一种利伐沙班中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种利伐沙班中间体的制备方法 (Preparation method of rivaroxaban intermediate ) 是由 李洪明 褚长虎 梁朝 吴小澍 江俊 邱志海 朱灿 于 2019-08-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种利伐沙班中间体的制备方法,包括如下步骤：(1)在有机锂盐或有机锂盐和无机锂盐的存在下,如下式Ⅰ化合物和如下式Ⅱ化合物反应,得到如下式Ⅲ化合物；(2)将所述的式Ⅲ化合物在无机酸HX存在下进行酸化反应,得到如下式Ⅳ所示的利伐沙班中间体；其中,式Ⅰ化合物中的R选自甲基、异丙基、正丁基、苯基或苄基,所述的无机酸HX选自盐酸或硫酸。本发明的制备方法易操作,收率高,便于工业化生产和成药质量控制。<Image he="285" wi="700" file="DDA0002184666150000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a preparation method of a rivaroxaban intermediate, which comprises the following steps of (1) reacting a compound shown as a formula I with a compound shown as a formula II in the specification in the presence of an organic lithium salt or an organic lithium salt and an inorganic lithium salt to obtain a compound shown as a formula III in the specification, (2) carrying out an acidification reaction on the compound shown as the formula III in the specification in the presence of an inorganic acid HX to obtain the rivaroxaban intermediate shown as a formula IV in the specification, wherein R in the compound shown as the formula I is selected from methyl, isopropyl, n-butyl, phenyl or benzyl, and the inorganic acid HX is selected from hydrochloric acid or sulfuric acid)
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种利伐沙班中间体4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3-吗啉酮无机酸盐的制备方法。
背景技术
利伐沙班，即5-氯-N-[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉酮)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]-2-噻吩甲酰胺，是一种凝血因子Xa抑制剂，用于预防和治疗血栓性疾病。
利伐沙班的制备方法有不少报道，其中一个关键中间体是4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3-吗啉酮或其盐，结构式如下：
J.Med.Chem.,2005，48，5900和美国专利文献7,576,111报道了利伐沙班的一种线性合成方法，路线如下所示。该方法路线较长，保护基邻苯二甲酰亚胺原子利用率较低，保护基不能重复使用，CDI价格较贵，成本高。
Organic Preparations and Procedures International,2017,49，169报道了一条汇聚法合成利伐沙班的路线，如下所示。该路线利用对氯苯甲醛、氨水及环氧氯丙烷合成中间体氯醇化合物，提纯比较困难，使用溶剂种类多，质量难于控制，工业化难度较大。
