阅读说明：本技术 一种l-硒代蛋氨酸的制备方法 (Preparation method of L-selenomethionine ) 是由 刘育 王天峰 李明江 刘子博 李仕恒 于 2019-10-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种L-硒代蛋氨酸的制备方法,属于添加剂领域,包括以下步骤：A、将化合物1和化合物2在溶剂中进行反应,反应后过滤得到绿色固体化合物3；B、首先将化合物3和硼氢化钠在质子性溶剂中反应1-10小时,到达反应时间后滴加硫酸二甲酯继续反应1-5小时,醋酸淬灭后,过滤、烘干制得L-硒代蛋氨酸。本发明的有益效果是：1、化合物1条件温和,收率高；2、化合物3的反应条件温和,没有剧毒和恶臭的硒甲醇钠生成,有利于劳动保护和环境保护；3、化合物3的分离简单,离心甩滤即可,所得产物纯度高；4、所用原料和试剂均有市售,L-硒代蛋氨酸的制备过程中,中间体不需要分离,操作简单。(The invention discloses a preparation method of L-selenomethionine, belonging to the field of additives and comprising the following steps: A. reacting the compound 1 with the compound 2 in a solvent, and filtering after reaction to obtain a green solid compound 3; B. firstly, reacting the compound 3 with sodium borohydride in a protic solvent for 1-10 hours, dripping dimethyl sulfate after the reaction time is reached, continuing to react for 1-5 hours, quenching acetic acid, filtering and drying to obtain the L-selenomethionine. The invention has the beneficial effects that: 1. the compound 1 has mild condition and high yield; 2. the reaction condition of the compound 3 is mild, no virulent and malodorous selenium sodium methoxide is generated, and the labor protection and the environmental protection are facilitated; 3. the compound 3 is simple to separate and only needs to be centrifugally subjected to spin filtration, and the obtained product has high purity; 4. the raw materials and reagents are commercially available, and in the preparation process of the L-selenomethionine, the intermediate does not need to be separated, so that the operation is simple.)

一种L-硒代蛋氨酸的制备方法

技术领域

本发明属于添加剂领域，具体涉及一种L-硒代蛋氨酸的制备方法。

背景技术

硒是一种不可缺少的微量元素，在人体起着非常重要的作用。硒在人体中不能合成，又是一种易***的元素，所以人体每天必须保持足量的硒，来维持肌体的正常代谢，尤其是生活在低硒环境中的人，更应重视不断补充足量的硒。人体中，微量元素硒的缺乏，会导致人体免疫能力的下降。随着年龄的增长，人体内的存硒量呈集合级数下降。同时，伴随经济快速发展，膳食结构和生活***的提高，L-硒代蛋氨酸的需求量也会越来越大，因此，开发出一种能够产业化，并且绿色环保的L-硒代蛋氨酸的制备工艺，具有非常广阔的市场前景。

目前，硒代蛋氨酸的制备工艺主要是通过以下合成路线制备（CN 107973733；CN106220539）：

改路线主要存在以下问题：

（1）、硒甲醇钠的制备通过二甲基二硒基醚而来，二甲基二硒基醚为一种棕红色粘稠油状物，毒性很大，生产过程中极易因为接触而产生严重皮疹；

（2）、二甲基二硒基醚的制备过程中废水量极大，非常不绿色环保；

（3）、在由二甲基二硒基醚制备硒甲醇钠的过程中，极易产生有恶臭和剧毒的硒甲醇气体，极其不利于劳动保护和环境保护。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种L-硒代蛋氨酸的制备方法，工艺过程中没有剧毒性副产物生产，环境友好，并且产品质量好，收率高。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种L-硒代蛋氨酸的制备方法，包括以下步骤：

A、将化合物1和化合物2在溶剂中进行反应，反应后过滤得到绿色固体化合物3，

其中，溶剂为水、乙醇或甲醇，反应温度为0-60℃，反应时间为3-10小时，

化合物1为

，化合物2为

，化合物3为

，

按摩尔比化合物1和化合物2比例为1:0.8-4；

B、首先将化合物3和硼氢化钠在质子性溶剂中反应1-10小时，到达反应时间后滴加硫酸二甲酯继续反应1-5小时，醋酸淬灭后，过滤、烘干制得L-硒代蛋氨酸，

其中，质子性溶剂为水、无水乙醇、95%乙醇、甲醇或异丙醇，反应温度为0-80℃，

按摩尔比化合物3和硼氢化钠的比例为1:8-12、化合物3和硫酸二甲酯的比例为1:2-4。

本发明的有益效果是：1、化合物1条件温和，收率高；2、化合物3的反应条件温和，没有剧毒和恶臭的硒甲醇钠生成，有利于劳动保护和环境保护；3、化合物3的分离简单，离心甩滤即可，所得产物纯度高；4、所用原料和试剂均有市售，L-硒代蛋氨酸的制备过程中，中间体不需要分离，操作简单。

