一种吡唑醚菌酯ⅱ型晶型的制备方法
阅读说明：本技术 一种吡唑醚菌酯ⅱ型晶型的制备方法 (Preparation method of pyraclostrobin II crystal form ) 是由 葛家成 白光耀 阎修维 荆成财 潘丽竹 马娥 李丽 刘明东 胡亚卓 于 2019-09-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法,将吡唑醚菌酯原料溶解于溶剂中,过滤得到滤液,滤液静置后析出固相物即为吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型晶体。本发明的技术方案通过降温法实现快速、有效且简单地制备吡唑醚菌酯II型晶型,具有产品无溶剂残留、操作简便、收率高、纯度高、稳定性佳、不易聚结的优点,适合应用于工业生产中。(The invention relates to a preparation method of pyraclostrobin II crystal form, which comprises the steps of dissolving pyraclostrobin raw material in a solvent, filtering to obtain filtrate, standing the filtrate to separate out a solid phase substance, namely pyraclostrobin II crystal form crystal. The technical scheme of the invention realizes the quick, effective and simple preparation of the pyraclostrobin II crystal form by a cooling method, has the advantages of no solvent residue, simple and convenient operation, high yield, high purity, good stability and difficult agglomeration, and is suitable for being applied to industrial production.)
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法。
背景技术
吡唑醚菌酯是德国巴斯夫公司研发的一种新型广谱甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，作用机理为线粒体呼吸抑制剂，对作物具有保护、预防、治疗的作用，自面世以来，吡唑醚菌酯因其具有杀菌谱广、靶标病菌多、免疫性强、可提升作物抗逆性、促进作物生长等诸多作用特点而受到了业界的高度重视，并在应用中得到了用户的认可。吡唑醚菌酯于2002年上市，2014年其全球销售额已超过10亿美元，在全球杀菌剂市场中占有重要地位。
目前，有关药物晶型的研究越来越受到研究人员的关注。药物晶型的研究最开始只在人用药物的研究中开展，但随着研究和实际应用的深入，晶型研究在农药研发中开始占据越来越重要的地位。根据报道，目前吡唑醚菌酯已有五种晶型，分别为I型、II型、III型、IV型、V型。公开号为CN101203136A的专利申请中公开了吡唑醚菌酯的四种晶型，分别为I型、II型、III型、IV型，并介绍了以异丙醇为溶剂、通过分级降温方法制备唑菌胺酯晶型Ⅱ的方法，并强调了结晶时间小于10小时，产量为12g（以15g唑菌胺酯计），并提及晶型Ⅱ是晶型Ⅳ的亚稳态，并认为晶型Ⅱ的不稳定性决定了其不适用于大规模的工业生产尤其是制剂的生产制备中。公开号为CN106866533A的专利申请中公开了吡唑醚菌酯晶型Ⅱ的制备方法，但其操作较为繁琐、溶剂污染亦较为严重，同样不适用于大规模的工业生产。
申请人基于晶体工程学原理，通过重结晶等晶体学技术，以异丙醇为溶剂，得到了一种快速、有效且简单的吡唑醚菌酯II型晶型制备方法；并通过X-射线粉末衍射技术对所得到的II型吡唑醚菌酯进行了检测，发现所得药物纯度高，且具有极佳的稳定性。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术制备吡唑醚菌酯II型晶型方法中存在的溶剂残留严重、操作繁琐、产品收率低、纯度低及稳定性不佳等缺点，本发明的技术方案以异丙醇或异丙醚与乙醇的混合物为溶剂、通过降温法实现快速、有效且简单地制备吡唑醚菌酯II型晶型，具有产品无溶剂残留、操作简便、收率高、纯度高、稳定性佳、不易聚结的优点，适合应用于工业生产中。
