片剂或胶囊的给药方案的天数对应。这种记忆辅助工具的另一个实例是印刷在卡片上的日历，例如，如下“第一周、周一、周二”等、“第二周、周一、周二”等。记忆辅助工具的其它变化将变得显而易见。“日剂量”可以是在给定日服用的单个片剂或胶囊或若干丸剂或胶囊。同时，第一化合物的日剂量可以由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的日剂量可以由若干片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助应反映这些内容。

III.方法

在另一方面，提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括向受试者或患者给药有效量的所公开化合物，和/或给药第一公开化合物和任选地和额外的另一种公开化合物。在另一实施方案中，提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括向所述受试者或患者给药治疗上有效量的公开的药物组合物或以下药物组合物，其包含一种所公开的化合物或两种或多种公开化合物和药学上可接受的赋形剂。

对于依照这方面的使用，预期适当的剂量根据例如，所采用的具体化合物、给药方式和待治疗感染的性质和严重性以及待治疗的具体感染而变化，且在治疗医生的权限范围内。通常，指定的给药剂量可在约0.1至约1000μg/kg体重的范围内。在一些情况下，所述化合物的给药剂量可小于400μg/kg体重。在其他情况下，所述给药剂量可小于200μg/kg体重。还在其他情况下，所述给药剂量可在约0.1至约100μg/kg体重的范围内。所述剂量可以每日一次或以多达例如每日四次的分开剂量或以持续释放的形式进行方便地施用。

本公开化合物可通过任意常规途径进行给药，具体地：经肠、局部、口服、经鼻，例如以片剂或胶囊的形式，通过栓剂或胃肠外，例如以可注射溶剂或混悬液的形式，用于静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射。合适的制剂和药物组合物将包含使用一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂以及任意已知和市售可得的和目前临床情况所采用的那些，以常规方式进行配制的那些。因此，所述化合物可被配制用于口服、含服、局部、胃肠外、直肠或经皮给药或被配制成适用于吸入或吹入(经口或经鼻)的形式。

对于口服给药，药物组合物可以采取例如，片剂或胶囊的形式，其通过常规方式，用药学上可接受的赋形剂进行制备，所述赋形剂例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可通过本领域熟知的方法进行包衣。用于口服给药的液体制剂可采用，例如，溶液、糖浆或混悬液的形式，或它们可作为干燥产物的形式呈现，使用前用水或其他合适的媒介物进行重构。这种液体制剂可通过常规方式，用药学上可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或***胶)；非水媒介物(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲基酯或对羟基苯甲酸丙基酯或山梨酸)进行制备。制剂也可含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂，视情况而定。

用于口服给药的制剂也可被适当地配制，以在延长的时间内提供控制释放或持续释放活性化合物。对于含服给药，所述组合物可采用以本领域技术人员已知的常规方式配制的片剂或锭剂形式。

所公开化合物也可被配制用于通过注射进行胃肠外给药，例如推注或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型(例如安瓿或多剂量容器)提供，其添加有防腐剂。所述组合物可采用如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式且可含有添加剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述化合物可为粉末形式，其用于在使用前与合适的媒介物(例如无菌无热原水)进行重构。化合物还可被配制用于作为栓剂或保留灌肠剂进行直肠给药，例如含有常规栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。

本文还考虑了包括第二活性剂或施用第二活性剂的方法和组合物。例如，除了被HBV感染之外，受试者或患者还可以具有与HBV感染相关的合并症，即与HBV感染有关，被其加重或加剧的疾病和其他不良健康状况。本文考虑了公开的化合物与至少一种其他药剂的组合，该药剂先前已显示可治疗这些HBV感染相关疾病。

在一些情况下，所公开化合物可作为与一种或多种抗病毒药物联合的组合疗法的一部分进行给药。所述抗病毒药物的实例包括核苷类似物、干扰素α和其他组装效应器，例如杂芳基二氢嘧啶(HAP)，例如4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(HAP-1)。例如，本文提供了治疗患有乙型肝炎感染的患者的方法，其包括向患者给药第一量的所公开化合物和第二量的抗病毒药物或其他抗HBV试剂，例如第二量的选自以下的第二化合物：HBV衣壳组装启动子(例如GLS4、BAY 41-4109、AT-130、DVR-23(例如，如下所描绘)，

