阅读说明：本技术 一种盐酸克林霉素的结晶方法 (A kind of method for crystallising of Clindamycin Hydrochloride ) 是由 陆建中 刘鹏 梁丽娟 于荣 曾淑云 于 2019-09-18 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种盐酸克林霉素的结晶方法,其工艺步骤为：将盐酸克林霉素水化物粗品的水溶液水浴升温至55～90℃,加入由NaCl和KH<Sub>2</Sub>PO<Sub>4</Sub>组成的混合盐析剂溶液,待混合溶液溶清后,采用梯度降温结晶法进行结晶,抽滤,烘干得到盐酸克林霉素成品。本发明采用氯化钠和磷酸二氢钾作为混合盐析剂,对盐酸克林霉素水化物粗品进行结晶,其中NaCl作为主要盐析剂,KH<Sub>2</Sub>PO<Sub>4</Sub>对溶液系统的pH起缓冲作用,从而避免了盐酸克林霉素的降解。本发明用盐析法结晶替代传统丙酮法结晶,避免了有机溶剂的使用,故对设备要求不高,结晶过程更为安全,减轻环保压力,降低生产成本,同时产品纯度高。(The present invention relates to a kind of method for crystallising of Clindamycin Hydrochloride, processing steps are as follows: by the aqueous solution warming-in-water of Clindamycin Hydrochloride hyrate crude product to 55~90 DEG C, is added by NaCl and KH 2 PO 4 The mixed salt out agent solution of composition after solution dissolved clarification to be mixed, is crystallized using gradient cooling crystallisation, is filtered, and drying obtains Clindamycin Hydrochloride finished product.The present invention, as mixed salt out agent, crystallizes Clindamycin Hydrochloride hyrate crude product, wherein NaCl is as main salting-out agents, KH using sodium chloride and potassium dihydrogen phosphate 2 PO 4 The pH of solution system is worked as a buffer, so as to avoid the degradation of Clindamycin Hydrochloride.Present invention salting out method crystallizes substitution traditional acetone method crystallization, avoids the use of organic solvent, therefore not high to equipment requirement, and crystallization process is safer, mitigates environmental protection pressure, reduces production cost, while product purity is high.)

一种盐酸克林霉素的结晶方法

技术领域

本发明属于抗生素提纯技术领域，特别涉及一种盐酸克林霉素的结晶方法。

背景技术

盐酸克林霉素又称盐酸氯洁霉素，为林可霉素的衍生物，即由盐酸林可霉素7位羟基被氯原子取代而得到的一种半合成衍生物，主要用来对抗各种感染性疾病。

目前，盐酸克林霉素的合成方法主要是酰氯氯代工艺，即采用Vilsmeier试剂与盐酸林可霉素加合，使氯取代羟基生成克林霉素加合物，克林霉素加合物经碱水解，碱性条件下用有机溶剂萃取得到克林霉素游离碱，进一步浓缩后用乙醇溶解、活性炭脱色，再用盐酸乙醇溶液调节pH至酸性结晶得到克林霉素醇化物，将盐酸克林霉素醇化物溶于水，减压浓缩形成克林霉素水化物。传统结晶方法为丙酮结晶法，即向一定浓度的盐酸克林霉素水化物水溶液中加入大量丙酮使盐酸克林霉素溶析结晶。由于丙酮易燃易爆，故该结晶法对设备要求高，结晶过程具有一定的安全风险；且丙酮消耗量大，污水排放量大不利于环保。

发明内容

本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种工艺安全可靠，成本低，环保节能且产品纯度高的盐酸克林霉素结晶方法。

为实现上述发明目的所采取的技术方案为：

一种盐酸克林霉素的结晶方法，其特征在于其工艺步骤为：将盐酸克林霉素水化物粗品的水溶液水浴升温至55～90℃，加入由NaCl和KH₂PO₄组成的混合盐析剂溶液，待混合溶液溶清后，采用梯度降温结晶法进行结晶，抽滤，烘干得到盐酸克林霉素成品。

