手性β-二酯硒醚类化合物及其Michael加成的制备方法
阅读说明：本技术 手性β-二酯硒醚类化合物及其Michael加成的制备方法 (Chiral beta-diester selenoethers and Michael addition preparation method thereof ) 是由 黄湧 陈杰安 李恩 于 2021-08-20 设计创作，主要内容包括：本申请涉及有机化合物合成技术领域,具体提供了一种手性β-二酯硒醚类化合物及其Michael加成的制备方法。该手性β-二酯硒醚类化合物的分子结构通式如说明书式I所示：该手性β-二酯硒醚类化合物具有高官能团性和结构多样性,因此,可以为手性β-二酯硒醚类化合物在药物中间体合成和功能材料的应用中提供多样化选择,特别是应用于丙二酸酯的产物的合成和功能材料的制备。(The application relates to the technical field of organic compound synthesis, and particularly provides a chiral beta-diester selenide compound and a Michael addition preparation method thereof. The molecular structural general formula of the chiral beta-diester selenide compound is shown as an instruction formula I: the chiral beta-diester selenide compound has high functional group and structural diversity, so that the compound can provide diversified selections for the chiral beta-diester selenide compound in the synthesis of drug intermediates and the application of functional materials, and is particularly applied to the synthesis of malonate products and the preparation of functional materials.)
技术领域
本申请属于有机化合物合成技术领域，尤其涉及一种手性β-二酯硒醚类化合物及其Michael加成的制备方法。
背景技术
硒是一种微量元素，化学家对有机硒化合物的关注日益增长，并对医药化学、材料化学、化学生物学、生物化学等领域有着显著的影响。而手性有机硒化合物主要从手性底物控制合成或者是通过手性催化剂控制，由手性底物控制的方法已经取得了显著的发展，但不对称催化合成的策略关注较少。
目前，现有不对称的硒Michael加成主要利用硒的亲电试剂或者亲核试剂。已报道的硒Michael反应是利用手性金鸡纳碱催化剂使芳基硒醇Michael加成到烯酮上，但其ee值最高只达到43％。这些方法存在着许多缺点，例如：1)含有只设计芳基硒的不对称反应，烷基硒的不对称催化反应还未实现；2)不对称Michael加成还未实现高立体选择性的合成；3)烯酯类化合物还未有不对称硒Michael的报道。因此，迫切需要一种新型的合成方法来克服现有技术中特别是以上所述的缺陷。
发明内容
本申请的目的在于提供一种手性β-二酯硒醚类及其Michael加成的制备方法方法，旨在解决现有的不称硒Michael加成中底物受限、对映选择性低的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种手性β-二酯硒醚类化合物，该手性β-二酯硒醚类化合物的分子结构通式如式I所示：
其中，R1、R2和R3为相同或不相同的C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、C2-C20烯基(C1-C20)烷基、C2-C20炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基和C1-C20烷基氧基羰基(C1-C20)烷基中的任意一种。
第二方面，本申请提供一种上述手性β-二酯硒醚类化合物的Michael加成的制备方法，包括以下步骤：
提供如下结构通式所示的硒醇化合物A和烯二酯化合物B：
A：R1-SeH B：
将所述硒醇化合物A、所述烯二酯化合物B加入含有氮杂环卡宾催化剂、碱试剂和吸水添加剂的反应体系中，在温度为-100℃～25℃的条件下进行反应，得到所述手性β-二酯硒醚类化合物。
本申请提供的手性β-二酯硒醚类化合物，能够为药物中间体合成和功能材料制备提供原料或反应中间体；且由于该手性β-二酯硒醚类化合物具有高官能团性，因此，可以为β-二酯硒醚类化合物在药物中间体合成和功能材料的应用中提供多样化选择。
本申请提供的上述手性β-二酯硒醚类化合物的Michael加成方法是一种新型的不对称C-Se键的构建方法，该方法具有以下优点：
第一，本申请采用有机小分子不对称催化体系，实现了手性β-二酯硒醚类化合物的Michael加成。
第二，本申请Michael加成方法，一方面，通过使用简单的硒醇化合物试剂作为亲核试剂，进攻烯二酯化合物，从而高效而绿色地制备具有高对映选择性、范围广泛的目标产物前体，得到具有潜在应用的手性β-二酯硒醚类化合物；另一方面，反应物选用简单易得的硒醇以及商业化的烯二酯作为反应物，原料非常容易获得，且反应前该类反应物无需进行额外的修饰保护，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线，此外，正向反应速率高，显著提高了生产效率。