中国专利文献CN103012388B公开的路线如下所示，利用二苄胺开环氧得到二苄胺基氯醇化合物，然后碱性合环得到二苄胺基环氧化合物，接着与4-吗啉酮基苯胺缩合，再利用三光气合成苄胺基噁唑酮环，最后催化加氢脱苄得到4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3-吗啉酮。或者，带有叔丁氧羰基(Boc)保护的4-吗啉酮基苯胺和苄胺基氯醇缩合得到苄胺基噁唑酮环化合物。该路线具有一定的工业利用价值，但路线长，催化氢化需要贵金属钯，成本较高，也可能造成重金属残留。
总的来看，利伐沙班现有合成路线都存在原料不易得、路线长、成本高、原子利用率低等缺点，总收率一般达到20-50％。因此，开发一条原子经济性高、操作简便、利于工业化生产的工艺路线是十分必要的。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种利伐沙班关键中间体4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]苯基]-3-吗啉酮无机酸盐(式Ⅳ所示的化合物)的制备方法，该制备方法易操作，收率高，便于工业化生产和成药质量控制。
为了实现本发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种利伐沙班中间体的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)在有机锂盐或有机锂盐和无机锂盐的存在下，如下式Ⅰ化合物和如下式Ⅱ化合物反应，得到如下式Ⅲ化合物；
(2)将所述的式Ⅲ化合物在无机酸HX存在下进行酸化反应，得到如下式Ⅳ所示的利伐沙班中间体；
其中，所述的式Ⅰ化合物中的R选自甲基、异丙基、正丁基、苯基或苄基，所述的无机酸HX选自盐酸或硫酸。
优选地，所述式Ⅰ化合物中的R选自异丙基或苄基。
更优选地，所述式Ⅰ化合物中的R选自苄基。
本发明的研究人员发现，式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在有机锂盐或有机理盐和无机锂盐的存在下进行缩合反应的选择性好，反应条件温和，反应时间短，收率高。进一步地，如果加入无机锂盐可以减少较昂贵的有机锂盐的用量。在本发明具体的实施方式中，步骤(1)中所述有机锂盐选自叔丁醇锂、异丙醇锂、乙醇锂或双三甲基硅基胺基锂中的一种或多种，所述无机锂盐选自氯化锂和/或溴化锂；进一步地，所述有机锂盐优选为叔丁醇锂和/或异丙醇锂，所述的无机锂盐优选为氯化锂。在有机锂的存在下，式Ⅰ化合物原位转化为异氰酸苯酯；有机锂的碱性越强，则更容易使酰胺形成氮负离子，从而更容易转化为异氰酸苯酯；然后，在无机锂离子的存在下与杂原子配位，如氮，氧等原子，从而提高了反应选择性。
在本发明的制备方法中，步骤(1)中式I化合物的-R基团在反应过程中作为离去基团，其可以选自甲基，异丙基，正丁基，苯基或苄基；在一些优选的实施方式中，所述式Ⅰ化合物中的R选自异丙基、苄基，在一些更优选的实施方式中，所述式Ⅰ化合物中的R选自苄基。
在一些具体的实施方式中，步骤(1)中所述的式I化合物与所述的式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1～2，比如，1:1.5，1:1.8。所述的式I化合物、有机锂盐和无机锂盐的摩尔比为1:1.5～3.0:0～3.0；进一步优选地，式I化合物、有机锂盐和无机锂盐之间的摩尔比为1:1.5～2.0:1.5～2.0，比如，1:1.6:1.7，1:1.8:1.8。
在本发明的步骤(1)中，反应的温度控制为30～60℃，时间为2～12小时。在一些优选的实施方式中，所述反应的温度优选为40～50℃，时间优选为4～6小时，比如，反应的温度为45℃，48℃，反应的时间为5小时，5.5小时。
在本发明的步骤(1)中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为非质子型溶剂，所述非质子型溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲醚中的一种或多种；溶剂优选为四氢呋喃。步骤(1)中选用的非质子型溶剂为反应提供了良好的反应环境，不会减弱有机锂盐在反应过程中的碱性。
在本发明的步骤(2)中，加入无机酸HX使得反应体系的pH在2～3的条件下进行所述酸化反应。
在本领域中，上述酸化步骤是常规操作的技术手段，在此不再赘述。所用的酸化试剂比如可选自盐酸，硫酸。在一些优选地实施方式中，选用的无机酸的质量百分浓度为10％～20％，比如，10％，15％。比如可将市售的盐酸、硫酸稀释为质量百分浓度为10％～20％的水溶液使用。
在一些具体的实施方式中，在步骤(1)中缩合反应结束得到式Ⅲ化合物后，在进行步骤(2)中的酸化反应之前，将反应体系的温度降低至0～10℃，比如，5℃，8℃；更优选地，在上述温度范围下进行酸化反应，以避免反应体系过热而导致副反应的发生。
