阅读说明：本技术 一种高稳定性血液透析膜及其制备方法 (High-stability hemodialysis membrane and preparation method thereof ) 是由 汪勇 钟丁磊 于 2019-09-27 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种高稳定性血液透析膜,它是仅以聚砜基两亲嵌段共聚物为成膜材料制备铸膜液、经相转化法制备得到的血液透析膜；聚砜基两亲嵌段共聚物分子量在20～240kDa之间,其中,聚砜嵌段和亲水嵌段的质量比在2.4～8.2之间。本发明还提供制备高稳定性血液透析膜的方法,包括：将聚砜基两亲嵌段共聚物制备铸膜液并采用溶液相转化法制膜,得到高稳定性的血液透析膜；聚砜基两亲嵌段共聚物分子量在20～240kDa之间,且聚砜嵌段和亲水嵌段的质量比在2.4～8.2之间。本发明的血液透析膜不仅对中小型分子毒素都有良好的透过性能,而且能够完全杜绝溶出,具有永久的亲水性。本发明的制备方法工艺简单,且无需使用任何添加剂,从根本上解决了血液透析膜使用过程中出现溶出物的问题。(The invention provides a high-stability hemodialysis membrane, which is a hemodialysis membrane prepared by preparing a membrane casting solution by only taking a polysulfone-based amphiphilic block copolymer as a membrane forming material and performing a phase inversion method; the molecular weight of the polysulfone-based amphiphilic block copolymer is between 20 and 240kDa, wherein the mass ratio of the polysulfone block to the hydrophilic block is between 2.4 and 8.2. The present invention also provides a method for preparing a high stability hemodialysis membrane, comprising: preparing a membrane casting solution from the polysulfone-based amphiphilic block copolymer and preparing a membrane by adopting a solution phase conversion method to obtain a high-stability hemodialysis membrane; the molecular weight of the polysulfone-based amphiphilic block copolymer is between 20 and 240kDa, and the mass ratio of the polysulfone block to the hydrophilic block is between 2.4 and 8.2. The hemodialysis membrane of the invention not only has good permeability to middle and small molecular toxins, but also can completely stop dissolution and has permanent hydrophilicity. The preparation method of the invention has simple process, does not need to use any additive, and fundamentally solves the problem of the dissolved substance in the use process of the hemodialysis membrane.)

一种高稳定性血液透析膜及其制备方法

技术领域

本发明属于多孔材料分离膜技术领域，具体涉及一种血液透析膜，以及使用聚砜嵌段共聚物制备所述血液透析膜的方法。

背景技术

血液透析技术是急慢性肾功能衰竭患者肾脏替代治疗的重要方式。它通过将人体内血液引流至体外，经过透析器净化血液，并将净化之后的血液回流的过程。血液透析因其相对低廉的成本和较低的治疗要求，在血液透析和血液净化技术中得到了广泛的应用。此外，由于它是一个体外过程，能够减少副作用的发生。在整个过程中，血液透析膜是其中最为重要的部件。因此，一种简单有效的制备血液透析膜的方法显得极为重要。

聚砜是一种常用的制备血液透析膜的材料，但是由于聚砜本身的强疏水性，因此存在血液相容性差的问题，从而导致凝血甚至血栓的产生。目前，在实际应用过程中往往会一些亲水性的添加剂或者一些复杂的改性手段来提升聚砜的亲水性和血液相容性。添加剂的使用虽然能够提升聚砜的亲水性和血液相容性，但是由于只是简单的共混改性，添加剂在使用过程中会逐渐流失，导致性能的下降，甚至产生副作用；而通过其它复杂的改性手段虽然能够使性能长久保持，但工艺的复杂性导致其难以规模化生产，提升了血液透析膜的生产成本。