第三，本申请Michael加成过程中，手性β-二酯硒醚类化合物的Michael加成过程为共轭加成反应，因此，反应物的原子利用率、反应效率高，有利于提高反应产物的生成产率，此外，硒醇化合物A和烯二酯化合物B在含有氮杂环卡宾催化剂、碱试剂和吸水添加剂的反应体系中一步反应制得，制备方法工艺简单、对反应条件要求低，反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。
第四，本申请提供的方法显著降低了制备β-二酯硒醚类化合物的生产成本，也极大拓展该类化合物的可设计性及应用前景。该方法得到的加成产物具有高官能团性，使得其在药物中间体合成和功能材料的应用中更加多样化，可广泛用于药物中间体的合成和功能材料的制备，且能有效降低药物中间体和功能材料制备的经济成本，并提供了其对环境的友好性。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本发明实施例中所涉及的化合物及其衍生物均按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市)命名系统命名。因此，本发明实施例中具体涉及到的化合物基团做如下阐述与说明：
关于“碳氢基团”，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca-Cb)烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，(C1-C6)烷基是指包含一至六个碳原子的烷基。
“烷氧基”是指与一氧原子键合的直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基以及其它类似基团。(Ca-Cb)烷氧基指任何含“a”至“b”个碳原子的烷基与一氧原子键合的直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链。
“烷基”是指直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链，包括但不限于如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基以及其它类似基团。
“杂烷基”是指直链或带有支链的、单价的、与至少一个杂原子连接的饱和脂肪链，例如但不限于甲基氨基乙基或其它类似基团。
“烯基”是指带有一个或多个双键的直链或支链烃，包括但不限于如乙烯基、丙烯基以及其它类似基团。
“杂烯基”是指带有一个或多个双键的与至少一个杂原子连接的直链或支链烃，包括但不限于如乙烯基氨基乙基或其它类似基团。
“炔基”是指带有一个或多个三键的直链或支链烃，包括但不限于如乙炔基、丙炔基以及其它类似基团。
“杂炔基”是指带有一个或多个三键的与至少一个杂原子连接的直链或支链烃，包括但不限于如乙炔基、丙炔基以及其它类似基团。
“芳基”是指一种环状的芳香烃，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基以及其它类似基团。
“杂芳基”是指单环或多环或稠环芳香烃，其中的一个或多个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取代。如果杂芳基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。杂芳基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶[3,4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、呫吨基以及其它类似基团。
“环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，可能与芳烃基团稠合。环烷基包括但不限于如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基、四氢化萘基以及其它类似基团。
“杂环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，可能与一芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。杂环烷基包括但不限于如氮杂二环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氢吲哚基、吗啉基、派嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢吲唑基、四氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢噻喃基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吨基、噻恶烷基以及其它类似基团。
“环烯基”指不饱和的，带有一个或多个双键的单环或多环烯基，可能与芳烃基团稠合，包括但不限于环乙烯基、环丙烯基或其它类似基团。
“杂环烯基”指不饱和的，带有一个或多个双键的单环或多环烯基，可能与芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。
“环炔基”指不饱和的，带有一个或多个三键的单环或多环炔基，可能与芳烃基团稠合，包括但不限于环乙炔基、环丙炔基或其它类似基团。
“杂环炔基”指不饱和的，带有一个或多个三键的单环或多环炔基，可能与芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。
本申请实施例第一方面提供一种手性β-二酯硒醚类化合物，该手性β-二酯硒醚类化合物的分子结构通式如式I所示：
结构通式式I中，R1、R2和R3为相同或不相同的C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、C2-C20烯基(C1-C20)烷基、C2-C20炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基和C1-C20烷基氧基羰基(C1-C20)烷基中的任意一种；