在本发明一些具体的实施方式中，步骤(1)反应得到的含式Ⅲ化合物的反应液可以不经过处理直接进行步骤(2)中的所述酸化反应，一锅法制得式Ⅳ化合物。
在本发明中，经上述的酸化反应处理后，在反应液中会析出大量的固体物质，将其进行过滤处理并将得到的滤饼进一步进行除杂处理得到所述式Ⅳ的利伐沙班中间体；在一些优选的实施方式中，所述的除杂处理包括向上述的酸化反应完成后过滤得到的滤饼中加入有机溶剂，打浆，再过滤得到滤饼，干燥，得到所述式Ⅳ的利伐沙班中间体；其中，有机溶剂一般选自甲醇、乙醇或四氢呋喃中的一种或多种。比如，向酸化反应完成后过滤得到的滤饼中加入甲醇，在50～100rpm下进行打浆，再过滤得到滤饼，将滤饼在50～80℃下进行干燥。
在本发明中，式I化合物和式Ⅱ化合物均可以采用市售的方式或现有技术的合成方法得到，比如，式Ⅱ化合物可以购买自浙江海翔药业有限公司；并可以在使用前采用气相色谱方法分析其中对映异构体的含量。
本发明中，可以采用本领域常规的技术方法来检测反应进行的程度，在一些具体的实施方式中，本发明在制备过程中采用的是高效液相色谱法(英文缩写为HPLC)检测反应体系中是否存在有反应物，进而得知反应程度，比如，在HPLC谱图中不再有反应物的吸收峰，则判断该反应进行完全。
采用上述的技术方案，具有如下的技术效果：
本发明提供了一种式Ⅳ所示的利伐沙班中间体的制备方法，该方法的反应路线制备得到的利伐沙班中间体仅两步反应，反应路线短、所用原料易得、收率高，原子经济性高，便于工业化生产和成药质量控制。
同时，本发明经步骤(1)反应得到的式Ⅲ化合物的反应液无需进行分离等后处理，可以直接用无机酸酸化，一锅法制得目标产物，降低了有机溶剂的使用，并且所得的反应产物中没有消旋现象发生，而与反应物保持一致的手性。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例进一步阐述本发明的内容，但本发明的内容并不仅仅局限于以下实施例。
实施例中所用原料均为本领域常规原料，所用的纯度规格为分析纯或化学纯。
以下实施例中所用的式Ⅱ所示的化合物：浙江海翔药业有限公司，式Ⅱ化合物与其对映体的摩尔比为99.5:0.5。
式Ⅰ所示的化合物，按照如下方法制备得到：
以式Ⅰ所示的化合物中R是苄基为例，具体制备过程如下：
(1)将101.1g 3-吗啉酮(1mol)，催化剂CuI(9.5g，0.05mol)，N,N’-二甲基乙二胺(8.8g，0.1mol)及粉末无水K2CO3(138.2g，1mol)依次加入到300mL甲苯中，用氮气将反应体系中的空气置换出来；
在氮气保护下，升温至回流，在搅拌条件下，将172g对溴苯胺(溶于200mL甲苯)1h内滴加到反应体系中，然后加热回流18h，液相检测对溴苯胺的含量小于1％时反应完毕；降温至70℃，趁热过滤，滤饼用甲苯洗涤两次(250ml×2)。合并滤液并浓缩得到160g的4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮粗品，收率83％，纯度：87.9％；
4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮的核磁(DMSO-d6)数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),5.13(s,1H),4.13(s,1H),3.93–3.90(m,1H),3.59(dd,J＝5.9,4.3Hz,1H)
(2)向洁净干燥的1L反应瓶中依次加入上述得到的192.2g 4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(1.0mol)，碳酸氢钠168.02g(2.0mol)及800mL二氯甲烷，搅拌均匀；然后在室温下(25℃)将179.1g(溶于200ml DCM)氯甲酸苄酯在1h内滴入反应体系中，加完后继续室温搅拌3h，TLC监控反应完全，反应液减压浓缩至无二氯甲烷馏出，然后加入500ml H2O，搅拌后过滤，滤饼于真空烘箱50℃下干燥得到312.6g类白色固体，收率，95.8％。
所得产物的核磁(DMSO-d6)数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),7.51–7.46(m,2H),7.45–7.31(m,5H),7.31–7.25(m,2H),5.16(s,2H),4.17(s,2H),4.00–3.89(m,2H),3.73–3.61(m,2H)
本发明中以下实施例中使用的式Ⅰ所示的化合物均可采用上述方法制得。
本发明以下实施例采用如下检测方法：
(1)反应程度的测定方法：采用HPLC检测反应程度；
(2)结构表征方法：采用NMR表征产物的结构；
(3)收率测定方法：收率＝[(式Ⅳ化合物的质量/分子量)÷式I化合物投料的摩尔数]×100％