NVR 3-778、NVR1221(通过代码示出)；和N890(如下所描绘)：

其他CpAM，例如在以下引入本文作为参考的专利申请中所公开的那些：WO2014037480、WO2014184328、WO2013006394、WO2014089296、WO2014106019、WO2013102655、WO2014184350、WO2014184365、WO2014161888、WO2014131847、WO2014033176、WO2014033167和WO2014033170；干扰病毒聚合酶的核苷类似物，例如恩替卡韦(博路定)、拉米夫定(Epivir-HBV)、替比夫定(Tyzeka，Sebivo)、阿德福韦酯(贺维力)、替诺福韦(Viread)、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(TAF，Tenofovir alafenamide fumarate)、替诺福韦的前药(例如AGX-1009)、L-FMAU(克来夫定)、LB80380(Besifovir)和：

病毒进入抑制剂，例如Myrcludex B及相关的脂肽衍生物；HBsAg分泌抑制剂，例如REP 9AC’及相关的基于核酸的两亲聚合物，如下所描绘的HBF-0529(PBHBV-001)、PBHBV-2-15：

和如下所描绘的BM601：

核衣壳形成或完整性的干扰剂，例如NZ-4/W28F：

cccDNA形成抑制剂：例如BSBI-25、CCC-0346、CCC-0975(如下所描绘)：

HBc定向transbodies，例如在Wang Y等人，Transbody against hepatitis Bvirus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro,Int.Immunopharmacol(2014)中所述的那些,位于//dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028；抗病毒核心蛋白突变体(例如Cp183-V124W及相关的突变体，如在WO/2013/010069、WO2014/074906中所述的那些，其各自引入本文作为参考)；HBx-相互作用抑制剂，例如靶向HBV RNA的RNAi、反义和基于核酸的聚合物，例如，RNAi(例如ALN-HBV、ARC-520、TKM-HBV、ddRNAi)、反义基因(ISIS-HBV)或基于核酸的聚合物：(REP 2139-Ca)；免疫刺激剂，例如干扰素α2a(罗扰素)、Intron A(干扰素α2b)、派罗欣(聚乙烯乙二醇α2a)、聚乙二醇IFN 2b、IFNλ1a和PEG IFNλ1a、Wellferon、罗扰素、干复津、淋巴毒素β受体激动剂，例如CBE11和BS1；非干扰素免疫增强剂，例如胸腺素α-1(日达仙)和白细胞介素-7(CYT107)；TLR-7/9激动剂如GS-9620、CYT003、瑞喹莫德(Resiquimod)；亲环素抑制剂，例如NVP018；OCB-030；SCY-635；Alisporivir；NIM811及相关的环孢菌素类似物；疫苗，例如GS-4774、TG1050、核心抗原疫苗；SMAC模拟物，例如birinapant和其他IAP-拮抗剂；外遗传调节剂(Epigenetic modulator)，例如KMT抑制剂(EZH1/2、G9a、SETD7、Suv39抑制剂)、PRMT抑制剂、HDAC抑制剂、SIRT激动剂、HAT抑制剂、WD拮抗剂(例如OICR-9429)、PARP抑制剂、APE抑制剂、DNMT抑制剂、LSD1抑制剂、JMJD HDM抑制剂和溴结构域拮抗剂；激酶抑制剂，例如TKB1拮抗剂、PLK1抑制剂、SRPK抑制剂、CDK2抑制剂、ATM&ATR激酶抑制剂；STING激动剂；利巴韦林；N-乙酰基半胱氨酸；NOV-205(BAM205)；硝唑尼特(Alinia)、Tizoxanide；SB 9200小分子核酸杂交物(SMNH)；DV-601；Arbidol；FXR激动剂(例如GW 4064和Fexaramin)；抗体、治疗性蛋白、基因治疗和针对病毒成分或与宿主蛋白相互作用的生物制品。