当R1、R2和R3为相同或不相同的C1-C20烷基时，在一些实施例中，C1-C20烷基可以为(C1-C10)烷基、(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷基等。在一些实施例中，(C1-C20)烷基可以具体是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C1-C20)杂烷基时，在一实施例中，(C1-C20)杂烷基可以是(C1-C10)杂烷基、(C1-C5)杂烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)杂烷基、(C1-C2)杂烷基等。在一些实施例中，杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C3-C20)环烷基时，在一实施例中，(C3-C20)环烷基可以是(C3-C10)环烷基、(C3-C5)环烷基、(C3-C4)环烷基等。在一实施例中，(C3-C20)环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C3-C20)杂环烷基时，在一实施例中，(C3-C20)杂环烷基可以是(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C4)杂环烷基等。在一实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C2-C20)烯基时，在一实施例中，(C2-C20)烯基可以是(C3-C10)烯基、(C3-C5)烯基、(C3-C4)烯基、(C2-C3)烯基等。在一些实施例中，(C2-C20)烯基可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C2-C20)杂烯基时，在一实施例中，(C2-C20)杂烯基可以是(C2-C10)杂烯基、(C3-C10)杂烯基、(C3-C5)杂烯基、(C3-C4)杂烯基、(C2-C3)杂烯基等。在一些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C3-C20)环烯基时，在一实施例中，(C3-C20)环烯基可以是(C3-C10)环烯基、(C3-C5)环烯基、(C3-C4)环烯基等。在一些实施例中，(C3-C20)环烯基可以是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C3-C20)杂环烯基时，在一实施例中，(C3-C20)杂环烯基可以是(C3-C10)杂环烯基、(C3-C5)杂环烯基、(C3-C4)杂环烯基等。在一些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R3和R3为相同或不相同的(C2-C20)炔基时，在一实施例中，(C2-C20)炔基可以是(C2-C10)炔基、(C3-C10)炔基、(C3-C5)炔基、(C3-C4)炔基、(C2-C3)炔基等。在一些实施例中，(C2-C20)炔基可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C2-C20)杂炔基时，在一实施例中，(C2-C20)杂炔基可以是(C2-C10)杂炔基、(C3-C10)杂炔基、(C3-C5)杂炔基、(C3-C4)杂炔基、(C2-C3)杂炔基等。在一些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C3-C20)环炔基时，在一实施例中，(C3-C20)环炔基可以是(C3-C10)环炔基、(C3-C5)环炔基、(C3-C4)环炔基等。在一些实施例中，(C2-C20)环炔基可以是环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C3-C20)杂环炔基时，在一实施例中，(C3-C20)杂环炔基可以是(C3-C10)杂环炔基、(C3-C5)杂环炔基、(C3-C4)杂环炔基等。在一些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C1-C20)烷氧基时，在一实施例中，(C1-C20)烷氧基可以是(C1-C10)烷氧基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C2)烷氧基。在一些实施例中，(C1-C20)烷氧基可以是但不限于甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的芳基时，芳基可以是但不限于单环芳基、多环芳基、稠环芳基。在一实施例中，芳基为单环芳基。在一些实施例中，芳基为苯基。
当R1、R2和R3为相同或不相同的取代的芳基时，取代的芳基可以是但不限于邻位、间位、对位单个或多个取代的苯基。取代基包括但不限于烷基、取代的烷基、卤素、烷氧氨基、硝基、-NR7R8、-NR7-CO-NR8、-OCONR7、-PR7R8、-SOR7、-SO2-R7、-SiR7R8R9、-BR7R8、其中R7、R8、R9可以相同或不相同的是如上述R1、R3所示的基团。其中，取代基为烷基时，烷基例如但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基；取代基为取代的烷基时，吸水添加剂取代的烷基例如但不限于三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基；取代基为卤素时，卤素例如但不限于氟、氯、溴、碘；取代基为烷氧基时，吸水添加剂烷氧基例如但不限于甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基。在一实施例中，该取代的芳基还可以是氰基(C1-C10)烷基(C3-C8)芳基、取代的(C3-C8)芳基。