本发明为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法，将吡唑醚菌酯原料溶解于溶剂中，过滤得到滤液，滤液静置后析出固相物即为吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型晶体；
进一步地，所述溶剂为C1-4醇类、C2-6醚类中的任一种或两种的混合物；
进一步地，异丙醇或异丙醚与乙醇的混合物；
进一步地，溶剂为异丙醇；
或进一步地，当溶剂为异丙醚与乙醇的混合物时两者的体积比为5:1-1:5；
再进一步地，异丙醚与乙醇的体积比为1:5、1:1、5:1；
再进一步地，异丙醚与乙醇的体积比为1:1；
进一步地，所述溶解过程为在加热和/或搅拌条件下进行；
再进一步地，所述溶解过程为在加热和搅拌的条件下进行；
进一步地，所述加热温度为30-80℃；
再进一步地，所述加热温度为50-80℃；
进一步地，所述加热及搅拌时间为2-6h；
再进一步地，所述加热及搅拌时间为2-4h；
进一步地，所述滤液静置时间为48-120h；
再进一步地，所述滤液静置时间为72-120h；
再进一步地，所述滤液静置时间为72-96h；
进一步地，所述过滤为趁热过滤；
进一步地，所述滤液静置为室温条件下静置；
进一步地，所述吡唑醚菌酯原料为吡唑醚菌酯原药或吡唑醚菌酯Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型晶体或吡唑醚菌酯无定型态物；
进一步地，所述吡唑醚菌酯原料与溶剂的用量比为(0.3~0.4) g: (3~4) mL；
再进一步地，所述吡唑醚菌酯原料与溶剂的用量比为(0.385~0.389) g: (3~4) mL；
进一步地，所述吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型具体为PXRD特征衍射峰出现在9.198°±0.2、11.772°±0.2、14.180°±0.2、14.550°±0.2、14.794°±0.2、15.852°±0.2、16.897°±0.2、18.056°±0.2、18.465°±0.2、18.774°±0.2、19.547°±0.2、20.014°±0.2、20.813°±0.2、22.263°±0.2、22.710°±0.2、23.672°±0.2、24.753°±0.2、25.119°±0.2、25.893°±0.2、26.606°±0.2、30.545°±0.2处。
由于采用了以上技术，本发明与现有技术相比，其显著优点为：
1）以异丙醇或异丙醚与乙醇的混合物为溶剂、通过降温法实现快速、有效且简单地制备吡唑醚菌酯II型晶型，具有产品无溶剂残留、操作步骤简单、耗能少、成本低的优点，同时产品收率高、纯度高、稳定性佳、不易聚结，更适合产业化生产；
2）所得的Ⅱ晶型吡唑醚菌酯产品结晶度高，平均粒度达到150μm，堆密度大于0.50g/mL，粒度分布均匀，晶体晶型规整，产品流动性好，休止角均为30°左右。
附图说明
图1为市售Ⅳ型吡唑醚菌酯PXRD谱图与实施例1制备得到的Ⅱ型吡唑醚菌酯的PXRD谱图的对照图；
图2为实施例1制备得到的Ⅱ型吡唑醚菌酯的稳定性加速试验谱图；
图中，A为市售Ⅳ型吡唑醚菌酯谱图，B为实施例1制备得到的Ⅱ型吡唑醚菌酯谱图，C为常温放置180天的实施例1制备得到的Ⅱ型吡唑醚菌酯谱图，D为常温放置360天的实施例1制备得到的Ⅱ型吡唑醚菌酯谱图。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将吡唑醚菌酯Ⅳ型晶体38.7g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入异丙醇300ml，于80℃水浴加热搅拌2h，趁热过滤，滤液冷却至室温静置3天后收集析出的固相物，得到II型吡唑醚菌酯晶体36.8g，HPLC分析检测含量：99.9%，熔程：57.8-58.1℃。主粒度150μm，堆密度0.52g/mL，休止角28°。产品的PXRD衍射图谱参见图1。
实施例2
一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将吡唑醚菌酯Ⅲ型晶体38.7g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入异丙醇400ml，于50℃水浴加热搅拌2h，趁热过滤，滤液冷却至室温静置4天后收集析出的固相物，得到II型吡唑醚菌酯晶体37.2g，HPLC分析检测含量：99.9%，熔程：57.8-58.1℃。主粒度150μm，堆密度0.52g/mL，休止角28°。