(4)产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比的检测方法：
高效液相色谱法，检测条件为：岛津LC-20A/UV；色谱柱：CHIRALCEL OD-H(4.6mm×250mm，5μm)，流动相：正己烷-乙醇-二乙胺(体积比为40:60:0.2，)，流速：1mL/min.，柱温：25℃，检测波长：248nm。
(5)气相色谱分析：仪器，岛津GC2014；色谱柱，手性Beta DEX 22530m×0.25mm×0.25μm；检测器温度(FID，250℃)；将程序升温到150℃保持3min，以2℃/min的速度升温至180℃；然后再以20℃/min的速度升温至210℃，保持3min。
实施例1
(1)向三口反应瓶中依次加入制得的20.0g式Ⅰ所示的化合物(R为苄基，0.061mol)，7.44g叔丁醇锂(0.093mol)，3.93g氯化锂(0.093mol)及60mL四氢呋喃，使用氮气将反应体系中的空气置换三次，向反应体系中一次性加入14.84g式Ⅱ化合物(0.093mol)，然后将体系加热至50℃反应4小时直至HPLC监控至化合物I消失，停止反应，生成中间体式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅲ化合物的核磁(DMSO-d6)数据如下：
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)，δ8.47(s，1H)，7.72(d,J＝9.2Hz,2H),7.58(d,J＝9.2Hz,2H),7.49-7.39(m,5H),5.05-5.00(m,1H),4.24(t,J＝9.2Hz,1H),4.20(s,2H),4.01-3.96(m,3H),3.92-3.91(m,2H),3.71(t,J＝9.2Hz,2H)。
(2)将反应体系降温至5℃，并保温下在搅拌状态下滴加质量百分浓度为10％的稀盐酸80mL，以使反应体系在pH为2的条件下进行酸化反应，然后在5℃下搅拌15min，升到室温继续搅拌30min再过滤，所得到的滤饼用甲醇搅拌速度为65rmp打浆1小时，过滤并干燥得18.69g白色化合物Ⅳ，收率为90.7％。
核磁(DMSO-d6)数据如下：
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)，δ8.50(br s，3H)，7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),4.95-5.00(m,1H),4.23-4.19(m,3H),3.91-3.99(m,3H),3.73-3.71(m,2H),3.24(s,2H)。
产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比为99.5:0.5。
实施例2
(1)向三口反应瓶中依次加入制得的20.0g式Ⅰ所示的化合物(R为苄基，0.061mol)，14.88g叔丁醇锂(0.186mol)，8.00g溴化锂(0.093mol)及60mL四氢呋喃，使用氮气将反应体系中的空气置换三次，向反应体系中一次性加入19.64g式Ⅱ化合物(0.122mol)，然后将体系加热至40℃反应6小时直至HPLC监控至化合物I消失，停止反应，生成中间体式Ⅲ化合物；
(2)将反应体系降温至10℃，并保温下在搅拌状态下滴加质量百分浓度为10％的稀盐酸120mL，以使反应体系在pH为2的条件下进行酸化反应，然后在5℃下搅拌15min，升到室温继续搅拌30min再过滤，所得到的滤饼用甲醇搅拌速度为60rmp打浆1小时，过滤并干燥得17.6g白色化合物Ⅳ，收率为88.0％。
实施例2制得的式Ⅲ化合物、利伐沙班中间体式Ⅳ化合物的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比为99.5:0.5。
实施例3
(1)向三口反应瓶中依次加入制得的20.0g式Ⅰ所示的化合物(R为苄基，0.061mol)，12.30g异丙醇锂(0.186mol)及60mL四氢呋喃，使用氮气将反应体系中的空气置换三次，向反应体系中一次性加入19.64g式Ⅱ化合物(0.122mol)，然后将体系加热至60℃反应12小时直至HPLC监控至化合物I消失，停止反应，生成中间体式Ⅲ化合物；
(2)将反应体系降温至0℃，并保温下在搅拌状态下滴加质量百分浓度为10％的稀盐酸80mL，以使反应体系在pH为3的条件下进行酸化反应，然后在5℃下搅拌15min，升到室温继续搅拌30min再过滤，所得到的滤饼用甲醇搅拌速度为70rmp打浆1小时，过滤并干燥得15.0g白色化合物Ⅳ，收率为75.0％。
