阅读说明：本技术 一种制备布南色林中间体（bn-04）的方法 (Method for preparing blonanserin intermediate (BN-04) ) 是由 杨贞皓 段世辉 蒋敏 于 2018-06-06 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种布南色林关键中间体(BN-04)的制备方法,该方法包括如下步骤：4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2(1H)-酮(BN-03)和氯代试剂盐酸在醋酐中于低温下反应,反应毕,减压回收溶剂。降温至50℃以下,加入二氯甲烷和水,用氨水调PH值,分层,无水硫酸钠干燥,减压回收二氯甲烷至净。加入适量乙醇溶解完全,冷却析晶,过滤,得2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)。该方法与现有技术相比,采用了价廉质优的氯化氢做氯代试剂,避免了高温(170℃)反应,减少了杂质的生成,避免了精制过程中的多次重结晶,并且反应溶剂醋酐可以重复使用。可以实现了绿色、安全、环保的现代化生产。(The invention discloses a preparation method of blonanserin key intermediate (BN-04), which comprises the following steps: 4- (4-fluorophenyl) -5,6,7,8,9, 10-hexahydro cyclooctane pyridine-2 (1H) -ketone (BN-03) and chlorinated reagent hydrochloric acid react in acetic anhydride at low temperature, and after the reaction is finished, the solvent is recovered under reduced pressure. Cooling to below 50 deg.C, adding dichloromethane and water, adjusting pH with ammonia water, layering, drying with anhydrous sodium sulfate, and recovering dichloromethane under reduced pressure. Adding a proper amount of ethanol to dissolve completely, cooling and crystallizing, and filtering to obtain 2-chloro-4- (4-fluorophenyl) -5,6,7,8,9, 10-hexahydro cyclooctane pyridine (BN-04). Compared with the prior art, the method adopts cheap and high-quality hydrogen chloride as a chlorinating reagent, avoids high-temperature (170 ℃) reaction, reduces the generation of impurities, avoids repeated recrystallization in the refining process, and can reuse the reaction solvent acetic anhydride. Can realize green, safe and environment-friendly modern production.)

一种制备布南色林中间体（BN-04）的方法

技术领域

本发明涉及医药化学领域，特别涉及制备布南色林中间体2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）的方法。

背景技术

布南色林中间体（BN-04）是指2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶，该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林（blonanserin）合成过程中的重要中间体，其结构如下式所示。

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布南色林是新一代非典型抗精神***症药物，属于5-羟色胺类受体拮抗剂，主要作用机制是对多巴胺D2受体和5-羟色胺受体较强的阻断作用，临床主要用于精神***症的治疗。该药物由日本住友制药株式会社开发，于2008年1月在日本上市，主要剂型为片剂，临床应用为2mg和4mg，目前我国已批准该药物作为进口分装品种上市。

布南色林合成路线中的关键中间体2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶，关于该关键中间体的制备方法，目前的文献报道的多以4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮(BN-03)为原料，与苯基磷酰二氯在高温下反应，结束后，调节PH值，萃取，干燥，浓缩，然后用乙醇重结晶。工艺操作繁琐，溶剂消耗量大。

另有文献采用三氯氧磷，或者二氯亚砜作为氯代试剂，但是反应时间长，反应不完全；通过实验表明，用三氯氧磷加热回流反应2h，不能完全反应。

在中国专利CN105837504A中，殷殿书等发明人公布了改进方法，即先将4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮(BN-03)和氯代试剂在一定条件下反应，结束后，减压蒸馏氯代试剂，将反应物倒入冰水中，用氨水调节PH值，搅拌，过滤或离心，得到灰色固体，烘干，得到2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶粗品；再将该粗品加入乙醇中，加热溶解，加入脱色剂，趁热过滤，滤液冷却析晶。该方法将收率提高到80%。我们按此方法研究时发现，在少量投料时能够做到84%收率，但放大时收率降低，且减压浓缩苯基磷酰二氯时较难浓出，并且冒出很多白色烟雾；在转移黑色粘稠液体时，容易出现硬化；倒入水中物料容易成团，必须要求快速搅拌才能打散。

综上所述，目前的布南色林关键中间体2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)的制备方法，大多存在问题，或对设备要求高，或工艺繁琐，或反应时间长且反应不完全，收率低，或废水、废液等多，对环境污染大，均难满足于现代化工业生产的要求。

发明内容

本发明实施的目的是针对上述现有技术的缺陷，提供一种完全不同的反应条件、操作简单、安全环保、原料质优价廉、适于工业化生产的制备布南色林关键中间体2-氯4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(BN-04)的制备方法。

见下列反应式：

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为了实现上述目的，本发明采取的技术解决方案是:一种布南色林中间体的制备方法，该方法按照如下两个步骤依次进行。

⑴4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）和和氯代试剂氯化氢在醋酐中于低温（10～20℃）条件下反应，反应结束后减压回收溶剂。降温至50℃以下，加入二氯甲烷和水，用氨水调PH值，搅拌洗涤，分层，无水硫酸钠干燥，减压回收二氯甲烷至净。得到灰白色固体，即2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品。

⑵将步骤⑴制得的BN-04粗品加入适量乙醇溶解完全，冷却析晶，过滤，得类白色至白色的2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）。