具体实施方式

本发明提供了一种L-硒代蛋氨酸的制备方法，化合物1和化合物2反应生成化合物3，化合物3经硼氢化钠还原后再和硫酸二甲酯反应，制得最终产品L-硒代蛋氨酸。合成路线为

。

本发明的方法包括步骤A和步骤B两个步骤。

步骤A、将化合物1和化合物2在溶剂中进行反应，反应后过滤得到绿色固体化合物3，其中，溶剂为水、乙醇或甲醇，反应温度为0-60℃（优选20-40℃），反应时间为3-10小时（优选4-6小时）。

化合物1为

，化合物2为

，化合物3为

。

按摩尔比化合物1和化合物2比例为1:0.8-4，优选为1:0.9-2。

本步骤具体包括：

化合物1的制备：室温下将氢氧化钠加入水中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒，然后滴加水合肼，滴加完毕后在氮气保护下进行反应得到化合物1溶液。按摩尔比氢氧化钠与硒粒的比例为1:1。

化合物3的合成：在化合物1溶液中滴加化合物2，滴加完毕后进行反应，反应完毕后将反应体系降温至0-5℃，抽滤、烘干，得到化合物3，即：（2S，2'S）-4'-二硒基二（2-氨基丁酸）。

步骤A实施例一：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.4g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温35℃反应3小时，氮气保护，在该温度下滴加化合物2【（26.3g，0.1mol）溶解于60ml水中】，滴加完毕后35℃反应3小时。反应完毕，将反应体系降温至5℃，抽滤、烘干，得到绿色固体18.76g，粗品收率79.8%，HPLC纯度95%。

步骤A实施例二：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入乙醇（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.4g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温40℃反应3小时，氮气保护，在该温度下滴加化合物2【（23.7g，0.09mol）溶解于60ml乙醇中】，滴加完毕后40℃反应4小时。反应完毕，将反应体系降温至5℃，抽滤、烘干，得到绿色固体20.6g，粗品收率60.4%，HPLC纯度92%。

步骤A实施例三：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入甲醇（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.4g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温35℃反应3小时，氮气保护，在该温度下滴加化合物2【（34.2g，0.13mol）溶解于90ml甲醇中】，滴加完毕后20℃反应3小时。反应完毕，将反应体系降温至5℃，抽滤、烘干，得到绿色固体25.3g，粗品收率70.7%，HPLC纯度91%。

步骤A实施例四：

将氢氧化钠（8.0 g，0.2mol）于室温下加入水（60ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（15.8g，0.2mol），然后滴加水合肼（12.6g，0.2mol），滴加完毕，缓慢升温35℃反应5小时。氮气保护，在该温度下滴加化合物2【（105.2g，0.4mol）溶解于150ml水中】，滴加完毕后35℃反应5小时。将反应体系降温至5℃，抽滤、烘干，得到绿色固体22.6g，粗品收率63.8%，HPLC纯度91%。

步骤A实施例五：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温35℃反应5小时。氮气保护，在该温度下滴加化合物2【（21g，0.08mol）溶解于60ml水中】，滴加完毕后35℃反应5小时。将反应体系降温至5℃，抽滤、烘干，得到绿色固体9.96g，粗品收率68.8%，HPLC纯度93%。

步骤A实施例六：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温35℃反应5小时。氮气保护，在该温度下滴加化合物2【（23.7g，0.09mol）溶解于60ml水中】，滴加完毕后35℃反应6小时。将反应体系降温至5℃，抽滤、烘干，得到绿色固体26.0g，粗品收率80.3%，HPLC纯度95%。

步骤A实施例七：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温35℃反应5小时。氮气保护，在该温度下滴加化合物2【（26.3g，0.11mol）溶解于60ml水中】，滴加完毕后60℃反应4小时。将反应体系降温至5℃，抽滤、烘干，得到绿色固体14.7g，粗品收率81.2%，HPLC纯度93%。

步骤A实施例八：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温35℃反应5小时。氮气保护，在该温度下滴加化合物2【（47.3g，0.18mol）溶解于120ml水中】，滴加完毕后45℃反应5小时。将反应体系降温至5℃，抽滤、烘干，得到绿色固体14.7g，粗品收率81.1%，HPLC纯度94%。

步骤A实施例九：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温35℃反应5小时。氮气保护，在该温度下滴加化合物2【（39.6g，0.15mol）溶解于90ml水中】，滴加完毕后50℃反应5小时。将反应体系降温至5℃，抽滤、烘干，得到绿色固体20.1g，粗品收率81.0%，HPLC纯度94%。

步骤A实施例十：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温35℃反应5小时。氮气保护，在该温度下滴加化合物2【（45.0g，0.17mol）溶解于100ml水中】，滴加完毕后60℃反应7小时。将反应体系降温至5℃，抽滤、烘干，得到绿色固体17.7g，粗品收率69.2%，HPLC纯度98%。

