阅读说明：本技术 化妆品和/或皮肤病学组合物及其在化妆品领域和在皮肤病的辅助治疗中的用途 (Cosmetics and/or dermatological compositions and its in cosmetic field and the purposes in dermopathic adjuvant treatment ) 是由 马西莫·塔尔奇西奥·泰尔诺 于 2018-04-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及包括维生素E乙酸酯、D-泛醇三乙酸酯和Olus油的化妆品和/或皮肤病学组合物,及其在化妆品和皮肤病学领域中的用途。(The present invention relates to the cosmetics and/or dermatological compositions that include vitamin e acetate, D-pantothenyl aleohol triacetate and Olus oil, and its purposes in cosmetics and dermatological field.)

化妆品和/或皮肤病学组合物及其在化妆品领域和在皮肤病 的辅助治疗中的用途

技术领域

本发明涉及化妆品和/或皮肤病学组合物及其在化妆品领域中和作为药物的用途。

背景技术

皮肤是人体最重要的器官之一：它提供了保护以免受环境侵害，负责我们的外表和触觉。然而，当皮肤脱水时，它会变得干燥并可能变得粗糙和紧绷，或甚至开裂和发痒，因此其正确发挥作用的能力受到损害。

皮肤缺水可以以各种方式显现，诸如干燥、剥落、小割伤、发红、发炎、持续紧绷和发痒，这些都可以根据受影响的严重性和面积而进一步表现为不同的形式。当皮肤开始失去水分时，它就会变得紧绷和粗糙。如果不治疗干燥，且如果皮肤进一步失去水分，则它会变得非常紧绷、呈片状和开裂。

皮肤干燥是由外源性因素(如环境和极端气候条件、季节变化、紫外线)和内源性因素(诸如遗传因素、激素流动、年龄、饮食)两者造成的。一个人可能同时受到几种因素的影响，且随着伴随成因增加，皮肤干燥的严重程度会增加。

了解导致皮肤干燥的因素对预防和治疗这一问题肯定会有帮助。失去水分的过程中的第一步是失去表面脂质，这些表面脂质在皮肤上形成了天然屏障以防止水分蒸发。当这种脂质屏障被破坏时，水就会蒸发，且与之结合的重要物质在洗刷过程中很容易被清除。由于缺乏这些天然保湿因子，因而皮肤无法保持足够的水量并变得干燥。如果这种情况持续下去，则皮肤深层中的水合网络就会受到损害，且水分向皮肤的表面或上层的流动会减少，导致皮肤变得非常干燥。

现有技术中存在用于治疗干燥、发红和开裂皮肤的皮肤病学产品。例如，WO 1997/45098公开了包括纯维生素E乙酸酯的保湿和护肤组合物；此外，还存在商业产品，其包含维生素E乙酸酯、泛醇三乙酸酯和维生素A，且特别适合敏感、发红和开裂的皮肤，因为它有利于表皮的屏障功能，具有润肤、保湿和舒缓作用。所述产品(市场名称为 EAP脂质体凝胶重构油)是特别合适的，由于：

-它无香味；

-已测试了其引起皮肤敏感的金属(诸如镍、铬、钴、汞和钯)的污染水平，值低于1ppm；但最重要的是

-它无水(根据UNI EN ISO 29621，水活度低于0.6％)，并因此不含防腐剂。

所述产品对于面部、唇部和有敏感、细腻或易过敏皮肤的身体部位的局部区域可充当特定的修复治疗。它包含维生素复合物，其能加速对干燥、发红和开裂皮肤的修复。它有利于表皮的屏障功能，具有润肤、保湿、舒缓作用，并保护所治疗的区域免受外部物质的侵袭。由于上述特点，该产品符合耐受性、安全性和有效性的要求。

然而，现有技术的产品在感官特性和化妆品宜人度方面存在局限性。事实上，这些有效成分很难分布在皮肤上，且在应用过程中也很难在皮肤上保持粘性：为此，这些产品仅用于有限的局部区域。

