一种硒代蛋氨酸的合成方法及装置
阅读说明：本技术 一种硒代蛋氨酸的合成方法及装置 (Synthetic method and device of selenomethionine ) 是由 周华 戴扬晓 廖津 郑洁 欧仕益 傅亮 于 2021-08-13 设计创作，主要内容包括：本发明属于化学转化领域,具体公开了一种硒代蛋氨酸的合成方法及装置。所述方法具体为将高丝氨酸、二氯亚砜、乙酸、盐酸(或氢溴酸)混合后在一定温度下搅拌反应,然后过滤收集滤渣为氯代高丝氨酸盐酸盐；将滤渣加入由硒粉、强碱性物质、吊白块混合后反应生成的溶液中,反应一定时间后过滤后获得中间产物二硒代高丝氨酸；将中间产物溶于强碱溶液中,加入三乙酰氧基硼氢化钠、碘甲烷反应,再加入无水乙醇,析出固体即为硒代蛋氨酸。本发明反应温和,安全可靠,且操作简单易行,具有良好的应用前景。(The invention belongs to the field of chemical conversion, and particularly discloses a method and a device for synthesizing selenomethionine. The method specifically comprises the steps of mixing homoserine, thionyl chloride, acetic acid and hydrochloric acid (or hydrobromic acid), stirring and reacting at a certain temperature, and then filtering and collecting filter residues to obtain chloro-homoserine hydrochloride; adding filter residues into a solution generated by reacting after mixing selenium powder, strong alkaline substances and sodium formaldehyde sulfoxylate, reacting for a certain time, and filtering to obtain an intermediate product diseleno homoserine; dissolving the intermediate product in strong alkali solution, adding sodium triacetoxyborohydride and methyl iodide for reaction, and then adding absolute ethyl alcohol to separate out solid, namely selenomethionine. The method has the advantages of mild reaction, safety, reliability, simple and easy operation and good application prospect.)
技术领域
本发明属于化学转化领域，具体涉及一种硒代蛋氨酸的合成方法及装置。
背景技术