专利文献CN201610125548公开了一种血液透析膜制备方法，该方法以聚砜为成膜主材料，通过使用聚砜/聚乙二醇嵌段共聚物作为致孔剂，促进膜孔形成，并使致孔剂固定在聚砜基膜表面，提升膜的亲水性、膜通量、通量恢复率及稳定性。该方案中，虽然聚砜与聚砜/聚乙二醇嵌段共聚物具有良好的相容性，可以降低聚砜/聚乙二醇嵌段共聚物的溶出现象，但是由于成膜主材料与致孔剂本身仍为两种结构上相互独立的物质，因此溶出现象仍无法完全避免，依照该方法制得的血液透析膜的稳定性仍然有待提高。

因此，在本领域中仍需开发一种稳定性更高的血液透析膜，以及新的制备高稳定性血液透析膜的方法。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷与不足，本发明的首要目的在于提供一种高稳定性的血液透析膜，不仅对中小型分子毒素都有良好的透过性能，而且能够完全杜绝溶出，具有永久的亲水性。

本发明的另一个目的在于提供一种可制备高稳定性血液透析膜的方法，不仅制备工艺比现有的工艺简单，整个过程无需使用任何添加剂，而且制得的透析膜具有永久的亲水性，对中小型分子毒素都有良好的透过性能，从根本上解决了血液透析膜使用过程中出现溶出物的问题。

本发明实现上述目的的技术方案为：

首先，提供一种血液透析膜，它是仅以聚砜基两亲嵌段共聚物为成膜材料制备铸膜液、经相转化法制备得到的血液透析膜；所述的聚砜基两亲嵌段共聚物分子量在20～240kDa之间，其中，聚砜嵌段和亲水嵌段的质量比在2.4～8.2之间。

本发明所述的血液透析膜中，所述聚砜嵌段优选双酚A型PSF、聚芳砜或聚醚砜中的任意一种或几种；所述亲水嵌段可以是现有的多种可与聚砜形成嵌段共聚物的亲水材料；本发明优选的亲水嵌段为聚乙二醇(PEG)嵌段。

本发明所述的方案中，所述聚砜基两亲嵌段共聚物的分子量、以及其中聚砜嵌段和亲水嵌段的质量比对血液透析膜的综合性能都会产生影响。当聚砜基两亲嵌段共聚物分子量过低或其中聚砜嵌段和亲水嵌段质量比过低时，其难以成膜或成膜后机械性能较差；而当聚砜基两亲嵌段共聚物的分子量过高或其中聚砜嵌段和亲水嵌段的质量比过高时，制备得到的血透膜渗透分离性能较差。

本发明进一步优选的血液透析膜中，所述聚砜聚乙二醇嵌段共聚物分子量在68～182kDa之间；更优选95～96kDa之间。

本发明更进一步优选的血液透析膜中，所述聚砜聚乙二醇嵌段共聚物中，所述聚砜嵌段与所述聚乙二醇嵌段的质量比为3-4，最优选3.7～3.8。

此外，本发明还提供一种制备高稳定性血液透析膜的方法，包括以下步骤：将聚砜基两亲嵌段共聚物制备铸膜液并采用溶液相转化法制膜，得到高稳定性血液透析膜；；所述的聚砜基两亲嵌段共聚物分子量在20～240kDa之间，且聚砜嵌段和亲水嵌段的质量比在2.4～8.2之间。

本发明的制备方案中，可以通过选择不同分子量的聚砜基两亲嵌段共聚物，或选择不同嵌段间质量比的聚砜基两亲嵌段共聚物来制备性能或强度不同的血液透析膜。

本发明的制备高稳定性血液透析膜的方法中，所述聚砜嵌段可以选自双酚A型PSF、聚芳砜或聚醚砜中的任意一种或几种，所述亲水嵌段为聚乙二醇(PEG)；即所述的聚砜基两亲嵌段共聚物为聚砜聚乙二醇嵌段共聚物。

本发明进一步优选的制备高稳定性血液透析膜的方法中，所述的聚砜聚乙二醇嵌段共聚物分子量在68～182kDa之间；更优选95～96kDa之间。更进一步优选的方法中，所述分子量的聚砜聚乙二醇嵌段共聚物中，所述聚砜嵌段与所述聚乙二醇嵌段的质量比为3-4，最优选3.7～3.8。