实施例3
一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将吡唑醚菌酯I型晶体38.7g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入异丙醇400ml，于50℃水浴加热搅拌2h，趁热过滤，滤液冷却至室温静置4天后收集析出的固相物，得到II型吡唑醚菌酯晶体37.8g，HPLC分析检测含量：99.9%，熔程：57.8-58.1℃。主粒度150μm，堆密度0.52g/mL，休止角28°。
实施例4
一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将吡唑醚菌酯无定形态物38.7g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入异丙醇400ml，于50℃水浴加热搅拌2h，趁热过滤，滤液冷却至室温静置4天后收集析出的固相物，得到II型吡唑醚菌酯晶体37.9g，HPLC分析检测含量：99.9%，熔程：57.8-58.1℃。主粒度150μm，堆密度0.51g/mL，休止角28°。
实施例5
一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将吡唑醚菌酯Ⅳ型晶体38.7g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入异丙醚与乙醇体积比为5:1的混合物400ml，于50℃水浴加热搅拌2h，趁热过滤，滤液冷却至室温静置4天后收集析出的固相物，得到II型吡唑醚菌酯晶体36.7g，HPLC分析检测含量：99.9%，熔程：57.8-58.1℃。主粒度150μm，堆密度0.50g/mL，休止角31°。
实施例6
一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将吡唑醚菌酯Ⅲ型晶体38.7g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入异丙醚与乙醇体积比为1:1的混合物400ml，于50℃水浴加热搅拌2h，趁热过滤，滤液冷却至室温静置4天后收集析出的固相物，得到II型吡唑醚菌酯晶体37.3g，HPLC分析检测含量：99.9%，熔程：57.8-58.1℃。主粒度150μm，堆密度0.51g/mL，休止角30°。
实施例7
一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将吡唑醚菌酯I型晶体38.7g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入异丙醚与乙醇体积比为1:5的混合物400ml，于50℃水浴加热搅拌2h，趁热过滤，滤液冷却至室温静置4天后收集析出的固相物，得到II型吡唑醚菌酯晶体36.9g，HPLC分析检测含量：99.9%，熔程：57.8-58.1℃。主粒度150μm，堆密度0.51g/mL，休止角31°。
实施例8
一种吡唑醚菌酯Ⅱ型晶型的制备方法，具体步骤如下：
将吡唑醚菌酯无定形态物38.7g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入异丙醚与乙醇体积比为3:1的混合物400ml，于50℃水浴加热搅拌2h，趁热过滤，滤液冷却至室温静置4天后收集析出的固相物，得到II型吡唑醚菌酯晶体36.9g，HPLC分析检测含量：99.9%，熔程：57.8-58.1℃。主粒度150μm，堆密度0.52g/mL，休止角31°。
实施例9
对实施例1-8得到产品进行了PXRD衍射实验，使用德国BRUKER公司D8型X-射线衍射仪进行测定。测试条件为Cu-Kα靶管电压40 kV，管电流10 mA，扫描速度为2°/mIIn。通过对所得的II型吡唑醚菌酯与Ⅰ、Ⅲ、IV型及无定形态吡唑醚菌酯相比较可知，其特征衍射峰位置及衍射强度均发生了显著的变化，表明产生了晶型转换即转换为晶型Ⅱ。
实施例10
通过加速试验对本发明实施例1制备得到的吡唑醚菌酯Ⅱ型晶体的稳定性进行考察，考察其外观色泽、产品纯度等方面的变化：
由上表可知，本发明的制备方法得到的产品稳定性好，在加速试验条件下保存360天无晶型转变及聚结现象，适合应用于大规模工业生产。
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。