当R1、R2和R3为相同或不相同的杂芳基时，在一实施例中，该杂芳基可以是(C3-C8)杂芳基、呋喃、噻吩。
当R1、R2和R3为相同或不相同的取代的杂芳基时，在一实施例中，该取代的杂芳基可以是取代的(C3-C8)杂芳基、烷氧基取代的呋喃、(C3-C8)杂芳基取代的呋喃、脂肪链取代的噻吩。
当R1、R2和R3为相同或不相同的芳氧基时，在一实施例中，该芳氧基可以是苯氧基，萘氧基，蒽氧基，菲氧基。
当R1、R2和R3为相同或不相同的芳基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该芳基(C1-C20)烷基可以是芳基(C1-C10)烷基、苯基(C1-C10)烷基、苯基(C1-C5)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C3)烷基、苯基(C1-C2)烷基等。在一些实施例中，芳基(C1-C20)烷基可以是苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基异丁基、苯基戊基、苯基异戊基、苯基新戊基。
当R1、R2和R3为相同或不相同的杂芳基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该杂芳基(C1-C20)烷基可以是杂芳基(C1-C10)烷基、杂芳基(C1-C10)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基、杂芳基(C1-C2)烷基等。其中，该杂芳基可以是(C3-C8)杂芳基、呋喃、吡啶等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C2-C20)烯基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该(C2-C20)烯基(C1-C20)烷基可以是(C2-C10)烯基(C1-C10)、(C2-C5)烯基(C1-C3)。在某些具体实施例中，该(C2-C20)烯基(C1-C20)烷基可以是2-丁烯基，2-戊烯基，3-己烯基，3-庚烯基等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的(C2-C20)炔基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该(C2-C20)炔基(C1-C20)烷基可以是(C2-C10)炔基(C1-C10)烷基、(C2-C5)炔基(C1-C3)烷基。在某些具体实施例中，该(C2-C20)炔基(C1-C20)烷基可以是2-丁炔基，2-戊炔基，3-己炔基，3-庚炔基等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的氰基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该氰基(C1-C20)烷基可以是氰基(C1-C10)烷基、氰基(C1-C5)烷基、氰基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C3)烷基、氰基(C1-C2)烷基等。在某些具体实施例中，氰基(C1-C20)烷基可以为氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、氰基丁基、氰基戊基等。
当R1、R2和R3为相同或不相同的C1-C20烷基氧基羰基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该C1-C20烷基氧基羰基(C1-C20)烷基可以是(C1-C10)烷基氧基羰基(C1-C10)烷基、(C1-C5)烷基氧基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷基氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基氧基羰基(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷基氧基羰基(C1-C2)烷基等。在一些实施例中，烷基氧基羰基烷基可以为乙氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、甲氧基羰基甲基、丙氧基羰基丙基、丙氧基羰基乙基、丙氧基羰基甲基等。
在一些实施例中，R1、R2和R3为相同或不相同的C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C2-C10烯基、C2-C10杂烯基、C3-C10环烯基、C3-C10杂环烯基、C2-C10炔基、C2-C10杂炔基、C3-C10环炔基、C3-C10杂环炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氧基羰基(C1-C10)烷基、C3-C8芳基(C1-C10)烷基、C2-C10烯基(C1-C10)烷基、C2-C10炔基(C1-C10)烷基、氰基(C1-C10)烷基、取代的(C3-C8)芳基、(C3-C8)杂芳基、取代的(C3-C8)杂芳基中的任意一种。
在一些实施例中，R1、R2和R3为C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基羰基(C1-C5)烷基、苯基(C1-C3)烷基、C2-C5烯基(C1-C3)烷基、C2-C5炔基(C1-C3)烷基、氰基(C1-C3)烷基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、烷氧基取代的呋喃、烷氧基取代的吡啶、C3-C8杂芳基取代的苯基、C3-C8杂芳基取代的呋喃和C3-C8杂芳基取代的吡啶中的任意一种。