硒是人类不可或缺的微量营养素。有机硒类物质是最有效的补硒形式，其毒性较无机硒弱，且更适合人体吸收。硒代蛋氨酸是硒在机体中的主要生物活性形式，在机体中，硒代蛋氨酸通常非特异性地掺入蛋白质中代替甲硫氨酸，具有非常突出的补硒效果。中国和欧盟已经批准其作为饲料添加剂使用。虽然硒代蛋氨酸在植物中有较广泛的分布，然而含量偏低，采用从天然植物中提取获得并不现实。目前硒代蛋氨酸主要通过化学合成制备，但基本依然停留在实验室阶段，包括以下方式：(1)以蛋氨酸为原料，通过和硫酸二甲酯反应，水解后在盐酸催化下成环，最后再与甲硒醇钠加成开环、酸化生成硒代蛋氨酸。(2)先将α-胺基保护的天冬氨酸β-烷基酯还原生成α-胺基保护的高丝氨酸，然后在酸性条件下催化合环得到高丝氨酸的内酯；将内酯与M2Se2反应得到二硒代高丝氨酸；二硒代高丝氨酸经与还原剂反应后,再与甲基化试剂反应，得到α-胺基保护的硒代蛋氨酸；去保护后得到硒代蛋氨酸。(3)先进行高丝氨酸的N-酰化和环化反应后与甲硫醇反应，最后进行水解形成水解成硒代蛋氨酸。(4)用硫酸二乙酯或卤代烷基酸或其衍生酯烷基化蛋氨酸生成硫鎓盐，经过脱硫、关环后与甲基硒醇盐MeSeM加成开环，再酸化得到硒代蛋氨酸。(5)将硒和还原剂混合发生还原反应，并加入α-胺基保护的高丝氨酸内酯得到α-胺基保护的二硒代高胱氨酸，还原后再甲基化，最后去保护得到硒代蛋氨酸。(6)将甲硒醇钠与3，6-二-(2-氯乙基)-2,5-二酮哌嗪进行亲核取代反应，后在盐酸溶液中水解，得到L-硒代蛋氨酸。(7)向高丝氨酸中加入溴化氢的乙酸溶液后得到溴代L-(+)-高丝氨酸氢溴酸盐，再与甲硒醇钠反应得到L-(+)-硒代蛋氨酸。以上方法均能获得最终产物，但同时存在不足之处，例如说制备工艺复杂，反应条件苛刻，收率较低，大多都要用甲硒醇钠，其需要现制现用，气味大，污染强。(8)高丝氨酸在乙酸溴化氢溶液中反应后过滤得到溴代高丝氨酸固体，再将其加入由硼氢化钠与硒反应得到乙醇溶液中，在80℃左右持续反应一定时间，过滤得到中间产物二硒代高丝氨酸，最后再用硼氢化钠还原，滴加碘甲烷反应后得到产物硒代蛋氨酸(如图1所示)。该方法的优点是挥发性气体产生少，产物容易纯化，具有产业化潜力。
但该法同样存在需要克服的问题，主要面临三个问题表现在以下三方面：首先，制备溴代高丝氨酸，需要使用饱和的溴化氢乙酸溶液，试剂较贵，成本较高，而且挥发性强，使用不便：其次，使用硼氢化钠还原硒粉，在乙醇中进行，需要加热到80℃回流，较近乙醇的沸点，加之硼氢化钠为易燃易爆试剂，操作危险系数极高；另外，用硼氢化钠还原二硒代高丝氨酸时，面临溶液pH值可调区间非常小的困境，导致溶液使用大，溶液回收成本高的问题。原因在于溶液碱性强，硼氢化钠还原二硒代高丝氨酸反应无法启动，碱性太弱则二硒代高丝氨酸溶解性太低，溶剂使用量太大。
发明内容
针对上述问题，本文提出一种新制备工艺：以高丝氨酸为起始原料，经氯代反应后，再与由吊白块还原硒粉得到的二硒化钠溶液反应，过滤获得二硒代高丝氨酸，最后被三乙酰氧基硼氢化钠还原，与碘甲烷反应制备得到硒代蛋氨酸。该方法操作简便、反应温和，综合产率较高。
本发明的另一目的在于提供一种制备硒代蛋氨酸的新装置。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种硒代蛋氨酸的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将高丝氨酸、二氯亚砜、乙酸、盐酸或氢溴酸混合并进行搅拌反应，反应完成后过滤收集滤渣为氯代高丝氨酸盐酸盐；
第二步，将硒粉、强碱性物质、水、吊白块混合后进行搅拌反应，反应完成后冷却再加氯代高丝氨酸盐酸盐，常温搅拌后，加酸过滤除去多余硒粉，所得滤液再加碱调节至弱酸性，静置过滤获得滤渣为二硒代高丝氨酸；
第三步，将二硒代高丝氨酸与强碱物质混合，溶于水中，再加入三乙酰氧基硼氢化钠和碘甲烷，常温反应完成后，加酸调节至弱酸性，加入有机溶剂，析出固体为硒代蛋氨酸。
优选的，步骤一中，所述高丝氨酸、二氯亚砜、乙酸、盐酸或氢溴酸的质量比为2：(1-6)：(2-10):(1-3)。