本发明优选的一种实施方式中，所述的制备高稳定性血液透析膜的方法，步骤如下：

1)用聚砜聚乙二醇嵌段共聚物制备铸膜液

将所述的聚砜聚乙二醇嵌段共聚物溶解于铸膜液溶剂中，经过加热机械搅拌溶解、静置脱气后得到溶解良好的澄清的铸膜液；

2)制膜过程

将步骤1)所得铸膜液通过刮膜机均匀涂覆在洁净的玻璃板上，在空气中挥发铸膜液溶剂后立即将玻璃板浸入凝固浴中发生相转化，得到两亲性的聚砜聚乙二醇嵌段共聚物血液透析膜，将膜取出后放置于去离子水中浸泡。

本发明进一步优选的方案中，步骤1)中所述铸膜液溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种，最优选为N-甲基吡咯烷酮。

本发明进一步优选的方案中，步骤1)中所述聚砜聚乙二醇嵌段共聚物溶解于铸膜液溶剂的质量比例为17wt％～25wt％，最优选的比例为21wt％。

本发明进一步优选的方案中，步骤2)中所述挥发铸膜液溶剂的时间为5s～60s。

本发明进一步优选的方案中，步骤2)中所述凝固浴为水、甲醇或乙醇中的一种或几种的混合物。

与现有技术相比，本发明具有以下几方面有益的技术效果：

(1)仅以聚砜基两亲嵌段共聚物制膜，同时解决了透析膜流失问题和制备成本问题

现有技术中，为了改善聚砜透析膜的亲水性，往往会在用于制膜的聚砜材料中加入亲水性添加剂，添加剂的使用虽然能够提升聚砜的亲水性和血液相容性，但聚砜与添加剂只是简单的共混，亲水性的添加剂在使用过程中会逐渐流失，导致透析膜性能下降甚至产生副作用。本发明打破传统的惯性思维，改变选择制膜材料的思路，不再以聚砜作为基础成膜材料，而是直接以聚砜基两亲嵌段共聚物为成膜材料，并且仅仅采用这一种材料制备铸膜液、经相转化法制备血液透析膜，由于成膜材料中亲水性嵌段与聚砜嵌段以共价键的形式结合，因此在使用过程中不会发生流失现象，其性能能够长期保持，并具有永久的亲水性与血液相容性。同时，相对现有技术中那些在聚砜透析膜基础上采用复杂改性手段来提升聚砜的亲水性和血液相容性的工艺方法，本发明的方法在获得相同甚至更优的透析膜性能的前提下，显著地降低了制膜的成本。

(2)通过控制共聚物分子量、聚砜链段分子量与亲水嵌段比例，显著改善了膜的机械性能，并使血液透析膜的综合性能达到最佳。

现有技术中，有研究认为在聚砜材料中大比例添加两亲性嵌段共聚物可能导致成膜后脆性过高而无法使用。但经过研究发现通过提高聚砜链段的分子量可以提升两亲嵌段共聚物膜的机械性能，以聚砜/聚乙二醇嵌段共聚物为例，当聚乙二醇链段分子量～20kDa时，聚砜链段分子量至少需高于～45kDa才能保证成膜后的机械性能。本发明通过提高聚砜链段的分子量使制备得到的两亲嵌段共聚物膜的机械性能得到显著提升。此外，本发明通过研究材料组成对透析膜各方面性能的影响，发现将聚砜基两亲嵌段共聚物中的亲水性嵌段的质量比例控制在特定范围时，能够使透析膜的透析性能与机械性能达到最优。因此，本发明同时控制共聚物分子量和各嵌段分子量的比例，使血液透析膜获得了最佳的综合性能。

(3)本发明通过使用含有亲水性嵌段的聚砜嵌段共聚物作为成膜原料，制备得到的血液透析膜对中小分子毒素(如尿素和溶菌酶)有良好的透过性能，而对大分子蛋白质(如牛血清蛋白)，有良好的截留性能；