进一步地，该手性β-二酯硒醚类化合物包括如下结构式I1～式I3中的至少一种：
本申请实施例提供的上述手性β-二酯硒醚类化合物，具有结构多样性，能广泛用于药物中间体，特别是丙二酸酯的产物的合成和功能材料的制备。由于该手性β-二酯硒醚类化合物具有高官能团性，因此，可以为手性硒醚在药物中间体合成和功能材料的应用中提供多样化选择。
本申请实施例提供的手性β-二酯硒醚类化合物，可以通过下述方法制备获得。
本申请实施例第二方面提供一种手性β-二酯硒醚类化合物的Michael加成的制备方法，包括以下步骤：
S01.提供如下结构通式所示的硒醇化合物A和烯二酯化合物B：
A：R1-SeH B：
S02.将所述硒醇化合物A、所述烯二酯化合物B加入含有氮杂环卡宾催化剂、碱试剂和吸水添加剂的反应体系中，于温度为-100℃～25℃的条件下进行反应，得到式I所示的手性β-二酯硒醚类化合物。
具体地，上述步骤S01中，硒醇化合物A分子结构式中的R1所代表的基团，与上文手性β-二酯硒醚类化合物分子结构通式I中R1所代表的基团相同。烯二酯化合物B分子结构式中的R2、R3所代表的基团，与上文手性β-碳基硒醚类化合物结构通式I中R2、R3所代表的基团相同。为了节约篇幅，在此不再赘述。
另外，该步骤S01的硒醇化合物A及烯二酯化合物B可以参照已有的制备方法自行制备获得，也可以直接市购获得。
本申请实施例提供的反应物原料非常容易获得，且反应前反应物无需进行额外的修饰，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线；显著降低了生产本。
上述步骤S02中，根据反应物烯二酯化合物B所示的结构式可知，反应物硒醇化合物A起到亲核试剂的作用，能够进攻烯二酯底物，使得两反应物发生共轭加成反应。这样，不仅有效提高了反应物的原子利用率，还能拓宽底物的局限性，从而高效而绿色地制备具有高对映选择性、范围极其广泛的目标产物前体，进而通过简单的还原反应得到具有潜在应用价值的手性β-二酯硒醚类化合物。
该步骤S02中的硒醇化合物A及烯二酯化合物B在步骤S02中的反应环境和体系中进行的共轭加成反应式如下：
在上述化学反应式中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂和吸水添加剂协同作用，使得该催化体系毒性低，提高了原子利用率和反应效率，副产物少；同时，使得该反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。其中，氮杂环卡宾催化剂能够提供较好的非共价键相互作用，从而在催化反应过程中提升产物的对映体过量(enantiomeric excess，ee)值；碱试剂用于是与氮杂环卡宾催化剂反应，对氮杂环卡宾试剂进行去质子化，形成活化的质子碱催化剂。三者的含量在一定范围内比例条件下，可以使得反应具有高效的催化效率，得到近乎单一绝对构型的目标产物。
为了使得该协同催化体系发挥更有效的催化作用，在一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂的摩尔比为(0.1-20):(0.1-20)。在这种情况下，在氮杂环卡宾催化剂、碱试剂的协同作用，反应具有高效的催化效率，有利于提高反应产物的ee值。优选的，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂的摩尔比为为(0.2-20):2:(1～10)，在这种情况下，有利于得到近乎单一绝对构型的目标产物。在另一实施例中，氮杂卡环宾催化剂、碱试剂的摩尔比为1:(1～9)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂、的摩尔比为1:(1～8)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂的摩尔比为1:(1～7)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂的摩尔比为1:(1～6)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂的摩尔比为1:(1～5)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂的摩尔比为1:(1～4)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂的摩尔比为1:(1～3)。在另一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂的摩尔比为1:(1～2)。在一具体实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂的摩尔比为1:1。
在一实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂和硒醇化合物A的摩尔比为(0.1-20):(0.1-20):(0.2-40)。在这种情况下，反应具有高效的催化效率，有利于提高反应产物的ee值。在一些实施例中，氮杂环卡宾催化剂、碱试剂在上述反应体系中加入量控制为与硒醇化合物A的摩尔比为(0.2-20):2:(1-10)。
在一些实施例中，上述氮杂环卡宾催化剂选用三氮唑类氮杂环卡宾或者双功能氮杂环卡宾催化剂中的至少一种。在具体实验中发现，双功能氮杂环卡宾催化剂可以较为高效地催化上述反应的进行，但是不同卡宾催化剂会导致产物具有不同的对映选择性。在一实施例中，氮杂环卡宾催化剂选自如下结构通式C和/或结构通式D所示的含氮杂环化合物：
C：D：
其中，结构通式C和结构通式D中，X为相同或不相同的四氟化硼阴离子或者氯离子，结构通式D中的Y为氧原子或者硫原子；R4、R5及R6为相同或不相同的芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、芳基、取代的芳基中的任一种。