为了改善用于皮肤病学的目前可用的无水产品的上述感官和化妆品特性，通常在组合物中添加如凡士林、凡士林油和羊毛脂及其衍生物的成分。

凡士林和凡士林油由蒸馏和精制之后获得的矿物源(石油)的烃混合物组成。由于它们的润肤、润滑和保护作用，它们被广泛用作药物和化妆品产品的赋形剂，并具有减少经表皮水分流失的能力，借助它们的闭塞性质维持皮肤上的恰当的水合水平。然而，所述产品即使使用高纯度，但仍然是石油源的，并可能导致粉刺。

另一方面，羊毛脂及其衍生物是动物源的。它们具有润肤和保湿性质，与水结合能力强，且对皮肤有良好的粘附力；然而，这些化合物在感官性质方面有各种缺点；它们也经常被认为是致敏物。

因此，凡士林和羊毛脂在皮肤病学、化学-物理和毒理学领域具有各种负面特性。

令人惊讶的是，本发明克服了已知组合物的所有上述缺点，因为它可以有利地用于更广泛的区域，而不仅仅是有限的区域。此外，它克服了凡士林和羊毛脂的缺点。

事实上，本发明提供了适合于化妆品或皮肤病学用途的无水产品，其除了不含矿物源的烃或羊毛脂及其衍生物之外，还能够避免皮肤脱水，即使在大面积皮肤区域上也能安全且容易地应用。

此外，本发明的产品能够隔绝皮肤上存在的多余水分，从而避免不期望的微生物生长。

发明内容

在第一种实施方式中，本发明涉及化妆品和/或皮肤病学组合物，其包括：

(a)按重量计在组合物的5-80％(w/w)范围内的维生素E乙酸酯；

(b)在1-10％(w/w)范围内的D-泛醇三乙酸酯；

(c)在5-30％(w/w)范围内的植物油(Olus油)。

上面列出的组分a)、b)和c)总体上按重量计以低于或等于组合物的100％(w/w)的百分比存在于化妆品和/或皮肤病学组合物中。

在另一实施方式中，本发明涉及本发明的组合物用于与皮肤皲裂相关的皮肤病学疾病的治疗和预防。

在又一实施方式中，本发明涉及本发明的组合物在化妆品领域中的用途。

附图说明

图1：通过测试根据本发明的优选实施方式的组合物(Comp 1B)用于治疗不同严重程度的痔疮所获得的结果的直方图：I级(图1A)、II级(图1B)和III级(图1C)。

具体实施方式

本发明涉及组合物，其包括：

a)按重量计在组合物的5-80％范围内，优选按重量计在5-40％(w/w)范围内的维生素E乙酸酯；

b)按重量计在组合物的1-10％(w/w)范围内，优选在2-7％(w/w)范围内的D-泛醇三乙酸酯；

c)按重量计在组合物的5-30％(w/w)范围内，优选在15-35％(w/w)范围内的植物油(Olus油)。

植物油Olus油是由完全植物源的脂肪酸C16-C18的甘油三酯组成的混合物(例如棕榈油和棕榈核仁油、椰子油和菜籽油)，不含任何添加剂。其为淡黄色无味油，具有高的抗氧化稳定性，良好的分散水平和闭塞性。通常发现其在商品名 Pura下出售。

上面列出的组分a)、b)和c)总体上按重量计以低于或等于组合物的100％(w/w)的量存在于本发明的化妆品和/或皮肤病学组合物中，优选在25-90％(w/w)的范围内，更优选在35-80％(w/w)的范围内，甚至更优选在40-70％(w/w)的范围内。

优选地，上面列出的组分a)、b)和c)总体上按重量计以大约等于组合物的35％(w/w)、大约等于40％(w/w)、大约等于65％(w/w)、大约等于85％(w/w)、大约等于100％(w/w)的量存在于化妆品和/或皮肤病学组合物中。

优选地，本发明的组合物还包括美容学上和/或皮肤病学上可接受的赋形剂，直至按重量计达到100％。

优选地，本发明的组合物是无水的。在化妆品领域中，术语“无水”是指水活度低于0.6％的组合物(根据UNI EN ISO 29621)；优选地，本发明的组合物不含防腐剂。

