阅读说明：本技术 一类新型阿魏酸芳香衍生物及其制备方法和应用 (Novel ferulic acid aromatic derivative and preparation method and application thereof ) 是由 李玉广 钦佩 杨雨顺 方莉 陈利丽 于 2019-10-03 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一类新型阿魏酸芳香衍生物及其制备方法和应用。本发明的一类新型阿魏酸芳香衍生物,所述的一类新型阿魏酸芳香衍生物的结构式如式(I)所示：<Image he="400" wi="553" file="DDA0002224209870000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中,R选自：<Image he="81" wi="700" file="DDA0002224209870000012.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image><Image he="125" wi="182" file="DDA0002224209870000013.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>本发明的化合物具有潜在的药物活性,其制备原料阿魏酸,可使用天然提取法获得,对于实现互花米草的资源化利用有积极的作用。(The invention discloses novel aromatic derivatives of ferulic acid and a preparation method and application thereof. The novel ferulic acid aromatic derivative has a structural formula shown in a formula (I): wherein R is selected from: The compound has potential medicinal activity, the raw material ferulic acid prepared by the compound can be obtained by a natural extraction method, and the compound has a positive effect on realizing resource utilization of spartina alterniflora.)

一类新型阿魏酸芳香衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一类新型阿魏酸芳香衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

阿魏酸是一类重要的肉桂酸衍生物，在调节人体机能方面有着广泛的应用。研究表明，它能够促进表达清除自由基相关的酶，激活谷胱甘肽硫转移酶和醌还原酶，同时抑制酪氨酸酶活性，最终实现清除自由基。其还具有镇痛作用，主要机制为抗血小板聚集、增强***素活性、缓解血管痉挛等，是生产用于治疗心脑血管疾病及白细胞减少等症药品的基本原料。由于工业生产会带来污染问题，其生产越来越多的表现出天然提取的倾向，而目前天然含阿魏酸的植物，分布在伞形科、石松科、木贼科和毛茛科等，尚无法实现稳定生产，也不适宜随意进行大规模开发。

作为一种禾本科多年生高秆型草本植物，互花米草也具有较高的阿魏酸及衍生物含量。自1979年末由南京大学仲崇信教授等人引入我国以来，互花米草为我国沿海地区保滩护岸、促淤造陆做出了巨大贡献，但仍需要控制其生长蔓延，以保护沿海地区的生物多样性和生态环境。传统的收割等治理手段缺乏互花米草相关的候选产业化利用，需要投入较高成本，如能将其通过天然提取法稳定生产原料，继而开发具有潜在药物活性的功能分子，对于沿海滩涂的生态保护和相关经济产业的发展，都具有重要的意义。以南京大学盐生植物实验室的科研工作为代表，目前已在国际上解决了互花米草提取物的可食用性(***新资源食品，卫新食准字94第06号)。而参考白消安、磺酸酯粘多糖等药物，利用磺酰氯对药物前体分子进行改造，通常能够得到积极的改良效果，尤其对于含羟基药物的进一步开发，可行性较好。

目前，缺乏一类实现米草资源化利用的新型阿魏酸芳香衍生物及其制备方法和应用。

发明内容

本发明的目的是提供一类实现米草资源化利用的新型阿魏酸芳香衍生物及其制备方法和应用。

本发明的目的是通过下列技术方案实现的：本发明的一类新型阿魏酸芳香衍生物，所述的一类新型阿魏酸芳香衍生物的结构式如式(I)所示：

其中，R选自：

本发明的一类新型阿魏酸芳香衍生物的合成过程，它有如下通式：

其中，R选自：

本发明所述的一类新型阿魏酸芳香衍生物的制备方法，包括如下步骤：

将阿魏酸溶于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入多种芳香基磺酰氯，冰浴条件下搅拌时间为30-60min，加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，移至室温下搅拌时间为8-12h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用萃取剂萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，饱和硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，使用N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂重结晶，制得一类新型阿魏酸芳香衍生物。

进一步地，所述的阿魏酸和二氯甲烷的摩尔体积比为1mmol：10mL；所述的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为10：1。

进一步地，所述的阿魏酸、芳香基磺酰氯、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1：1.5:0.5。