进一步地，碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯、三乙胺、二异丙基乙基胺、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、甲醇钠、乙醇钠、乙基硫醇钠中的至少一种。
本申请实施例步骤S02的反应过程中，水分子的存在容易打乱通过氢键相互作用的高度有序的过渡态中间体，鉴于此，本申请实施例在反应体系中引入吸水添加剂，以去除反应体系中的水，从而有效地提高目标产物的对映选择性；同时，吸水添加剂可以保证反应体系处于无水的状态，在这种情况下，碱试剂反应时不会被淬。在一实施例中，吸水添加剂选自如下所示物质中的至少一种：无水硫酸钠、无水硫酸镁、预活化13×分子筛、分子筛、分子筛及中分子筛。其中，预活化13×分子筛是指对13×分子筛进行加热除水处理后得到的分子筛。由于该吸水添加剂主要是为了控制反应体系的无水的要求，因此，吸水添加剂可以根据具体反应体系的反应时间、溶剂特性等添加，如足量添加，以实现反应体系的无水化。在一个具体实施例中，控制上述列举的吸水添加剂与反应物的溶剂的比例为100mg/mL。
综上，上述手性β-二酯硒醚类化合物在制备的过程中，氮杂环卡宾、碱试剂、吸水试剂的协同作用，使得该催化体系毒性低，原子利用率和生产效率高，反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。同时，在含有上述氮杂环卡宾、碱试剂、吸水试剂的反应体系中，反应的残留物毒性降至最低，减少了生产过程对环境产生的污染，同时简化了反应后除去残留物的步骤和操作。另外，通过灵活调节氮杂卡宾催化剂、碱试剂和反应物之间的比例和添加量，进一步提供高原子利用率和生产效率，降低副产物的生产。
本申请实施例上述反应体系所适用的反应温度范围为-100℃～25℃。为了进一步提高反应效率，提高反应产物的对映选择性，在一实施例中，上述反应体系的反应温度为-100℃～-40℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为-40℃～-20℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为-20℃～0℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为0℃～10℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为10℃～25℃。在各优选反应的温度的环境中反应的时间应当使得上述反应物充分反应，如反应时间可以是6-48小时，或更长反应时间。
在上述反应体系中，可选择地加入一定量的溶剂。该溶剂包括但不限于乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯。在一实施例中，该溶剂加入量为溶剂与催化剂的摩尔比可以使(1000-1000000)：1。
本申请实施例提供的手性β-二酯硒醚类化合物或上述Michael加成方法制得的手性β-二酯硒醚类化合物，具有高官能团性，可广泛用于有机合成化学、生物化学、不对称催化、农药和医药研究领域。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
本实施例提供了一种(R)-2-(2-(己基硒基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)丙二酸二乙酯及其制备方法。该((R)-2-(2-(己基硒基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)丙二酸二乙酯的结构式如下分子结构式I1所示：
其制备步骤如下：
于20ml试管内将三氮唑卡宾-硫脲双官能催化剂(0.01mmol，0.1当量(equiv.))、13X分子筛(100mg)以及正己基硒醇亲核试剂(0.2mmol，2.0equiv.)，溶解于1.2mL预处理过的乙醚的混合溶剂中，用橡皮塞密封，之后在氩气氛围下置换气体(3次)，缓慢加入双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)(1mol/L，四氢呋喃/乙苯溶液，10μL，0.10equiv.)，再次在氩气氛围下置换气体(3次)。试管用封口膜密封之后在-90℃下搅拌1小时。将(E)-2-(4-甲氧基苯乙烯基)丙二酸二乙酯(0.10mmol，1.0equiv.)配成乙醚的溶液(0.6mL)，使用进样泵缓慢进样(3小时进样时间)，进样完成之后，混合物在-90℃下反应24小时。查尔酮消耗完全之后，混合物使用硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，并用手性HPLC测定产物的对映选择性，得到目标产物I1，95％产率，90％ee。
相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.23(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),4.53(d,J＝11.7Hz,1H),4.25(qd,J＝7.1,3.5Hz,2H),4.04-3.87(m,3H),3.79(s,3H),2.58-2.26(m,2H),1.57-1.44(m,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),1.30-1.17(m,6H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ167.43,166.85,158.85,132.64,129.22,113.70,61.94,61.58,59.13,55.30,40.15,31.37,30.20,29.66,25.12,22.61,13.99,13.90,13.70.HRMS(ESI-TOF)[M+Na]calculated for[C21H32O5SeNa]+467.1307,observed 467.1308.Specific Rotation[α]D 25＝-70.6(c＝1.0in CH2Cl2).HPLC(Chiralpak-AD-H column,ethanol/hexane＝2.5/97.5,1.0mL/min):t(minor)＝18.088min,t(major)＝12.825min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I1。