优选地，根据本发明的组合物还包括：

d)按重量计在组合物的5-35％(w/w)范围内，优选在10-30％(w/w)范围内的双-二甘油多酰基己二酸酯-1或双-二甘油多酰基己二酸酯-2或两者的混合物；这些都是植物源的物质，如Olus油，无味且明显没有羊毛脂黄，其显示出与羊毛脂类似的结合水的能力，在皮肤上有良好的粘附力并具有优异的毒理学概况。

优选地，根据本发明的组合物还包括：

e)按重量计小于或等于组合物的20％(w/w)，优选在4-20％(w/w)范围内的氧化锌。所述化合物显示出优异的保护性质；因此，根据本发明优选实施方式的包括氧化锌的组合物在用于治疗发红皮肤的制剂中，在生殖区域的皮炎(例如尿布皮炎)中，以及在褥疮的预防中都是非常有用的。

优选地，根据本发明的组合物还包括：

f)选自由以下组成的组的至少一种化合物：霍霍巴油、丁基辛醇水杨酸酯、碳酸二乙基己酯、杏仁油、牛油树脂的乙酯、油醇芥酸酯；其中，所述至少一种化合物以按重量计在组合物的5-30％(w/w)范围内，优选在5-15％(w/w)范围内存在。

优选地，根据本发明的组合物还包括：

g)以下化合物中的一种或多种：三乙氧基辛基硅烷(triethoxy-caprylyl-silane)、硬脂醇甘草亭酸酯、鲁斯可皂苷元、新鲁斯可皂苷元、乙酰基四肽、月桂醇聚醚-9、植酸、以金缕梅单宁计量(为效价)的金缕梅属(Hamamelis)树皮提取物、维生素F的乙酯；各自按重量计在组合物的0-3％(w/w)之间的范围内。

优选地，本发明的组合物包括：

a)约75％(w/w)的维生素E乙酸酯；

b)约5％(w/w)的D-泛醇三乙酸酯；

c)约20％(w/w)的植物油(Olus油)。

优选地，本发明的组合物包括：

a)约35％(w/w)的维生素E乙酸酯；

b)约5％(w/w)的D-泛醇三乙酸酯；

c)约25％(w/w)的植物油(Olus油)。

优选地，本发明的组合物包括：

a)约10％(w/w)的维生素E乙酸酯；

b)约2.5％(w/w)的D-泛醇三乙酸酯；

c)约25％(w/w)的植物油(Olus油)。

根据本发明的特别优选的组合物(Comp)在下面表1和表2中示出：

表1

表2

更优选地，在表2的组合物Comp 1A中，按重量计Olus油的量为29％(w/w)且锌的量为20％(w/w)。

本发明的组合物可以使用本领域已知的技术制备，诸如混合。

例如，可以如下制备化妆品组合物：在容器中，将固体组分在缓慢搅拌下混合至80℃，直到获得液态和清澈的团。在强力搅拌下加入粉末(如果存在于制剂中)，保持温度在80℃；在另一容器中，将剩余的液体组分预热至70℃，并然后在中度搅拌下加入到制剂中；然后在缓慢搅拌下将质量冷却至30℃。

在另一实施方式中，本发明涉及本发明的组合物在化妆品中的用途。

在又一实施方式中，本发明涉及本发明的组合物用于预防和/或(辅助)治疗皮肤病学疾病。

优选地，所述皮肤病学疾病选自由以下组成的组：痔疮、裂隙、褥疮、皮炎、肛周和肛肠区域的疾患(诸如瘙痒、刺痛、刺激和疼痛)、痔脉管丛的充血、肛肠管黏膜内衬的脱垂。

因此，本发明涉及(辅助)治疗皮肤病学疾病的方法，通过将本发明的组合物应用于显示出或有风险显示皮肤不适或皮肤病学疾病(诸如上文列出的那些)的一个或多个身体部位。

根据本发明的组合物可以局部应用(即使是在内部的情况)，每天一次或多次，其量将根据待治疗的患者的临床条件而变化。

本发明的组合物出人意料地克服了现有技术中已知的且在上文中提到的组合物的缺点，即感官和化妆品特性较差的那些；因此，它可以有利地用于身体的更广泛的区域。

此外，本发明的组合物在预防和治疗皮肤病学疾病方面具有与现有技术的组合物相当的或比其更优越的效果。

实施例

下面说明了代表性非限制性实例，以展示本组合物的有利特性。

实施例1

初步地，测试了包括6％(w/w)Olus油作为唯一有效组分的制剂，以评估其闭塞性质和减少经表皮水分流失(TEWL)的能力。该实验在CDC皮肤化学研究所，与帕维亚大学和欧洲生物基础研究所(Bio Basic Europe Srl)合作进行(协议No.1604C25F2)。