步骤A实施例十一：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），15℃搅拌30min，然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温35℃反应5小时。氮气保护，在20-25℃下滴加化合物2【（26.3g，0.1mol）溶解于60ml水中】，滴加完毕后60℃反应2小时。将反应体系降温至5℃，抽滤、烘干，得到绿色固体19.5g，粗品收率12.7%，HPLC纯度93%。

步骤A实施例十二：

将氢氧化钠（4.0 g，0.1mol）于室温下加入水（30ml）中，待氢氧化钠全部溶解后加入硒粒（7.9g，0.1mol），然后滴加水合肼（6.3g，0.1mol），滴加完毕，缓慢升温35℃反应6小时。氮气保护，在该温度下滴加化合物2【（26.3g，0.1mol）溶解于60ml水中】，滴加完毕后60℃反应8小时。将反应体系降温至5℃，抽滤、烘干，得到绿色固体18.1g，粗品收率72.8%，HPLC纯度93%。

步骤B、首先将化合物3和硼氢化钠在质子性溶剂中反应1-10小时，到达反应时间后滴加硫酸二甲酯继续反应1-5小时，醋酸淬灭后，过滤、烘干制得L-硒代蛋氨酸白色固体，其中，质子性溶剂为水、无水乙醇、95%乙醇、甲醇或异丙醇，反应温度为0-80℃（优选30-50℃）。

按摩尔比化合物3和硼氢化钠的比例为1:8-12。

按摩尔比化合物3和硫酸二甲酯的比例为1:2-4。

具体地，氮气保护下将化合物3加入到质子性溶剂中，然后分批加入硼氢化钠进行反应，反应完毕后滴加硫酸二甲酯并进行反应，反应完全后将体系降温至20-25℃，滴加冰醋酸调PH至5-6，过滤、烘干得白色固体。

步骤B实施例一：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到无水乙醇（350ml）中，35℃下分批加入硼氢化钠（20.9g，0.55mol），加料完毕，35℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降温至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体43.4g，HPLC纯度99.5%。

步骤B实施例二：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到无水乙醇（350ml）中，45℃下分批加入硼氢化钠（20.9g，0.55mol），加料完毕，45℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降温至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体16.9g，收率78%，HPLC纯度99.3%。

步骤B实施例三：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到无水乙醇（100ml）中，55℃下分批加入硼氢化钠（16.7g，0.44mol），加料完毕，40℃反应4小时。补加无水乙醇（250ml）再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，55℃反应1.5小时。反应完全，将体系降温至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.3g，收率：80%，HPLC纯度99.5%。

步骤B实施例四：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，35℃下分批加入硼氢化钠（23.0g，0.60mol），加料完毕，45℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.166mol），滴加完毕，30℃反应3小时。反应完全，将体系降温至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.7g，收率81.8%，HPLC纯度99.7%。

步骤B实施例五：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到无水甲醇（100ml）中，35℃下分批加入硼氢化钠（25.0g，0.66mol），加料完毕，50℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降温至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.5g，收率81.5%，HPLC纯度99.6%。

步骤B实施例六：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到无水乙醇（100ml）中，45℃下分批加入硼氢化钠（8.4g，0.22mol），加料完毕，45℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（13.9g，0.11mol），滴加完毕，30℃反应2小时。反应完全，将体系降温至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.5g，收率81%，HPLC纯度99.6%。

步骤B实施例七：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到无水乙醇（100ml）中，50℃下分批加入硼氢化钠（25.0g，0.66mol），加料完毕，35℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降温至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.7g，收率：82%，HPLC纯度99.3%。

步骤B实施例八：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，35℃下分批加入硼氢化钠（16.7g，0.44mol），加料完毕，35℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降温至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.1g，收率：79%，HPLC纯度99.8%。

步骤B实施例九：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，35℃下分批加入硼氢化钠（25.1g，0.66mol），加料完毕，35℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（27.9g，0.22mol），滴加完毕，45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降温至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.0 g，收率：78%，HPLC纯度99.7%。

步骤B实施例十：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，35℃下分批加入硼氢化钠（20.9g，0.55mol），加料完毕，35℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（13.9g，0.11mol），滴加完毕，45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降温至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.1g，收率79%，HPLC纯度99.5%。

步骤B实施例十一：

氮气保护下，将化合物3（20g，55.2mmol）加入到95%乙醇（100ml）中，35℃下分批加入硼氢化钠（20.9g，0.55mol），加料完毕，35℃反应5小时。再滴加硫酸二甲酯（20.9g，0.17mol），滴加完毕，45℃反应1.5小时。反应完全，将体系降温至20℃，滴加冰醋酸（15g），调PH至5-6，过滤，烘干得白色固体17.5g，收率81%，HPLC纯度99.4%。

最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。