优选的，步骤一中，所述搅拌反应的温度为70-100℃，搅拌反应的时间为20-50小时。
优选的，步骤二中，所述硒粉、强碱性物质、吊白块的摩尔当量比为1：(0.5-3)：(0.1-1)。
优选的，步骤二中，所述搅拌反应温度为40-70℃；搅拌反应时间为1-3小时。
优选的，步骤二中，所述硒粉与氯代高丝氨酸盐酸盐的摩尔当量比为(1-5)：1。
优选的，步骤二中，所述常温搅拌的温度为8-16小时。
优选的，步骤三中，二硒代高丝氨酸与强碱摩尔当量比为3:(5-50)。
优选的，步骤三中，所述乙酰氧基硼氢化钠与碘甲烷的质量比1：(0.3-3)。
优选的，步骤三中，所述二硒代高丝氨酸与乙酰氧基硼氢化钠的质量比为1：(0.5-2)。
优选的，步骤三中，所述常温反应的时间为10-60分钟。
优选的，步骤二、三中，所述强碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾固体或溶液。
优选的，步骤二、三中，所述弱酸性为pH＝5-7。
优选的，步骤三中，所述有机溶剂为无水乙醇、丙酮、甲醇中的至少一种。
本发明所述的室温、常温和未指明的温度是指20-35℃。
一种实现以高丝氨酸为原料制备硒代蛋氨酸的反应装置，包括反应器、过滤器、化工泵、原料罐、盐酸罐、碱液罐、成品罐、废液罐；
反应器一，包括搅拌桨且底部附有砂芯过滤装置，物料进口以及物料出口；所述物料进口分别用于原料高丝氨酸、二氯亚砜、乙酸、盐酸(或氢溴酸)的进料以及来源反应器二制备溶液的输入；所述液体出料口用于反应废液的排放以及中间产品的卸料；反应器二，包括搅拌桨，物料进口以及出料口；所述物料进口分别用于原料硒粉、吊白块、固体碱或碱溶液的进料；所述出料口用于反应后的混合物的卸料；反应器三，包括搅拌桨且底部附有砂芯过滤装置，物料进口以及物料出口；所述物料进口分别用于原料三乙酰硼氢化钠、碘甲烷、乙醇的进料以及中间产物碱溶液的输入；所述出料口分别连接成品罐以及废液罐。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明的优势在于①对高丝氨酸进行氯代，比文献溴代的成本低。使用二氯亚砜、乙酸、盐酸(或氢溴酸)配制溶剂容易现配现用，相比溴化氢/乙酸溶液更方便使用，更容易控制废气的排放(因为饱和的溴化氢乙酸溶液，挥发度很大)。②使用高丝氨酸氯代产物与由吊白块还原硒粉得到的二硒化钠溶液反应，反应pH适应范围更广(文献用高丝氨酸溴代产物与硼氢化钠还原硒粉得到的二硒化钠溶液反应，pH反应区间8-9左右，因为溴代产物中溴原子更容易被强碱进攻逆向生成高丝氨酸)，pH反应区间可以8-14，给实际生产给来很大便利。③地球上的氯含量远远大于溴含量，用氯代替溴代实际是常规资源替代稀有资源，提高了资源的利用效率。④使用三乙酰硼氢化钠还原中间产物二硒代高丝氨酸，相比文献使用硼氢化钠(使用时pH值9-10)，可以大幅提高溶液的碱性(可以pH值可以在14以上)，促进原料的溶解，降低溶液使用量，降低处理成本。
附图说明
图1为文献报道的硒代蛋氨酸的合成工艺。
图2为本发明硒代蛋氨酸的合成新工艺。
图3为实施例1中二硒代高丝氨酸的质谱图。
图4为实施例1中二硒代高丝氨酸的氢谱图。
图5为实施例1中二硒代高丝氨酸的碳谱图。
图6为实施例1中硒代蛋氨酸的质谱图。
图7为实施例1中硒代蛋氨酸的氢谱图。
图8为实施例1中硒代蛋氨酸的碳谱图。
图9为本发明制备硒代蛋氨酸的反应装置图
01-高丝氨酸罐、02-乙酸罐、03-二氯亚砜罐、04-盐酸(或氢溴酸)罐、05-硒粉罐、06-吊白块罐、07-碱液罐、08-三乙酰硼氢化钠罐、09-碘甲烷罐、10-乙醇罐、11-反应器、12-反应器、13-反应器、14-废液罐、15-中间罐、16-过滤器、17-过滤器、18-干燥器、19-废液罐、20-化工泵、21-化工泵、001～021-管道。