实施例2
本实施例提供了一种(R)-2-(2-(4-甲氧基苯基)-2-(新戊基硒基)乙基)丙二酸二乙酯及其制备方法。该(R)-2-(2-(4-甲氧基苯基)-2-(新戊基硒基)乙基)丙二酸二乙酯的结构式如下分子结构式I2所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-2-(2-(己基硒基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)丙二酸二乙酯制备方法，不同之处在于采用新戊基硒醇(0.2mmol)替代正己基硒醇。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，无色液体，产率96％，ee值95％。
将制备的产物I2进行表征数据分析，其结果为1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),4.45(d,J＝11.7Hz,1H),4.30-4.17(m,2H),4.03-3.87(m,3H),3.79(s,3H),2.43(s,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(s,9H).13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ167.40,166.81,158.84,132.66,129.40,113.64,61.94,61.57,59.37,55.30,41.16,41.05,31.94,29.18,14.00,13.69..HRMS(ESI-TOF)[M+Na]calculated for[C20H30O5SeNa]+453.1151,observed 453.1152.Specific Rotation[α]D 25＝-81.3(c＝1.0in CH2Cl2).HPLC(Chiralpak-IC-H column,ethanol/hexane＝1/99,1.0mL/min):t(minor)＝10.685min,t(major)＝8.931min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I2。
实施例3
本实施例提供了一种2-((R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(((S)-2-甲基丁基)硒基)乙基)丙二酸二乙酯及其制备方法。2-((R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(((S)-2-甲基丁基)硒基)乙基)丙二酸二乙酯的结构式如下分子结构式I3所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-2-(2-(己基硒基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基)丙二酸二乙酯制备方法，不同之处在于采用(S)-2-甲基丁烷-1-硒醇(0.2mmol)替代环戊硒醇。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(乙酸乙酯与正己烷为洗脱剂)得到目标产物，无色液体，产率96％，de值90％。
将制备的产物I3进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.23(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),4.50(d,J＝11.7Hz,1H),4.25(qd,J＝7.1,4.0Hz,2H),4.04-3.88(m,3H),3.79(s,3H),2.46(dd,J＝11.8,6.0Hz,1H),2.33(dd,J＝11.8,7.2Hz,1H),1.50-1.43(m,1H),1.35-1.28(m,4H),1.18-1.10(m,1H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.89-0.78(m,6H).13C NMR(101MHz,CD2Cl2)δ167.43,166.84,158.85,132.67,129.28,113.69,61.93,61.57,59.22,55.30,40.55,35.42,32.97,29.40,19.46,13.99,13.69,11.19.HRMS(ESI-TOF)[M+Na]calculated for[C20H30O5SeNa]+453.1151,observed451.1149.Specific Rotation[α]D 25＝-69.0(c＝1.0in CH2Cl2).HPLC(Chiralpak-IC-Hcolumn,ethanol/hexane＝2.5/97.5,1.0mL/min):t(minor)＝21.237min,t(major)＝13.610min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I3。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
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