在一些实施方案中，所述公开提供了在需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括给药选自所公开的化合物中的任一个的第一化合物，和一种或者多种其它HBV药剂，所述其它HBV药剂各自选自HBV衣壳组装启动子、HBF病毒聚合酶干扰核苷、病毒进入抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、核衣壳形成的破坏剂、cccDNA形成抑制剂、抗病毒核心蛋白突变体、HBc定向transbody、靶向HBV RNA的RNAi、免疫刺激剂、TLR-7/9激动剂、亲环素抑制剂、HBV疫苗、SMAC模拟剂、外遗传调节剂、激酶抑制剂，和STING激动剂。在一些实施方案中，所述公开提供了在需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括给药一定量的公开的化合物，并给药另一HBV衣壳组装启动子。

在一些实施方案中，所述第一剂量和第二剂量一起包含药学上有效量。所述第一剂量、第二剂量或这二者可以与作为单一疗法所给药的各化合物的有效量相同、可以比作为单一疗法所给药的各化合物的有效量更多或比作为单一疗法所给药的各化合物的有效量更少。治疗上有效量的所公开化合物和抗病毒药物可共同给药至所述受试者，即，以任意给定顺序且通过相同或不同的给药途径，同时或分开地给药至所述受试者。在一些情况下，在开始给药所述抗病毒药物前例如一天或数天或数周开始首次给药所公开化合物可能是有利的。此外，额外的药物可与上述组合疗法联合给药。

在另一实施方案中，所公开化合物可与检测部分(例如荧光基团，该基团可例如一旦结合至病毒和/或一旦光子激发，便会再次发射一定的光频率)缀合(例如，直接或通过分子连接物共价连接至所公开化合物的游离碳、氮(例如氨基基团)或氧(例如活性酯))。预期的荧光基团包括488(Invitrogen)和BODIPY FL(Invitrogen)，以及荧光素、若丹明、花菁、indocarbocyanine、蒽醌、荧光蛋白、氨基香豆素、甲氧基香豆素、羟基香豆素、Cy2、Cy3等。这种公开的缀合至检测基团的化合物可用于例如检测HBV或HBV感染的生物学途径的方法，例如，体外或体内的方法；和/或评估新的化合物的生物学活性的方法。

实施例

本文所述化合物可基于本文所含教导和本领域已知的合成性步骤，以各种方式进行制备。在下文所述的合成性方法的描述中，应理解，除非另外提及，所有建议的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验的持续时间和后处理步骤的选择，可被选择为用于该反应的标准条件。有机合成领域技术人员应理解，该分子各部分中所存在的官能度应与所建议的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员将是明显的并因此指明了替代方法。用于实施例的起始原料是市售可得的或通过标准方法从已知的材料容易地制备。本文中鉴定为“中间体”的化合物中的至少一些被认为是本发明的化合物。

本文中鉴定为“中间体”的化合物中的至少一些被认为是本发明的化合物。

缩写:

DCM 二氯甲烷

EtOAC 乙酸乙酯

MeOH 甲醇

DMSO 二甲基亚砜

NMO N-甲基吗啉N-氧化物

LiHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基锂

p-TSA 对甲苯磺酸

DMF N,N-二甲基甲酰胺

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

LCMS 液相色谱–质谱分析

HPLC 高效液相色谱法

合成2,4-二酮酯的一般步骤:

在-78℃在Ar气氛向相应的乙酰基化合物(1eq.)在无水THF(10V)中的搅拌溶液中，添加LiHMDS(1M在THF中，1.3eq.)且在相同温度搅拌1h。在-78℃向该溶液滴加草酸二甲酯(1.5eq.)在无水THF(5V)且所得反应混合物在室温搅拌过夜。该反应进程通过TLC和LCMS监测。完成后，反应混合物在减压下浓缩。残余物用水稀释；沉淀的固体通过过滤收集，用乙酸乙酯和***相继洗涤且在减压下干燥以得到所需化合物(注：所需化合物以烯醇形式分离且原样用于下一步)。