具体实施方式
下面结合实施例与附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
如图9所示一种制备硒代蛋氨酸的反应装置。反应器11，其带有搅拌桨和过滤砂芯(底部)，以及五个进料口，分别通过管道001、002、003、004、013连接高丝氨酸罐01、乙酸罐02、二氯亚砜罐03、盐酸(或氢溴酸)罐04、化工泵20，另外，还带有两个出料口，分别通过管道011和012连接废液罐14和过滤器16。反应器12，其带有搅拌桨，以及三个进料口，分别通过管道005、006、007连接硒粉罐05、吊白块罐06、碱液罐07，另外，还带有一个出料口，其通过管道015连接中间罐15，该罐通过管道015与化工泵20相连。过滤器17带有两个进料口，分别通过管道016和007连接过滤器16和碱液罐07，另带一个出料口，通过管道017连接化工泵21。反应器13，其带有搅拌桨和过滤砂芯(底部)，以及四个进料口，分别通过管道018、008、009、010连接化工泵21、三乙酰硼氢化钠罐08、碘甲烷罐09、乙醇罐10，另外，还带有两个出料口，分别通过管道019和020连接成品罐18以及废液罐19。
一种以高丝氨酸为原料制备硒代蛋氨酸的方法。高丝氨酸、乙酸、二氯亚砜以及盐酸(或氢溴酸)分别从高丝氨酸罐01、乙酸罐02、二氯亚砜罐03、盐酸(或氢溴酸)罐04经进料管001、002、003、004、013加入反应器11，开动搅拌使其充分混合均匀，在一定温度下加热反应一定时间后，冷却至室温，废液经出料管011进入废液罐14，固体则保留在反应器11中(冷却后固体产物析出)。与此同时，硒粉、吊白块、氢氧化钠溶液分别从硒粉罐05、吊白块罐06、碱液罐07经管道005、006、007进入反应器12，在一定温度下加热反应一定时间后，冷却至室温，然后将反应液经管道015输入中间罐15，静置一定时间后，启动化工泵20把中间罐15的反应液注入反应器11中，在常温下反应一定时间后，全部溶液再经管道012排出至过滤器16中。盐酸(或氢溴酸)从盐酸(或氢溴酸)罐04经管道004加入过滤器16中，调pH至1-2左右后，静止一定时间后，滤液经管道016进入过滤器17。碱液从碱液罐07经管道007进入过滤器17，调pH至5-7左右，静止一定时间后，滤液经管道021排入废液罐14，滤渣则进一步加碱，调pH至10-12左右，至完全溶解，然后用化工泵21经管道018加入反应器13中。然后依次加入三乙酰硼氢化钠(从三乙酰硼氢化钠罐08经管道008加入)、碘甲烷(从碘甲烷罐09经管道009加入)，常温搅拌20分钟，再加入乙醇(乙醇从乙醇罐10经管道010加入)，产物硒代蛋氨酸从溶液中析出，废液经管道020转移至废液罐19，产品经管道009转移至干燥器18中。
实施例1
将1mL二氯亚砜(1.64克)、3mL乙酸(3.15克)、0.5mL浓盐酸(0.59克)混合，然后加入1克高丝氨酸在90℃下持续搅拌48小时，冷却至室温后过滤获得氯代高丝氨酸盐酸盐1.26克(收率85％)。将2克硒粉、1.2克吊白块溶于8毫升5.0mol/L氢氧化钠水溶液中，于60℃下搅拌2小时，冷却至室温，加入氯代高丝氨酸盐酸盐(1.26克)，常温搅拌10小时后，加盐酸后放置24小时，过滤后除去多余硒粉，滤液用氢氧化钠调节pH＝5-7，放置2天后，过滤，获得固体0.47克(收率36％)，经质谱、核磁鉴定其为二硒代高丝氨酸。将前步滤渣二硒代高丝氨酸溶于10毫升1.0mol/L氢氧化钠水溶液中，加入1.0克三乙酰氧基硼氢化钠和0.8mL碘甲烷，反应20分钟后，加盐酸调节pH＝5-7，加入无水乙醇，析出固体0.43克(收率86％)，该固体经质谱、核磁鉴定为硒代蛋氨酸。