选择二十名受试者，男性和女性均有，年龄在18岁至60岁之间，总体健康状况良好，无皮肤病且无正在进行的药物治疗，特应性既往病历为阴性。

将用2ml刺激性凝胶(40％乙醇酸和10％水杨酸)浸渍的尺寸为2×2cm的贴片施用在受试者的前臂上并保持20分钟，以引起轻微的皮肤刺激。在前臂的一个区域，仅施用了用刺激性凝胶浸渍的贴片(对照)，在前臂的另一个区域，在贴片之前还施用了包括Olus油的组合物。

用 TM300进行TEWL测量，其测量经表层水分流失(TEWL)，依据所考虑的皮肤单位上蒸发的水分：在表皮屏障功能受损的受试者中从高TEWL值变为正常值，表明皮肤水合增加，而TEWL从正常值增加到高值是表皮屏障功能损伤的症状。

用 MX18进行红斑测量，其基于吸附原理，使用两种不同的波长：一种对应于血红蛋白的吸收，另一种是为了避免其他色素(例如胆红素)的比色影响。所得结果在0至999的尺度上通过数字显示示出。

在如下时间进行测量：

在施用贴片之前的时间T0(基础值)，以及在移除贴片之后发的时间T0’。

对于其中施用了包括Olus油的组合物的区域，在施用该组合物之前进行在时间T0的测量。

在时间T0’，在25％的治疗志愿者中在用本实施例的组合物治疗的区域中突显了皮肤发红增加(无统计学意义)，且在100％的志愿者中在其中仅施用了刺激性溶液的未治疗的对照区域中突显了皮肤发红增加(统计学显著)。

在治疗后和未治疗的区域两者中，刺激性贴片均导致红斑显著增加，但在用包括Olus油的组合物治疗的区域中，平均红斑值仅增加15％，而在未治疗的区域中平均红斑增加101％(表3)。

表3

在治疗后的和未治疗的区域两者中，刺激性贴片均导致TEWL增加，但在用包括Olus油的组合物治疗的区域中，TEWL仅平均增加15％，而在未治疗的区域中增加为107％(表4)。

表4

鉴于上述，对根据本发明优选实施方式的组合物进行临床试验，以确定：

-感官特性(黏度、气味、粘附力)的足够性；

-对刺激性接触性皮炎(ICD)和刺激性尿布皮炎(IDD)的耐受性和有效性；

-用于肛肠用途，特别是用于预防和辅助治疗痔疮以及与肛周和肛肠区域的疾患相关的症状的耐受性和有效性。

实施例2

对年龄为0-8岁、患有ICD和IDD处于炎症期的20名儿童进行初步临床评估。根据本发明的优选实施方式，将表2的组合物Comp 1A在ICD情况下每天两次局部施用，且在IDD情况下在每次换尿布时局部施用。检查期间，在一个月的治疗之后，已通过临床-形态参数(干燥度-粗糙度、剥落、渗透)和主观参数(瘙痒或灼烧)评估了耐受性和临床疗效，两者均在1个月的研究中在日常应用化妆品产品之前(T0)和之后(T30)评估。