(4)本发明的制备方法简单，在相转化过程中亲水嵌段会自发向膜表面与孔壁迁移与富集，无需进行其他后处理过程。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。

实施例1

将3.4g PSF-b-PEG嵌段共聚物(PEG分子量20kDa，嵌段含量为21wt％)加入到16.6gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为17％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，即得聚砜/聚乙二醇血液透析膜。

制备得到的聚砜/聚乙二醇血液透析膜膜纯水通量为403L·m-²·h^-1·bar^-1，牛血清蛋白截留率为78％，接触角64°，BSA吸附量为21μg·cm^-2，亲水性保持六个月以上不下降，且膜表面元素在放置后无明显变化。

实施例2

将3.8g PSF-b-PEG嵌段共聚物(PEG分子量20kDa，嵌段含量为21wt％)加入到16.2gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为19％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，即得聚砜/聚乙二醇血液透析膜。

制备得到的聚砜/聚乙二醇血液透析膜膜纯水通量为264L·m-²·h^-1·bar^-1，牛血清蛋白截留率为83％，接触角59°，BSA吸附量为29μg·cm^-2，亲水性保持六个月以上不下降，且膜表面元素在放置后无明显变化。

实施例3

将4.2g PSF-b-PEG嵌段共聚物(PEG分子量20kDa，嵌段含量为21wt％)加入到15.8gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为21％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，即得聚砜/聚乙二醇血液透析膜。

制备得到的聚砜/聚乙二醇血液透析膜膜纯水通量为210L·m-²·h^-1·bar^-1，牛血清蛋白截留率为93％，接触角64°，BSA吸附量为35μg·cm^-2，亲水性保持六个月以上不下降，且膜表面元素在放置后无明显变化。

另外，经过测定本实施例中的血液透析膜的溶血率仅有0.48％，说明对人体基本无害。

通过使用尿素、溶菌酶和牛血清蛋白作为模拟血液，装置运行6h，得到该膜的尿素清除率为69.9ml/min，溶菌酶的清除率为46.4ml/min，牛血清蛋白的清除率为8.7ml/min。说明该膜对中小分子毒素(如尿素和溶菌酶)具有良好的透过性能，同时对大分子蛋白质(如牛血清蛋白)有良好的截留性能，因此该膜具有良好的血液透析效果。

实施例4

将4.6g PSF-b-PEG嵌段共聚物(PEG分子量20kDa，嵌段含量为21wt％)加入到15.4gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为23％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，即得聚砜/聚乙二醇血液透析膜。

制备得到的聚砜/聚乙二醇血液透析膜膜纯水通量为154L·m-²·h^-1·bar^-1，牛血清蛋白截留率为84％，接触角66°，BSA吸附量为44μg·cm^-2，亲水性保持六个月以上不下降，且膜表面元素在放置后无明显变化。

实施例5

将5g PSF-b-PEG嵌段共聚物(PEG分子量20kDa，嵌段含量为21wt％)加入到15gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为25％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，即得聚砜/聚乙二醇血液透析膜。

制备得到的聚砜/聚乙二醇血液透析膜膜纯水通量为104L·m-²·h^-1·bar^-1，牛血清蛋白截留率为86％，接触角69°，BSA吸附量为51μg·cm^-2，亲水性保持六个月以上不下降，且膜表面元素在放置后无明显变化。

实施例6

将4.2g PSF-b-PEG嵌段共聚物(PEG分子量20kDa，PEG嵌段含量为11wt％)加入到15.8gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为21％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，即得聚砜/聚乙二醇血液透析膜。

制备得到的聚砜/聚乙二醇血液透析膜膜纯水通量为77L·m-²·h^-1·bar^-1，牛血清蛋白截留率为90％，接触角78°，BSA吸附量为88μg·cm^-2，亲水性保持六个月以上不下降，且膜表面元素在放置后无明显变化。