实施例2
将1.5mL二氯亚砜、3mL乙酸、0.5mL浓盐酸混合，然后加入1克高丝氨酸在80℃下持续搅拌48小时，冷却至室温后过滤获得氯代高丝氨酸盐酸盐1.46克(收率99％)。将2克硒粉、1.2克吊白块溶于8毫升5.0mol/L氢氧化钠水溶液中，于40℃下搅拌3小时，冷却至室温，加入氯代高丝氨酸盐酸盐(1.46克)，常温搅拌10小时后，加盐酸后放置36小时，过滤后除去多余硒粉，滤液用氢氧化钠调节pH＝5-7，放置3天后，过滤，获得固体0.39克(收率26％)。将前步滤渣二硒代高丝氨酸溶于10毫升1.0mol/L氢氧化钠水溶液中，加入0.6克三乙酰氧基硼氢化钠和0.5mL碘甲烷(1.14克)，反应30分钟后，加盐酸调节pH＝5-7，加入无水乙醇，析出固体0.30克(收率70％)。
实施例3
将1.0mL二氯亚砜、3mL乙酸、1.5mL浓盐酸混合，然后加入1克高丝氨酸在70℃下持续搅拌20小时，冷却至室温后过滤获得氯代高丝氨酸盐酸盐1.26克(收率85％)。将2克硒粉、1.4克吊白块溶于8毫升5.0mol/L氢氧化钠水溶液中，于50℃下搅拌3小时，冷却至室温，加入氯代高丝氨酸盐酸盐(1.26克)，常温搅拌15小时后，加盐酸后放置36小时，过滤后除去多余硒粉，滤液用10毫升1.0mol/L氢氧化钠调节pH＝5-7，放置3天后，过滤，获得固体0.43克(收率30％)。将前步滤渣二硒代高丝氨酸溶于10毫升1.0mol/L氢氧化钠水溶液中，加入0.8克三乙酰氧基硼氢化钠和0.5mL碘甲烷(1.14克)，反应10分钟后，加盐酸调节pH＝5-7，加入无水乙醇，析出固体0.35克(收率75％)。
实施例4
将1.5mL二氯亚砜、3mL乙酸、0.5mL浓盐酸混合，然后加入1克高丝氨酸在90℃下持续搅拌20小时，冷却至室温后过滤获得氯代高丝氨酸盐酸盐1.48克(收率100％)。将2克硒粉、1.2克吊白块溶于8毫升5.0mol/L氢氧化钠水溶液中，于60℃下搅拌2小时，冷却至室温，加入氯代高丝氨酸盐酸盐(1.48克)，常温搅拌15小时后，加盐酸后放置48小时，过滤后除去多余硒粉，滤液用氢氧化钠调节pH＝5-7，放置3天后，过滤，获得固体0.53克(收率35％)。将前步滤渣二硒代高丝氨酸溶于10毫升1.0mol/L氢氧化钠水溶液中，加入1.0克三乙酰氧基硼氢化钠和0.5mL碘甲烷(1.14克)，反应10分钟后，加盐酸调节pH＝5-7，加入无水乙醇，析出固体0.45克(收率79％)。
实施例5
将1.5mL二氯亚砜、3mL乙酸、0.5mL氢溴酸混合，然后加入1克高丝氨酸在90℃下持续搅拌20小时，冷却至室温后过滤获得氯代高丝氨酸盐酸盐1.51克(收率100％)。将2克硒粉、1.2克吊白块溶于8毫升5.0mol/L氢氧化钠水溶液中，于60℃下搅拌2小时，冷却至室温，加入氯代高丝氨酸盐酸盐(1.51克)，常温搅拌15小时后，加盐酸后放置48小时，过滤后除去多余硒粉，滤液用氢氧化钠调节pH＝5-7，放置3天后，过滤，获得固体0.55克(收率35％)。将前步滤渣二硒代高丝氨酸溶于10毫升1.0mol/L氢氧化钠水溶液中，加入1.0克三乙酰氧基硼氢化钠和0.2mL碘甲烷，反应10分钟后，加盐酸调节pH＝5-7，加入无水乙醇，析出固体0.51克(收率86％)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
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