在使用30天之后，病变和红斑的严重程度有统计学上显著的降低，如研究人员在从0至3增加的严重程度的量表上所评估的(0＝无，1＝轻度，2＝中度，3＝重度，表5)。

表5

由母亲在与上述相同的量表上评估的痛觉程度已大大降低(表6)。

表6

研究人员和母亲对皮肤病变的评估之间没有观察到显著差异，其在所有情况下均被判定为良好/优异(表7，评估评分：0＝不足够，1＝足够，2＝一般，3＝良好，4＝优异)。

参数	母亲	研究人员	差异(Δ)	P-值
					病变改善	3.55±0.11	3.45±0.11	-0.10±0.07	p>0.05

表7

根据母亲们所说，在所有情况下耐受性都是优异的；根据下表8的表头中所列的评级来评估化妆品特性。表8中报告的数据代表了表达每种评估的母亲的人数(括号内的数据报告为在所有被测试的受试者中的百分比)。

参数	优异	良好	一般	足够
					铺展性	8(40％)	9(45％)	3(15％)	0(0％)
吸收性	7(35％)	11(55％)	2(10％)	0(0％)
					香气	6(30％)	11(55％)	3(15％)	0(0％)

表8

总之，用根据本发明优选实施方式的组合物获得了以下结果：

·皮肤病变的严重程度(医生的评估)：在时间零(T0)时非常严重；在30天后(T30)不存在/轻微；

·发红程度(医生的评估)：在T0时非常严重；在T30时不存在/轻微；

·痛觉(父母的评估)：在T0时非常严重；在T30时不存在/轻微；

·副作用：无适应症；

·医生对有效性的整体评估：良好/优异；

·父母对有效性的整体评估：良好；

·父母对产品的化妆品宜人度的整体评价：良好。

实施例3

对本发明的组合物的评估由直肠科医师进行，他们在检查期间使用该产品进行直肠探查；特别地，对根据本发明优选实施方式的表2的组合物Comp 1B进行了测试。

由于该产品具有润滑作用且容易流动，因此在其一致性和实际可用性方面得到了积极评价。此外，用八个单位的组合物治疗的患者在8天的治疗中没有抱怨在使用该产品期间有任何不适，瘙痒和刺痛感减轻，没有出现副作用。两名肛裂受试者报告疼痛减轻。医生将整体有效性评估为良好，且患者评估为一般。

实施例4

为了验证根据本发明的组合物的化学-物理稳定性，在环境温度下、在40℃(75％相对湿度，R.H.)下、在4-40℃下、在50℃下和在4℃下进行稳定性测试。

表9-13和14-18分别示出了用表2的优选组合物Comp 1A和Comp 1B获得的结果。

通过HPLC、GC(泛醇三乙酸酯)和容量(ZnO)分析对该产品的一些主要组分的滴度进行了验证。

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

表16

表17

表18

在环境温度下2个月之后，两种组合物的外观、颜色、气味和粘度均符合既定规格(表9，14)。

在40℃下2个月之后，两种组合物的外观、颜色和气味均符合既定规格(表10，15)。

2个月之后，在4℃和40℃下以1周为周期交替保存的产品的外观、颜色和气味均符合既定规格(表11，16)。

在50℃下2个月之后，产品的外观、颜色和气味呈现可接受的偏差(表12，17)。

在4℃下2个月之后，产品的外观、颜色和气味均符合既定规格(表13，18)。

实施例5

为了验证本发明的组合物的微生物稳定性，按照现行版欧洲药典(Ph.Eur.)的规定进行攻击试验。攻击试验在于用试验微生物(金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、白色念珠菌(Candida albicans)和巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis))的接种物污染制剂。随后，以预定的时间间隔，进行微生物负荷试验以验证产品的污染水平。

在具体情况下，本发明的组合物不含防腐剂，因此借助于不存在水(无水制剂)来评价产品的自我保存能力。

如果在试验条件下，主动被污染的制剂中存在的微生物数量在接受标准规定的时间内发生显著减少，则该制剂的微生物稳定性将是适当的。

本发明的产品由于符合在下表19中示出的所要求的接受标准，已经通过了试验。

表19

事实上，无论是细菌还是真菌，对数减少都符合由现行版Ph.Eur.确定的标准A。

表20和表21示出了用表2的优选组合物Comp 1A和Comp 1B分别获得的结果。

表20

表21

实施例6

在妇科门诊，在时间0(T0)时，对30例有不同程度痔疮(I、II和III级，严重程度递增)的怀孕患者评估根据本发明的组合物——表2的Comp1B的效果；受试群体由平均年龄在31±2岁的女性组成，其中初产妇12例(40％)。

