一种布南色林工艺杂质f的制备方法
阅读说明：本技术 一种布南色林工艺杂质f的制备方法 (Preparation method of impurity F in blonanserin process ) 是由 段世辉 杨贞皓 彭辉 于 2020-05-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种布南色林工艺杂质F的制备方法,通过4-(2-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(式Ⅲ)与氯代试剂苯基磷酰二氯反应得到2-氯-4-(2-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶(式Ⅱ),式Ⅱ再在碘化钾催化下与N-乙基哌嗪反应得到布南色林工艺杂质F(式(Ⅰ)),工艺简单,操作方便,色谱纯度达99.0%以上,收率较高。(The invention relates to a preparation method of impurity F in blonanserin process, which comprises the steps of reacting 4- (2-fluorophenyl) -5,6,7,8,9, 10-hexahydro cyclooctane pyridine (formula III) with a chloro reagent phenyl phosphoryl dichloride to obtain 2-chloro-4- (2-fluorophenyl) -5,6,7,8,9, 10-hexahydro cyclooctane pyridine (formula II), and reacting the formula II with N-ethylpiperazine under the catalysis of potassium iodide to obtain the impurity F (formula (I)) in blonanserin process, wherein the process is simple, the operation is convenient, the chromatographic purity is more than 99.0%, and the yield is high.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗精神病药物布南色林工艺杂质F的制备方法。
背景技术
布南色林工艺杂质F（式（Ⅰ））化合物，是指2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（2-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶，该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林（blonanserin）制备工艺杂质之一，因为起始原料中氟原子的位置异构至邻位，经过后续反应后形成布南色林的工艺杂质。
其结构如下式所示：
。
布南色林是新一代非典型抗精神分裂症药物，属于5-羟色胺类受体拮抗剂，主要作用机制是对多巴胺D2受体和5-羟色胺受体较强的阻断作用，临床主要用于精神分裂症的治疗。该药物由日本住友制药株式会社开发，于2008年1月在日本上市，主要剂型为片剂，临床应用为2mg和4mg，目前我国已批准该药物作为进口分装品种上市。
对于布南色林工艺杂质F的合成，没有找到专门的合成报道，因此只能参考US5021421中类似物方法进行。
发明内容
本发明的目的是提供一种选择性强，工艺简单，环境友好的合成布南色林的杂质F的方法。
本发明以4-（2-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（式Ⅲ）为起始原料，与氯代试剂苯基磷酰二氯反应得到2-氯-4-（2-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（式Ⅱ），式Ⅱ再在碘化钾催化下与N-乙基哌嗪反应得到布南色林工艺杂质B（式（Ⅰ））。工艺简单，操作方便，色谱纯度达99%以上，收率较高。
本发明的方法更详细的描述如下：
一种布南色林工艺杂质F的制备方法，化学反应方程式为：
具体包括以下步骤：
⑴ 在反应器中，将4-（2-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（式Ⅲ），搅拌下加入苯基磷酰二氯，在合适的温度下进行反应，HPLC检测反应完成，将反应液降温，加入有机溶剂、水，继续降温加入氨水调PH至至9～10，静置分层，硫酸镁干燥，过滤，旋干得棕黑色油状物，放置，固化。加入乙醇，升温溶解完全，降温，控温0～5℃搅拌析晶2小时，过滤，洗涤，干燥，得棕黑色固体；
⑵在一定量的N-乙基哌嗪中，搅拌下加入2-氯-4-（2-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（式Ⅱ），再加入催化剂，在合适的温度下进行反应，HPLC监测反应完成，在较低温度下，往反应液中依次加入甲基叔丁基醚、饱和盐水，静置分层。有机层中加入盐酸溶液提取，分层，酸水层在降温条件下加入碳酸钾溶液调PH至9～10，再加入甲基叔丁基醚溶解油状物，充分搅拌，分层，有机层浓缩至干得灰色固体。再用异丙醇精制，得到淡黄色的布南色林工艺杂质F（式（Ⅰ））化合物。
本发明步骤⑴是无溶剂反应。
本发明步骤⑴中式（Ⅲ）化合物与与氯代试剂苯基磷酰二氯摩尔比为1～3，优选1～2。
本发明步骤⑴中式（Ⅲ）化合物与与氯代试剂苯基磷酰二氯是在160～170℃进行反应的，优选160～165℃。
本发明步骤⑴在反应完成后降温至80℃，加入二氯甲烷，继续降温至60℃，加入水，再降温至20℃，用氨水调PH至至9～10，静置分层，硫酸镁干燥，过滤，旋干得棕黑色油状物，放置，固化。加入乙醇，升温溶解完全，降温，控温0～5℃搅拌析晶2小时，过滤，洗涤，干燥，得棕黑色固体。
本发明步骤⑵中式（Ⅱ）与N-乙基哌嗪摩尔比为1～5，优选3～4。
本发明步骤⑵中式（Ⅱ）与催化剂碘化钾摩尔比为0.1～1，优选0.3～0.6。