实施例3制得的式Ⅲ化合物、利伐沙班中间体式Ⅳ化合物的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比为99.6:0.4。
实施例4
(1)向三口反应瓶中依次加入制得的20.0g式Ⅰ所示的化合物(R为苄基，0.061mol)，7.44g叔丁醇锂(0.093mol)，8.0g溴化锂(0.093mol)及60mL四氢呋喃，使用氮气将反应体系中的空气置换三次，向反应体系中一次性加入14.84g式Ⅱ化合物(0.093mol)，然后将体系加热至50℃反应5小时直至HPLC监控至化合物I消失，停止反应，生成中间体式Ⅲ化合物；
(2)将反应体系降温至8℃，并保温下在搅拌状态下滴加质量百分浓度为10％的稀盐酸160mL，以使反应体系在pH为2的条件下进行酸化反应，然后在5℃下搅拌15min，升到室温继续搅拌30min再过滤，所得到的滤饼用甲醇搅拌速度为60rmp打浆1小时，过滤并干燥得17.65g白色化合物Ⅳ，收率为88.5％。
实施例4制得的式Ⅲ化合物、利伐沙班中间体式Ⅳ化合物的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比为99.4:0.6。
实施例5
(1)向三口反应瓶中依次加入制得的15.3g式Ⅰ所示的化合物(R为甲基，0.061mol)，15.53g双三甲基硅基胺基锂(0.093mol)，3.93g氯化锂(0.093mol)及60mL四氢呋喃，使用氮气将反应体系中的空气置换三次，向反应体系中一次性加入14.84g式Ⅱ化合物(0.093mol)，然后将体系加热至30℃反应12小时直至HPLC监控至化合物I消失，停止反应，生成中间体式Ⅲ化合物；
(2)将反应体系降温至5℃，并保温下在搅拌状态下滴加质量百分浓度为10％稀盐酸80mL，以使反应体系在pH为2的条件下进行酸化反应，然后在5℃下搅拌15min，升到室温继续搅拌30min再过滤，所得到的滤饼用甲醇搅拌速度为68rmp打浆1小时，过滤并干燥得10.21g白色化合物Ⅳ，收率为51.0％。
实施例5制得的式Ⅲ化合物、利伐沙班中间体式Ⅳ化合物的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比为99.5:0.5。
实施例6
(1)向三口反应瓶中依次加入制得的15.3g式Ⅰ所示的化合物(R为甲基，0.061mol)，7.44g叔丁醇锂(0.093mol)，5.12g氯化锂(0.122mol)及60mL四氢呋喃，使用氮气将反应体系中的空气置换三次，向反应体系中一次性加入14.84g式Ⅱ化合物(0.093mol)，然后将体系加热至50℃反应10小时直至HPLC监控至化合物I消失，停止反应，生成中间体式Ⅲ化合物；
(2)将反应体系降温至0℃，并保温下在搅拌状态下滴加质量百分浓度为10％的稀盐酸80mL，以使反应体系在pH为2的条件下进行酸化反应，然后在5℃下搅拌15min，升到室温继续搅拌30min再过滤，所得到的滤饼用甲醇搅拌速度为65rmp打浆1小时，过滤并干燥得10.37g白色化合物Ⅳ，收率为52.0％。
实施例6制得的式Ⅲ化合物、利伐沙班中间体式Ⅳ化合物的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比为99.5:0.5。
实施例7
(1)向三口反应瓶中依次加入制得的17.0g式Ⅰ所示的化合物(R为异丙基，0.061mol)，7.44g叔丁醇锂(0.093mol)，3.93g氯化锂(0.093mol)及60mL四氢呋喃，使用氮气将反应体系中的空气置换三次，向反应体系中一次性加入14.84g式Ⅱ化合物(0.093mol)，然后将体系加热至50℃反应10小时直至HPLC监控至化合物I消失，停止反应，生成中间体式Ⅲ化合物；
(2)将反应体系降温至10℃，并保温下在搅拌状态下滴加质量百分浓度为10％的稀盐酸80mL，以使反应体系在pH为3的条件下进行酸化反应，然后在5℃下搅拌15min，升到室温继续搅拌30min再过滤，所得到的滤饼用甲醇搅拌速度为68rmp打浆1小时，过滤并干燥得12.8g白色化合物Ⅳ，收率为64.0％。
实施例7制得的式Ⅲ化合物、利伐沙班中间体式Ⅳ化合物的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比为99.5:0.5。
实施例8
(1)向三口反应瓶中依次加入制得的20.0g式Ⅰ所示的化合物(R为苄基，0.061mol)，9.76g叔丁醇锂(0.122mol)，3.93g氯化锂(0.093mol)及60mL 2-甲基四氢呋喃，使用氮气将反应体系中的空气置换三次，向反应体系中一次性加入14.84g式Ⅱ化合物(0.093mol)，然后将体系加热至50℃反应8小时至HPLC监控至化合物I消失，停止反应，生成中间体式Ⅲ化合物；