治疗一个月之后：

-I级痔疮患者减少，在治疗1个月后他们中的50％显示无病状(参见T30，在图1A中)；

-II级痔疮患者减少，在治疗1个月后他们中的80％发展为I级(参见T30，在图1B中)；

-III级痔疮患者减少，在治疗1个月后他们中的66.7％发展为II级且33.3％发展为I级(参见T30，在图1C中)；

在疼痛、瘙痒、不适和出血方面也注意到同样的模式，其中在不太严重的情况下，症状会有所改善直到几乎消失。在中度和重度病例中，症状会退化，从质上改善患者的日常生活。

患者对治疗的耐受性在50％的病例中被评为“良好”，在其余50％的病例中被评为“很好”。直肠科医师和患者对治疗的总体评价结果都是很好。

该组合物的感官特性，包括应用，也被评判为非常舒适(60％的患者)，且稠度不油腻。80％的患者认为在应用期间铺展性良好，且70％认为吸收快。

实施例7

已经测试了五种不同的组合物的感官特性，包括本领域中可用的比较组合物和根据本发明的组合物。

特别地，下列组合物已经过测试：

比较组合物A(Comp A)，由纯维生素E乙酸酯组成(其对应于在WO 1997/45098中公开的组合物)；

比较组合物B(Comp B)，由按重量计25％的量的维生素E乙酸酯和按重量计75％的量的Olus油的混合物组成(其对应于在WO 2016/062522中公开的组合物)；

比较组合物C(Comp C)，由按重量计85％的量的维生素E乙酸酯、按重量计11％的量的D-泛醇三乙酸酯和按重量计4％的量的Olus油的混合物组成(它包括本发明的组合物的相同组分，但以不同的量)。

根据本发明优选实施方式，本公开的表2的组合物1A(Comp 1A)；

根据本发明优选实施方式，本公开的表2的组合物1B(Comp 1B)。

对于每种组合物，用布氏(Brookfield)粘度计DV-I在25℃下测定粘度；Comp A和Comp C两者都是极具流动性的，而其他制剂(Comp B、Comp 1A和Comp 1B)具有类似于乳剂/膏剂的粘度，符合它们的预期应用(参见表22)。

表22

此外，由接受了使用化妆品产品方面的培训的10人小组对这五种组合物进行评价，他们被要求评价这些组合物的质地、粘性、铺展性、吸收性以及整体喜爱度。

质地、铺展性、吸收性和喜爱度的评分如下：

1＝非常不满；2＝不满；3＝足够；4＝良好；5＝优异。

粘性的评分如下：

1＝过度；2＝平均；3＝差；4＝无。

对于所评价的所有参数，Comp A和Comp C都得到了在非常不满和不满之间的总体评判，具有中等和过度粘性。

Comp B在质地、铺展性和总体评定方面被评价为足够。此外，它被认为不是非常有粘性。尽管如此，在吸收方面它被报告为非常不满。

Comp 1a和1b的所有参数被评价为良好；Comp 1a不发粘，而Comp 1b仅稍微发粘，但这与预期用途无关。

每种组合物的平均评分值在表23中报告。

	Comp A	Comp B	Comp C	Comp 1A	Comp 1B
						结构	1.70	2.85	1.60	4.50	4.2
铺展性	1.60	3.20	1.60	4.00	4.00
						吸收性	1.30	1.85	1.35	4.20	4.30
喜爱度	1.30	2.60	1.60	4.10	4.00
						粘性	1.30	3.10	1.55	4.00	3.20

表23

因此，值得注意的是:

-就本发明所设想的范围而言，该组合物的三种主要成分的不同浓度(如Comp C)会引起其良好的铺展性和感官/化妆品特性的丧失；

-不含D-泛醇三乙酸酯的Comp B难以吸收(极有可能与存在浓度过高的olus油有关)，从而丧失了本发明的益处；

-Comp A(即纯维生素E乙酸酯)具有令人不满的化妆品和感官特性，此外，流动性很强且不适合用于大表面上的应用。