其中步骤⑴所述氯代试剂为氯化氢，溶剂兼脱水剂为醋酐。氯代试剂的制备方法是，在0～30℃，将分析纯盐酸于0.5～6h内滴于醋酐中制得。优选滴加温度为5～15℃，滴加时间为0.5～2h。

其中步骤⑴所述化合物BN-03与氯代试剂的摩尔比为1:2～1:10，优选1:3～1:5。

其中步骤⑴所述化合物BN-03与醋酐的重量比为为1:5～1:30，优选1:10～1:20。

其中步骤⑴所述反应条件为在普通反应器中，反应温度为0～30℃，反应时间为1～10h;优选反应温度为10～20℃，反应时间为3～6h。

其中步骤⑴中所述所述步骤⑴中用氨水调PH值为8～9。

本发明与现有技术相比存在以下创新点。

1)本发明利用价廉质优的盐酸作为氯代试剂的前体，不仅使用、贮存更方便，而且降低了生产成本。

2)本发明中使用醋酐做溶剂，不仅用于溶解4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03），而且利用其脱水作用，制成了氯代试剂氯化氢，同时保证了氯代反应在低温下进行，减少了反应副产物的生成。

3)本发明使用的反应器为普通反应器，使用的醋酐、二氯甲烷、乙醇均可回收套用降低了生产成本。

4)本发明反应步骤简单，后处理方便，避免了产生大量废液等对环境的影响，符合绿色环保的特点，满足工业化生产要求。

具体实施方式

以下实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1。

2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）的制备。

在500ml洁净干燥反应瓶中，加250ml 醋酐，冰浴下滴入28ml 分析纯盐酸，控制内温不超过15℃。滴加毕，加入4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）27g（0.1mol）,加毕，反应混合物控温10～20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕，减压除去过量的氯化氢后，再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃，加入200ml 二氯甲烷及100ml水，搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8～9，继续搅拌0.5小时。静置，分层，水层用50ml二氯甲烷萃取，有机层合并，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品。将该物料加入230ml乙醇中，升温至全溶，缓慢降温至20～25℃析晶3小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色结晶23.76g。收率82.37%，纯度(HPLC):99.76%。熔点136.5-138.3℃。

实施例2。

在500ml洁净干燥反应瓶中,加入250ml 醋酐，冰浴下滴入47ml 分析纯盐酸，控制内温不超过15℃。滴加毕，加入4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）27g（0.1mol）,加毕，反应混合物控温10～20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕，减压除去过量的氯化氢后，再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃，加入200ml二氯甲烷及100ml水，搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8～9，继续搅拌0.5小时。静置，分层，水层用50ml二氯甲烷萃取，有机层合并，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品。将该物料加入230ml乙醇中，升温至全溶，缓慢降温至20～25℃析晶3小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色结晶25.45g。收率88.23%，纯度(HPLC):99.63%。熔点136.8-138.5℃。

实施例3。

在1000ml洁净干燥反应瓶中,加入500ml 醋酐，冰浴下滴入47ml 分析纯盐酸，控制内温不超过15℃。滴加毕，加入4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）27g（0.1mol）,加毕，反应混合物控温10～20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕，减压除去过量的氯化氢后，再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃，加入200ml二氯甲烷及100ml水，搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8～9，继续搅拌0.5小时。静置，分层，水层用50ml二氯甲烷萃取，有机层合并，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品。将该物料加入230ml乙醇中，升温至全溶，缓慢降温至20～25℃析晶3小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色结晶26.5g。收率91.87%，纯度(HPLC):99.82%。熔点136.8-138.5℃。

实施例4。

在1000ml洁净干燥反应瓶中,加入400ml 醋酐，冰浴下滴入47ml 分析纯盐酸，控制内温不超过15℃。滴加毕，加入4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）27g（0.1mol）,加毕，反应混合物控温10～20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕，减压除去过量的氯化氢后，再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃，加入200ml二氯甲烷及100ml水，搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8～9，继续搅拌0.5小时。静置，分层，水层用50ml二氯甲烷萃取，有机层合并，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品。将该物料加入230ml乙醇中，升温至全溶，缓慢降温至20～25℃析晶3小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色结晶26.9g。收率93.24%，纯度(HPLC):99.85%。熔点137.0-138.2℃。

实施例5。

在10升洁净干燥反应瓶中,加入4000ml 醋酐，冰浴下滴入470ml 分析纯盐酸，控制内温不超过15℃。滴加毕，加入4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶-2（1H）-酮（BN-03）270g（1mol）,加毕，反应混合物控温10～20℃反应6小时。HPLC监控反应进程。反应毕，减压除去过量的氯化氢后，再升温减压回收醋酐至无馏出。降温至50℃，加入2000ml二氯甲烷及1000ml水，搅拌0.5小时。用氨水调PH值至8～9，继续搅拌0.5小时。静置，分层，水层用500ml二氯甲烷萃取，有机层合并，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到类白色固体2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）粗品。将该物料加入2300ml乙醇中，升温至全溶，缓慢降温至20～25℃析晶3小时，过滤，洗涤，干燥，得到白色结晶2665.42g。收率92.4%，纯度(HPLC):99.85%。熔点137.0-138.2℃。

以上表明利用本发明方法制备2-氯-4-(4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（BN-04）收率可达82%以上，比现有文献提供的数值均有明显提高。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明相应范围内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。