实施例7

将4.2g PSF-b-PEG嵌段共聚物(PEG分子量20kDa，PEG嵌段含量为29wt％)加入到15.8gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为21％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，即得聚砜/聚乙二醇血液透析膜。

制备得到的聚砜/聚乙二醇血液透析膜膜纯水通量为297L·m-²·h^-1·bar^-1，牛血清蛋白截留率为81％，接触角55°，BSA吸附量为27μg·cm^-2，亲水性保持六个月以上不下降，且膜表面元素在放置后无明显变化。

实施例8

将4.2g PSF-b-PEG嵌段共聚物(PEG分子量5kDa，PEG嵌段含量为21wt％)加入到15.8gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为21％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，即得聚砜/聚乙二醇血液透析膜。

制备得到的聚砜/聚乙二醇血液透析膜膜纯水通量为84L·m-²·h^-1·bar^-1，牛血清蛋白截留率为96％，接触角72°，BSA吸附量为45μg·cm^-2，亲水性保持六个月以上不下降，且膜表面元素在放置后无明显变化。

实施例9

将4.2g PSF-b-PEG嵌段共聚物(PEG分子量50kDa，PEG嵌段含量为21wt％)加入到15.8gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为21％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，即得聚砜/聚乙二醇血液透析膜。

制备得到的聚砜/聚乙二醇血液透析膜膜纯水通量为276L·m-²·h^-1·bar^-1，牛血清蛋白截留率为83％，接触角61°，BSA吸附量为29μg·cm^-2，亲水性保持六个月以上不下降，且膜表面元素在放置后无明显变化。

对比例1

将4.2g PSF共聚物加入到15.8gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为21％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，得到的膜虽然具有良好的机械性能，但其纯水通量低于10L·m-²·h^-1·bar^-1，接触角89°。

对比例2

将4.2g PSF-b-PEG嵌段共聚物(PEG分子量20kDa，PEG嵌段含量为31wt％)加入到15.8gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为21％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，得到的膜由于PEG嵌段含量过高，且PSF-b-PEG嵌段共聚物中原本含有小分子量亲水物质，使得结构变脆且易碎，无法进行性能测试。

对比例3

将4.2g PSF-b-PEG嵌段共聚物(PEG分子量20kDa，PEG嵌段含量为47wt％)加入到15.8gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为21％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，得到的膜由于PEG嵌段含量过高，且PSF-b-PEG嵌段共聚物中原本含有小分子量亲水物质，使得结构变脆且易碎，无法进行性能测试。

对比例4

将1g PSF-b-PEG嵌段共聚物(PEG分子量20kDa，PEG嵌段含量为21wt％)和3g PSF加入到16gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为20％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，得到的聚砜与聚砜/聚乙二醇共混的血液透析膜。

制备得到的聚砜与聚砜/聚乙二醇血液透析膜膜纯水通量为40L·m^-2·h^-1·bar^-1，牛血清蛋白截留率为98％，接触角74°，BSA吸附量为73μg·cm^-2，放置三星期之后，测定膜表面元素变化，发现O元素含量有较为明显下降，说明存在PSF-b-PEG的流失。

对比例5

将3.36g PSF和0.84g PEG(分子量20000)加入到16gN-甲基吡咯烷酮溶液中，于60℃水浴条件下搅拌溶解，然后在60℃干燥箱中静置、脱泡，制得均匀固含量为21％的铸膜液。将铸膜液倾倒在干净光滑的玻璃板上，用一定厚度的刮刀刮膜，经自然挥发10s后浸没到去离子水凝固浴中，待膜自动脱落后再继续将膜置于去离子水中浸泡24h，得到的聚砜与聚乙二醇共混的血液透析膜。

制备得到的聚砜与聚乙二醇血液透析膜膜纯水通量为139L·m^-2·h^-1·bar^-1，牛血清蛋白截留率为92％，接触角69°，BSA吸附量为57μg·cm^-2，放置三星期之后，测定膜表面元素变化，发现O元素含量有明显下降，说明存在PEG的大量流失。