(2)将反应体系降温至10℃，并保温下在搅拌状态下滴加质量百分浓度为10％的稀盐酸80mL，以使反应体系在pH为2的条件下进行酸化反应，然后在5℃下搅拌15min，升到室温继续搅拌30min再过滤，所得到的滤饼用甲醇搅拌速度为65rmp打浆1小时，过滤并干燥得14.1g白色化合物Ⅳ，收率为70.5％。
实施例8制得的式Ⅲ化合物、利伐沙班中间体式Ⅳ化合物的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比为99.6:0.4。
实施例9
(1)向三口反应瓶中依次加入制得的20.0g式Ⅰ所示的化合物(R为苄基，0.061mol)，9.76g叔丁醇锂(0.122mol)，5.12g氯化锂(0.122mol)及60mL环戊基甲醚，使用氮气将反应体系中的空气置换三次，向反应体系中一次性加入14.84g式Ⅱ化合物(0.093mol)，然后将体系加热至60℃反应10小时至HPLC监控至化合物I消失，停止反应，生成中间体式Ⅲ化合物；
(2)将反应体系降温至6℃，并保温下在搅拌状态下滴加质量百分浓度为10％的稀盐酸80mL，以使反应体系在pH为2的条件下进行酸化反应，然后在5℃下搅拌15min，升到室温继续搅拌30min再过滤，所得到的滤饼用甲醇搅拌速度为70rmp打浆1小时，过滤并干燥得13.66g白色化合物Ⅳ，收率为68.5％。
实施例9制得的式Ⅲ化合物、利伐沙班中间体式Ⅳ化合物的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比为99.4:0.6。
实施例10
(1)向三口反应瓶中依次加入制得的20.0g式Ⅰ所示的化合物(R为苄基，0.061mol)，7.44g叔丁醇锂(0.093mol)，3.93g氯化锂(0.093mol)及60mL四氢呋喃，使用氮气将反应体系中的空气置换三次，向反应体系中一次性加入14.84g式Ⅱ化合物(0.093mol)，然后将体系加热至50℃反应4小时至HPLC监控至化合物I消失，停止反应，生成中间体式Ⅲ化合物；
(2)将反应体系降温至5℃，并保温下在搅拌状态下滴加质量百分浓度为10％的稀硫酸100mL，以使反应体系在pH为3的条件下进行酸化反应，然后在5℃下搅拌15min，升到室温继续搅拌30min再过滤，所得到的滤饼用甲醇搅拌速度为60rmp打浆1小时，过滤并干燥得20.57g白色化合物Ⅳ，收率为86.7％。
实施例10制得的式Ⅲ化合物、利伐沙班中间体式Ⅳ化合物的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比为99.4:0.6。
实施例11
(1)向三口反应瓶中依次加入制得的20.0g式Ⅰ所示的化合物(R为苄基，0.061mol)，74.4g叔丁醇锂(0.93mol)，39.3g氯化锂(0.93mol)及600mL四氢呋喃，使用氮气将反应体系中的空气置换三次，向反应体系中一次性加入148.4g式Ⅱ化合物(0.93mol)，然后将体系加热至50℃反应6小时至HPLC监控至化合物I消失，停止反应，生成中间体式Ⅲ化合物；
(2)将反应体系降温至0℃，并保温下在搅拌状态下滴加质量百分浓度为10％的稀盐酸800mL，以使反应体系在pH为2的条件下进行酸化反应，然后在5℃下搅拌15min，升到室温继续搅拌30min再过滤，所得到的滤饼用甲醇搅拌速度为64rmp打浆1小时，过滤并干燥得176.0g白色化合物Ⅳ，收率为88.2％。
实施例11制得的式Ⅲ化合物、利伐沙班中间体式Ⅳ化合物的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比为99.5:0.5。
实施例12
(1)向三口反应瓶中依次加入制得的1000.0g式Ⅰ所示的化合物(R为苄基，3.05mol)，372.0g叔丁醇锂(4.65mol)，196.5g氯化锂(4.65mol)及3000ml四氢呋喃，使用氮气将反应体系中的空气置换三次，向反应体系中一次性加入742.2g式Ⅱ化合物(4.65mol)，然后将体系加热至50℃反应8小时至HPLC监控至化合物I消失，停止反应，生成中间体式Ⅲ化合物；
(2)将反应体系降温至0℃，并保温下在搅拌状态下滴加质量百分浓度为10％的稀盐酸4000mL，以使反应体系在pH为2的条件下进行酸化反应，然后在5℃下搅拌15min，升到室温继续搅拌30min再过滤，所得到的滤饼用甲醇搅拌速度为65rmp打浆1小时，过滤并干燥得921.6g白色化合物Ⅳ，收率为92.4％。
实施例12制得的式Ⅲ化合物、利伐沙班中间体式Ⅳ化合物的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
产物中式Ⅳ化合物与其对映体的摩尔比为99.4:0.6。