合成环状磺酰胺的一般步骤：

方法A(HCl(g)/MeOH，密封管):

在0℃在密封管中向2,4-二酮酯(1eq.)和磺酰胺(1eq.)在MeOH(10V)中的搅拌溶液中，用HCl气体(通过氯化钠+H₂SO₄生成)吹洗2h。所得反应混合物在80℃搅拌24h。该反应进程通过TLC和LCMS监测。完成后，将反应混合物冷却至0℃，将沉淀的固体过滤，用水和冷甲醇相继洗涤且真空干燥以得到环状磺酰胺。

方法B(4N HCl在MeOH中，RB烧瓶):

在配备回流冷凝器的圆底烧瓶中，将2,4-二酮酯(1eq.)和磺酰胺(1eq.)溶于4NHCl的甲醇溶液(10V)。所得反应混合物在60℃搅拌16h。该反应进程通过TLC和LCMS监测。完成后，将反应混合物冷却至0℃，将沉淀的固体过滤，用水洗涤，然后***洗涤且真空干燥以得到环状磺酰胺。

烷基化的一般步骤

方法A(使用NaH/MeI烷基化):

在0℃在Ar气氛向环状磺酰胺(1eq.)在无水DMF(8V)中的搅拌溶液中，添加NaH(60％w/w在矿物油中，1.5eq.)且在0℃搅拌45分钟。向该溶液，缓慢添加MeI(1.1eq.)且所得反应混合物在室温搅拌12h。该反应进程通过TLC和LCMS监测。完成后，反应混合物用冰冷的水稀释；所得固体通过过滤收集。将固体用***洗涤且真空干燥，在硅胶柱色谱法后得到N-烷基化的所需化合物。

方法B(使用Mitsunobu反应烷基化):

在0℃在Ar气氛向环状磺酰胺(1eq.)在无水THF(4V)中的搅拌溶液中，添加TPP(2eq.)和甲醇(10eq.)且在0℃搅拌45分钟。向该溶液缓慢添加DEAD/DIAD(2eq.)且所得反应混合物(颜色变为深褐色)在60℃加热16h。该反应进程通过TLC和LCMS监测。完成后，反应混合物真空浓缩，所得残余物溶于***，搅拌30分钟。且过滤。所得固体进一步在甲醇中搅拌30分钟，过滤且真空干燥以得到N-烷基化的所需化合物(注：一些化合物进一步纯化，使用硅胶柱色谱法)。

酰胺化的一般步骤：

方法A(AlMe₃介导的酰胺化):

在0℃在Ar气氛向相应的苯胺(3eq.)在DCM/甲苯中的搅拌溶液中，添加AlMe₃(2M在甲苯中，3eq.)且将反应混合物在0℃搅拌10分钟且继续在室温搅拌1h。在0℃在Ar气氛向该溶液添加相应的酯化合物(1eq.)且将所得反应混合物在40℃回流过夜。该反应进程通过TLC和LCMS监测。完成后，将反应混合物冷却至0℃；用1N HCl溶液缓慢淬灭且用DCM萃取。将合并的有机层收集，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，然后用***研磨以得到化合物HBV-CSU_Int.(注：反应在110℃加热一些化合物，其中甲苯用作溶剂)。

方法B(水解，然后使用HATU进行酸-胺偶联):

在0℃向相应的酯化合物(1eq.)在10V CH₃CN：H₂O(1:1)中的溶液中添加TEA(5eq.)且所得反应混合物在相同温度搅拌直到观察到澄清溶液(通常4-6h)。反应进程通过TLC监测。完成后，反应混合物在减压下浓缩，且所得残余物用6N HCl酸化且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到酸衍生物，在用***研磨后用于下一步。向上述酸化合物(1eq.)在DCM/DMF(10V)中的搅拌溶液中在0℃添加DIPEA(2eq.)，搅拌15分钟，然后添加HATU(2eq.)，再次搅拌15分钟，然后添加相应的苯胺(1.2eq.)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。该反应进程通过TLC监测。完成后，反应混合物用冰冷的水稀释且用DCM萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩以得到粗化合物。粗化合物溶于甲醇(10V)，搅拌15分钟，过滤且在减压下干燥以得到所需化合物。