所述盐酸克林霉素水化物粗品是将盐酸克林霉素醇化物溶于纯化水，减压浓缩后得到。

所述盐酸克林霉素水化物粗品的水溶液效价为5万U/ml～10万U/ml。

所述混合溶液中，混合盐析剂溶液的质量浓度为10~40%，其中NaCl和KH₂PO₄的质量比为2～6：1。

所述梯度降温结晶法的具体步骤为：将混合溶液按照1～5℃/h的降温速率降温至30～50℃，持续搅拌并保温，养晶1～3h后，再以1~5℃/h的降温速率降温至0～20℃，保温并停止搅拌，再次养晶1～3h后，抽滤，烘干得到盐酸克林霉素成品。

上述盐酸克林霉素醇化物的合成及盐酸克林霉素水化物粗品是采用如下方法制的：在搅拌的条件下，将二氯乙烷和三氯氧磷按一定比例加入到干燥的搪玻璃反应釜中，用夹套盐水进行冷却，缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺，加入适量抗氧剂。按照工艺参数分四次加入盐酸林可霉素，并持续搅拌，梯度升温反应。反应结束后，按照工艺参数将氯化反应液转移到预冷的工艺水中，用液碱调节pH至碱性，待pH稳定不变后，静置分层。分离出二氯乙烷有机相，水相再用二氯乙烷提取2次，合并含有克林霉素游离碱的二氯乙烷相。将二氯乙烷蒸馏浓缩至干，加入乙醇使溶解，用活性炭脱色后，用盐酸乙醇溶液调节pH至酸性，冷却保温。离心，晶体用乙醇漂洗，真空旋转干燥得到盐酸克林霉素醇化物。在持续搅拌的条件下，将盐酸克林霉素醇化物溶于纯化水，减压浓缩去除一定比例的水，得到盐酸克林霉素水化物粗品。

本发明采用氯化钠（NaCl）和磷酸二氢钾（KH₂PO₄）作为混合盐析剂，对盐酸克林霉素水化物粗品进行结晶，其中NaCl作为主要盐析剂，KH₂PO₄对溶液系统的pH起缓冲作用，从而避免了盐酸克林霉素的降解。

本发明以盐析法结晶替代传统丙酮法结晶，具有以下优势：①安全方面：与丙酮结晶法相比，盐析法结晶不涉及有机溶剂，结晶过程相对安全，故对设备要求不高；②成本方面：单批盐酸林可霉素所消耗盐析剂的费用远远低于有机溶剂的费用，此外盐析法结晶不产生丙酮母液，故不需要消耗蒸汽来回收丙酮，节约了能耗；③产品质量方面：一般杂质在盐析剂的混合物中有较高的溶解度，有利于提高产品的纯度；④环保方面：工业污水排放少，减轻环保压力。

具体实施方式

下面用实例，对本技术方案进行具体的描述，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

盐酸克林霉素醇化物的合成及盐酸克林霉素水化物粗品的制备：在搅拌的条件下，将300kg二氯乙烷和94kg三氯氧磷加入到干燥的搪玻璃反应釜中，用夹套盐水进行冷却。将温度降至0℃后，缓慢滴加60kgN,N-二甲基甲酰胺，保持温度＜0℃，加入0.5kg抗氧剂。在持续搅拌的条件下，维持温度≤0℃，按照工艺参数分四次加入盐酸林可霉素，每次12.5kg，间隔时间以每次加后内温度维持或降至0℃以下为准，共计加入50kg盐酸林可霉素。加料结束后，将该混合物的温度控制在0℃以下并持续搅拌2h，每小时记录一次温度。然后将反应液的温度以5-6℃/h的升温速率升温至60-65℃后反应8-10h，每两小时记录温度。反应结束后，将温度冷却至5℃以下，并转移至预先装好500L工艺水的反应釜中进行萃取，以除去盐类等水溶性杂质。在持续搅拌的条件下，维持温度≤40℃，加入300-400kg的液碱，调节pH至10.0-11.0稳定不变后，温度继续维持在40℃以下至少2h。然后静置30min，分离出二氯乙烷相，水相中再加入200kg二氯乙烷，搅拌15min，然后静置30min，此过程重复三次，后两次二氯乙烷的加量为100kg。合并有机相，用400kg工艺水洗涤有机相，静置分层弃去水相。将含有克林霉素游离碱的二氯乙烷相，在55-75℃温度下常压蒸馏浓缩，然后在真空度≤-0.2Mpa、温度≤100℃条件下真空蒸馏直至蒸馏完成。加入250kg乙醇和3kg活性炭，78-82℃温度下加热回流1h进行脱色。脱色结束后，将脱色液过滤到搪玻璃反应釜中，用30%盐酸乙醇溶液调节pH至2-3。冷却至0-10℃，维持至少3-4h，离心，用20kg乙醇漂洗，真空旋转干燥得到盐酸克林霉素醇化物。在持续搅拌的条件下，取盐酸克林霉素醇化物100kg加到预先加好200kg纯化水的搪玻璃反应釜中，在真空度≤-0.2Mpa、温度≤70℃条件下减压浓缩去除约150kg水，得到盐酸克林霉素水化物粗品。以下实施例和对比实施例中所提到的盐酸克林霉素水化物粗品均为采用此法制备得到的盐酸克林霉素水化物粗品。