更进一步地，所述的N,N-二甲基甲酰胺与乙醇体积比为1:9。

进一步地，所述的萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。

进一步地，所述的饱和氯化钠溶液的洗涤次数为3次以上。

本发明所述的阿魏酸芳香衍生物在互花米草资源化利用中的应用。

本发明所述的阿魏酸芳香衍生物在制备药物中的应用。

有益效果：本发明的阿魏酸芳香衍生物的制备原料阿魏酸，可由互花米草为原料，使用天然提取法获得，有利于推动实现互花米草的资源化利用。所得阿魏酸芳香衍生物具有潜在的药物活性，可应用于进一步的药物开发。磺酸酯衍生是药物修饰中可行的方案，对药物属性改良有积极的作用。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

本发明的一类新型阿魏酸芳香衍生物，所述的一类新型阿魏酸芳香衍生物的结构式如式(I)所示：

其中，R选自：

本发明的一类新型阿魏酸芳香衍生物的合成过程，它有如下通式：

其中，R选自：

本发明所述的一类新型阿魏酸芳香衍生物的制备方法，包括如下步骤：

将阿魏酸溶于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入多种芳香基磺酰氯，冰浴条件下搅拌时间为60min，加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，移至室温下搅拌时间为10h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用萃取剂萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，饱和硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，使用N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂重结晶，制得一类新型阿魏酸芳香衍生物。

所述的阿魏酸和二氯甲烷的摩尔体积比为1mmol：10mL；所述的二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为10：1。

所述的阿魏酸、芳香基磺酰氯、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1：1.5:0.5。

所述的N,N-二甲基甲酰胺与乙醇体积比为1:9。所述的萃取剂为乙酸乙酯。

所述的饱和氯化钠溶液的洗涤次数为4次。

本发明所述的阿魏酸芳香衍生物在互花米草资源化利用中的应用。

本发明所述的阿魏酸芳香衍生物在制备药物中的应用。

实施例2

实施例2与实施例1的区别在于：

本发明所述的一类新型阿魏酸芳香衍生物的制备方法，包括如下步骤：

将阿魏酸溶于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入多种芳香基磺酰氯，冰浴条件下搅拌时间为30min，加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，移至室温下搅拌时间为12h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用萃取剂萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，饱和硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，使用N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂重结晶，制得一类新型阿魏酸芳香衍生物。

所述的萃取剂为二氯甲烷。

所述的饱和氯化钠溶液的洗涤次数为3次。

实施例3

实施例3与实施例1的区别在于：

本发明所述的一类新型阿魏酸芳香衍生物的制备方法，包括如下步骤：

将阿魏酸溶于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入多种芳香基磺酰氯，冰浴条件下搅拌时间为50min，加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，移至室温下搅拌时间为8h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用萃取剂萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，饱和硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，使用N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂重结晶，制得一类新型阿魏酸芳香衍生物。所述的萃取剂为乙酸乙酯。

所述的饱和氯化钠溶液的洗涤次数为6次。

实施例4

3-(3-甲氧基-4-((4-乙氧基苯磺酰基)氧基)苯基)丙烯酸的制备：

将阿魏酸(1mmol)溶于10mL二氯甲烷和1mL N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入4-乙氧基苯磺酰氯(1mmol)，冰浴条件下搅拌时间为30-60min，加入二环己基碳二亚胺(1.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.5mmol)，移至室温下搅拌时间为8-12h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤三次，饱和硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，使用N,N-二甲基甲酰胺与乙醇体积比为1:9的混合溶剂重结晶，得到终产物。得到白色粉末，熔点271-274℃；产率:29％；¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.26(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.56-7.40(m,2H),7.31(s,1H),6.96(m,2H),4.05(m,2H),3.82(s,3H),1.48(m,3H).HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]⁺Calcd for C₁₈H₁₉O₇S 379.0851,Found 379.0850.

实施例5

3-(4-((苄基磺酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸的制备：

制备方法参考实施例4。得到淡黄色粉末，熔点244-246℃；产率:22％；¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.25(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.53-7.38(m,2H),7.27(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,2H),6.33(s,2H),3.81(s,3H).HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]⁺Calcd for C₁₇H₁₇O₆S349.0746,Found 349.0746.

实施例6

3-(4-(((4-甲硫基苯基)磺酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸的制备：

制备方法参考实施例4。得到淡黄色粉末，熔点295-297℃；产率:28％；¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ12.27(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.56-7.41(m,2H),7.28(s,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),6.79(d,J＝8.1Hz,2H),3.82(d,J＝10.9Hz,2H),2.45(s,1H).HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]⁺Calcd for C₁₇H₁₇O₆S₂ 381.0466,Found 381.0466.

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，本发明要求保护范围由所附的权利要求书、说明书及其等效物界定。