方法C(水解，然后使用EDCI.HCl进行酸-胺偶联):

在0℃向相应的酯化合物(1eq.)在10V CH₃CN：H₂O(1:1)中的溶液中添加TEA(5eq.)且所得反应混合物在相同温度搅拌直到观察到澄清溶液(通常4-6h)。反应进程通过TLC监测。完成后，反应混合物在减压下浓缩，且所得残余物用6N HCl酸化且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到酸衍生物，在用***研磨后用于下一步。在0℃向上述酸化合物(1eq.)在DMF(10-25V)中的搅拌溶液中添加EDCI.HCl(1.5eq.)和HOBt(1.5eq.)且搅拌15min；然后相继添加DIPEA(3eq.)和相应的苯胺(1.2eq.)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。该反应进程通过TLC监测。完成后，反应混合物用冰冷的水稀释且用DCM萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩以得到粗化合物。将粗化合物纯化，使用硅胶柱色谱法以得到化合物HBV-CSU_Int。

还原的一般步骤：

在0℃在Ar气氛向化合物HBV-CSU_Int(1eq.)在EtOH中的搅拌溶液中，添加NaBH₄(2eq.)且在室温搅拌20分钟。该反应进程通过TLC和LCMS监测。完成后，反应混合物真空浓缩，所得残余物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层收集，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩且通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需化合物。注：区域选择性烷基化和顺式立体化学通过NOE实验对几个代表性化合物进行证实。

Suzuki偶联的一般方法:

向溴代化合物(1eq.)、硼酸/硼酸酯(1eq.)在1,4-二噁烷中的混合物，添加2M磷酸钾溶液，用Ar气氛吹洗15分钟，然后添加四三苯基膦钯(0.06eq.)，且在90℃搅拌过夜。该反应进程通过TLC监测。反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤且蒸发至干。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，然后盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。粗产物通过柱色谱/制备型HPLC纯化以得到所需产物。

Stille偶联的一般方法:

向溴代化合物(1eq.)在甲苯/二噁烷中的混合物中，添加锡烷试剂(1eq.)且用Ar气氛吹洗15分钟，然后添加四三苯基膦钯(0.06eq.)。所得反应混合物然后在90℃搅拌过夜。该反应进程通过TLC监测。反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤且蒸发至干。残余物溶于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。粗产物通过柱色谱/制备型HPLC纯化以得到所需产物。(注：反应已在乙腈溶剂中对一些化合物进行，其中溴代化合物的溶解度是问题)。

Negishi偶联的一般方法:

向溴代化合物(1eq.)在1,4-二噁烷中的Ar吹洗的混合物中添加PdCl₂(dppf)。将DCM(0.1eq.)和反应混合物搅拌10min；然后添加Me₂Zn(2eq.)且在90℃搅拌6h。该反应进程通过TLC监测。反应完成后，反应混合物相继用甲醇和水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以得到粗产物，其通过柱色谱/制备型HPLC纯化以得到所需产物，其为固体。

手性分离的方法:

方法A

柱：YMC手性Amylose-SA，250mm x 20mm，5微米

流动相:

A：正己烷+0.1％DEA

B：DCM：MeOH(1:1)

等度：30-90％B

流速：18mL/Min

方法B

柱：DIACEL CHIRALPACK-IA，250mm x 20mm，5微米

流动相:

A：正己烷+0.1％DEA

B：DCM：MeOH(1:1)

梯度：Hold 50％B直到4min，然后在5min且保持直到15min 100％B

流速：18mL/Min

方法C

柱：CHIRALPACK-IA，250mm x 30mm，5微米

流动相:

A：正己烷+0.1％DEA

B：DCM：MeOH(1:1)

等度：30-90％B

流速：30mL/Min

手性纯度通过使用以下方法证实:

方法A

柱：YMC手性Amylose-SA，250mm x 4.6mm，5微米

流动相:

A：正己烷+0.1％DEA

B：DCM：MeOH(1:1)

等度：30-90％B

流速：1mL/Min

方法B

柱：YMC手性ART Cellulose-SC，250mm x 4.6mm，5微米

流动相:

A：正己烷+0.1％DEA

B：DCM：MeOH(1:1)

等度：30-90％B

流速：1mL/Min

方法C

柱：CHIRALPACK-IA，250mm x 4.6mm，5微米

流动相:

A：正己烷+0.1％DEA

B：DCM：MeOH(1:1)

等度：30-90％B

流速：30mL/Min

第一种洗脱化合物标记为HBV-CSU-XXX-ISO-I，第二种洗脱化合物标记为HBV-CSU-XXX-ISO-II。

注意：流动相已根据溶解性和制备型HPLC纯化以及分析过程中遇到的其他问题进行了更改。在极少数情况下，使用了TFA和MeSO₃H等添加剂。对于少数样品，采用等度梯度洗脱法。

方案1:

具有N-烷基和苯胺变化的5-(噻吩-2-基)-1,2,6-噻二嗪烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物衍生物的一般合成方案:

方案1：

合成2,4-二氧代-4-(噻吩-2-基)丁酸甲酯(3):

标题化合物使用合成上述2,4-二酮酯的一般方法合成以得到26g(77％，反应规模为20g)，其为黄色固体。TLC：10％MeOH/DCM(R_f：0.1)；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ7.68(d，J＝5.2Hz，1H)，7.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.10(t，J＝5.2Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.69(s，3H)；C₉H₈O₄S的LCMS计算值：212.01；观测值：212.95(M+1)⁺。

合成5-(噻吩-2-基)-2H-1,2,6-噻二嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(4):

标题化合物使用合成上述环状磺酰胺的一般方法合成以得到8g(62％，反应规模为10g)，其为黄色固体。TLC：20％MeOH/DCM(R_f：0.1)；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ11.50(br.s，1H)，8.06(d，J＝4.0Hz，1H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，7.23(t，J＝4.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，3.87(s，3H)；C₉H₈N₂O₄S₂的LCMS计算值：271.99；LCMS观测值：272.85(M+1)⁺。

合成2-甲基-5-(噻吩-2-基)-2H-1,2,6-噻二嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(5):

标题化合物使用上述用于烷基化的一般方法A合成以得到4g(77％，反应规模为5g)，其为黄色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(R_f：0.4)；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ8.23(d，J＝4.0Hz，1H)，8.10(d，J＝4.8Hz，1H)，7.32-7.30(m，2H)，3.94(s，3H)，3.50(s，3H)；C₁₀H₁₀N₂O₄S₂的LCMS计算值：286.01；LCMS观测值：286.94(M+1)⁺。

2-乙基-5-(噻吩-2-基)-2H-1,2,6-噻二嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(5):

标题化合物使用上述用于烷基化的一般方法A合成以得到0.2g(粗物质)，其为淡黄色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(R_f：0.4)；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ7.93(d，J＝4.0Hz，1H)，7.83(d，J＝4.8Hz，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.81(s，1H)，4.32-4.25(m，2H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)，3H结合在溶剂峰中；C₁₁H₁₂N₂O₄S₂的LCMS计算值：300.02；LCMS观测值：300.90(M+1)⁺。

2-烯丙基-5-(噻吩-2-基)-2H-1,2,6-噻二嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(5):

标题化合物使用上述用于烷基化的一般方法A合成，得到0.13g(45％，反应规模为0.25g))，其为黄色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(R_f：0.3)；¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ8.26(dd，J＝3.9，1.3Hz，1H)，8.16-8.06(m，1H)，7.41(d，J＝1.2Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，5.97-5.90(m，1H)，5.34-5.18(m，2H)，4.59-4.50(m，2H)，3.92(s，3H)；C₁₂H₁₂N₂O₄S₂的LCMS计算值：312.02；LCMS观测值：312.95(M+1)⁺。

2-甲基-N-苯基-5-(噻吩-2-基)-2H-1,2,6-噻二嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物(HBV-CSU-006_Int)