实施例1

取盐酸克林霉素水化物粗品适量置入搪玻璃反应釜中，按照效价为5万U/ml左右的浓度加入纯化水使溶解，水浴升温至75℃，加入混合盐析剂，使其在溶液中质量浓度达到15%，其中NaCl和KH₂PO₄质量比为4:1。待混合溶液溶清后按照2℃/h的降温速率降温至40℃，持续搅拌并保温，养晶2h后，再以3℃/h的降温速率降温至10℃，保温并停止搅拌，养晶1h后，抽滤，烘干得到盐酸克林霉素成品。结晶收率为97.13%，克林霉素B组分含量为0.97%，炽灼残渣含量为0.35%。

实施例2

取盐酸克林霉素水化物粗品适量置入搪玻璃反应釜中，按照效价为7万U/ml左右的浓度加入纯化水使溶解，水浴升温至80℃，加入混合盐析剂，使其在溶液中质量浓度达到25%，其中NaCl和KH₂PO₄质量比为5:1。待混合溶液溶清后以3℃/h的降温速率降温至45℃，持续搅拌并保温，养晶1.5h后，再以4℃/h的降温速率降温至5℃，保温并停止搅拌，养晶2h后，抽滤，烘干得到盐酸克林霉素成品。结晶收率为98.20%，克林霉素B组分含量为1.07%，炽灼残渣含量为0.42%。

实施例3

取盐酸克林霉素水化物粗品适量置入搪玻璃反应釜中，按照效价为8万U/ml左右的浓度加入纯化水使溶解，水浴升温至85℃，加入混合盐析剂，使其在溶液中质量浓度达到35%，其中NaCl和KH₂PO₄质量比为6:1。待混合溶液溶清后以1℃/h的降温速率降温至50℃，持续搅拌并保温，养晶2h后，再以5℃/h的降温速率降至0℃，保温并停止搅拌，养晶2.5h后，抽滤，烘干得到盐酸克林霉素成品。结晶收率为96.91%，克林霉素B组分含量为0.99%，炽灼残渣含量为0.40%。

对比实施例1

取盐酸克林霉素水化物粗品适量置入搪玻璃反应釜中，加入200kg丙酮，升温至50℃，搅拌至微黄透明溶液，加入3.0kg针用活性炭脱色30min，压滤至结晶釜。再往结晶釜中加入预热至50~55℃的热丙酮1300kg，缓慢搅拌逐步降温结晶，室温结晶5h，降温至0℃左右结晶3h。离心，75℃烘4h，得到盐酸克林霉素成品。结晶收率为92.44%，克林霉素B组分含量为1.35%，炽灼残渣含量为0.14%。

对比实施例2

取盐酸克林霉素水化物粗品适量置入搪玻璃反应釜中，加入250kg丙酮，升温至55℃，搅拌至微黄透明溶液，加入3.7kg针用活性炭脱色40min，压滤至结晶釜。再往结晶釜中加入预热至50~55℃的热丙酮1600kg，缓慢搅拌逐步降温结晶，室温结晶6h，降温至0℃左右结晶2.5h。离心，80℃烘5h，得到盐酸克林霉素成品。结晶收率为91.09%，克林霉素B组分含量为1.37%，炽灼残渣含量为0.26%。