本发明步骤⑵的反应温度为160～170℃，优选160～165℃。
本发明步骤⑵反应毕，溶解物料的溶剂可以是甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、正丁醇等，优选甲基叔丁基醚、乙酸乙酯。
本发明步骤⑵所述式（Ⅰ）化合物粗品的精制溶剂可以选择甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、乙酸乙酯、乙腈等，首选异丙醇。
式（Ⅲ）化合物经过质谱确认。MS：准分子离子峰m/z，272[M+H]+。式（Ⅱ）化合物经过质谱确认。MS：准分子离子峰m/z，290[M+H]+、292[M+2+H]+ 。
布南色林杂质F（式（Ⅰ））化合物结构和纯度经过核磁共振（1H NMR）、质谱和液相色谱检测确定。MS：准分子离子峰m/z，368[M+H]+；1H-NMR（400MHz，DMSO-d 6）：
δ1.02（3H，t，J=7.2Hz），1.27（4H，m），1.36（2H，m），1.67（2H，m），2.34（2H，q，J=7.2Hz），2.42（4H，m），2.50（2H，m），2.81（2H，m），3.37（4H，m），6.41（1H，s），7.28（3H，m），7.44（1H，m）
HPLC:≥99.0%。
具体实施方式
以下的实施例在于说明本发明，而非限制本发明。
实施例1。
在100ml三口瓶中加入式（III）化合物6.4g和苯基磷酰二氯(Ⅳ)9.2g，搅拌，加热至(165±5)℃反应1.5h~2.5h，HPLC检测反应进程，反应完毕，冷却至(80±5)℃，加入二氯甲烷80ml，降温至(20±5)℃，加入水40mL，再滴加氨水10mL调水相pH值至8~9，搅拌30min，静置分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次使用二氯甲烷20mL，合并有机层，无水硫酸镁干燥1h，过滤，用二氯甲烷10mL淋洗，滤液（40±5）℃减压浓缩至干，得油状物放置，固化；加入乙醇30ml，搅拌，加热至回流溶清，冷却至(0±5)℃析晶2小时，过滤，洗涤，干燥，得棕黑色固体5.2g。即式（Ⅱ）化合物，收率为76.19%，纯度为99.4%。
实施例2。
在100ml三口瓶中加入式（Ⅲ）化合物10.0g和苯基磷酰二氯15.0g，搅拌，加热至160～165℃反应1.5h，HPLC检测反应进程，反应完毕，冷却至(80±5)℃，加入二氯甲烷80ml，降温至(20±5)℃，加入水40mL，再滴加氨水10mL调水相pH值至8~9，搅拌30min，静置分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次使用二氯甲烷20mL，合并有机层，无水硫酸镁干燥1h，过滤，用二氯甲烷10mL淋洗，滤液（40±5）℃减压浓缩至干，得油状物放置，固化；加入乙醇30ml，搅拌，加热至回流溶清，冷却至(0±5)℃析晶2小时，过滤，洗涤，干燥，得棕黑色固体9.3g。即式（Ⅱ）化合物，收率为87.21%，纯度为98.88%。
实施例3。
在100ml三口瓶中加入2.0g式（Ⅱ）化合物、碘化钾1.0g和2.4gN-乙基哌嗪，通入氮气，搅拌，加热至(165±5)℃，控温反应24小时，TLC检测反应进程，反应完毕，停止加热，降温至(90±5)℃，加入叔丁基甲基醚50mL，搅拌，加入饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次使用20mL，静置，分液，有机相加入5mol/L盐酸溶液调PH至1，搅拌30min，静置，分液，水层用叔丁基甲基醚洗涤2次，每次使用50mL，静置分液，水相用饱和碳酸钾溶液调pH值至8~9，加入叔丁基甲基醚100ml搅拌1小时，静置分液，有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤饼用叔丁基甲基醚20mL淋洗，（40±5）℃减压浓缩至干，得淡黄色固体1.5g。即布南色林杂质F（式（Ⅰ））化合物，收率为59.06%，纯度为99.5%。
实施例4。
在100ml三口瓶中加入5.0g式（Ⅱ）化合物、1.5g碘化钾和7.5g N-乙基哌嗪，通入氮气，搅拌，加热至160～165℃，控温反应24小时， HPLC检测反应进程，反应完毕，停止加热，降温至(90±5)℃，加入叔丁基甲基醚150mL，搅拌，加入饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次使用30mL，静置，分液，有机相加入5mol/L盐酸溶液调PH至1，搅拌30min，静置，分液，水层用叔丁基甲基醚洗涤2次，每次使用50mL，静置分液，水相用饱和碳酸钾溶液调pH值至8～9，加入叔丁基甲基醚150ml搅拌1小时，静置分液，有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤饼用叔丁基甲基醚20mL淋洗，（40±5）℃减压浓缩至干，得灰色固体。加入15ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢滴入20ml水，滴完后降温至25℃析晶，过滤，干燥，得5.08g淡黄色固体，即布南色林杂质F（式（Ⅰ））化合物，收率为80%，纯度为99.42%。
实施例5。
在100ml三口瓶中加入5.0g式（Ⅱ）化合物、1.5g碘化钾和7.5g N-乙基哌嗪，通入氮气，搅拌，加热至160～165℃，控温反应24小时， HPLC检测反应进程，反应完毕，停止加热，降温至(90±5)℃，加入乙酸乙酯150mL，搅拌，加入饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次使用30mL，静置，分液，有机相加入5mol/L盐酸溶液调PH至1，搅拌30min，静置，分液，水层用乙酸乙酯洗涤2次，每次使用50mL，静置分液，水相用饱和碳酸钾溶液调pH值至8～9，加入乙酸乙酯150ml搅拌1小时，静置分液，有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯20mL淋洗，（40±5）℃减压浓缩至适量，降温至25℃析晶，过滤，干燥，得4.28g类白色固体，即布南色林杂质F（式（Ⅰ））化合物，收率为67.4%，纯度为99.48%。