阅读说明：本技术 包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物及其用途 (Composition containing astragalus root, kudzu vine root and erigeron breviscapus and application thereof ) 是由 白礼西 段俊国 孙克宏 秦少容 郑飞鸣 卿玉玲 黄静 张颖 刘世琪 王磊 原欢欢 于 2018-05-28 设计创作，主要内容包括：本申请提供了包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物在制备用于治疗或预防个体的黄斑水肿的药物中的用途。(The application provides an application of a composition containing astragalus, kudzuvine root and erigeron breviscapus in preparing a medicament for treating or preventing macular edema of an individual.)

包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物及其用途

技术领域

本申请涉及包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物及其用途，具体地，本申请涉及一种包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物在治疗黄斑区疾病中的用途。

背景技术

黄斑是位于视网膜后极部的直径约2mm的浅漏斗状小凹陷区，其中央有一小凹为黄斑中心凹。黄斑区是视网膜产生视信号最主要的部位,黄斑部的任何病变都会影响视力，甚至导致失明的严重后果。随着医学的发展进步，“白内障”等传统致盲性眼病的危害大大减轻，而黄斑部疾病对于视力的严重影响则显得尤为突出。

黄斑水肿是由不同眼内病变所引起的一种病理变化过程，可继发于糖尿病、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、白内障术后等多种疾病。临床诊断的黄斑水肿是指黄斑中心部位细胞间的液体积聚，可严重威胁患者的中心视力，是多种眼病导致视力减退的主要原因。黄斑水肿长期存在最终会导致不可逆转的视网膜萎缩与纤维化，使中心视力永久丧失。

目前治疗糖尿病性黄斑水肿的方法包括控制患者的血糖、血压和血脂的全身性治疗以及眼部治疗。眼部治疗方法主要包括手术治疗、激光光凝治疗以及药物治疗。药物治疗主要涉及向眼内注射糖皮质激素或抗VEGF制剂，其中常用的抗VEGF制剂为阿柏西普、康柏西普、雷珠单抗等。目前，国内外指南中推荐的治疗方法为激光光凝治疗和眼内注射抗VEGF制剂。然而，激光光凝治疗易造成创伤且疗效不可持续。眼内注射抗VEGF制剂成本较高且疗效维持时间短，其仅维持1-3个月，并且需要反复进行眼内注射，存在眼内感染、眼压升高等风险，患者要遭受较大的痛苦。

传统的中药由于其较高的安全性逐渐用于多种眼科疾病的治疗，但由于天然药物成分复杂，药物配伍使用可能产生的效果不同，目前尚无将中药为原料配伍有效治疗黄斑水肿尤其是糖尿病性黄斑水肿的相关报道。

发明内容

第一方面，本申请提供包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物在制备用于治疗或预防个体的黄斑水肿的药物中的用途。

第二方面，本申请提供一种治疗或预防黄斑水肿的方法，其包括给予个体治疗或预防有效量的包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物。

第三方面，本申请提供一种包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物，其用于治疗或预防黄斑水肿。

第四方面，本申请提供一种包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物。

在某些实施方案中，上述黄斑水肿为黄斑囊样水肿。在优选的实施方案中，所述黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿。

在某些实施方案中，上述组合物与药学上可接受的载体被配制成药学上可接受的剂型，优选为胶囊、口服液、粉剂、片剂、颗粒剂、丸剂、糖浆或滴眼剂，更优选为胶囊。

在某些实施方案中，上述组合物经口服、滴眼、灌肠、皮下、肌肉内或腹腔内给药，优选地，所述组合物经口服给药。

在某些实施方案中，所述组合物的给药剂量为每天给予30至100mg/kg体重，优选为50至70mg/kg体重。

在某些实施方案中，所述组合物用于每天1至3次口服给药，例如每天给药2或3次。

在某些实施方案中，所述组合物的给药持续时间为1至52周，优选为12-24周，例如24周。

在某些实施方案中，上述组合物包含下述重量配比的原料：黄芪10-40份、葛根10-30份和灯盏细辛10-30份。

在某些实施方案中，上述组合物包含下述重量配比的活性成分：黄芪提取物1-10份、葛根提取物50-125份、灯盏提取物20-60份。

在某些实施方案中，本申请的药物是由黄芪、葛根和灯盏细辛的原料或者黄芪、葛根和灯盏细辛的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的载体制备而成。在某些实施方案中，称取一定重量配比的黄芪、葛根和灯盏细辛原料，分别制备得到黄芪、葛根和灯盏细辛的提取物，按中药常规剂型的制备方法加入其他活性成分或药学上可接受的载体制成不同的剂型，如胶囊、片剂、颗粒剂、丸剂、滴眼剂等剂型。

附图说明

图1示出了经光学相干断层扫描术(OCT)检测的黄斑水肿患者的患眼视力变化，其显示了各组患者接受不同剂量的本申请的组合物后最佳矫正视力(BCVA)的变化，其中菱形为高剂量组(n＝7)，方形为中剂量组(n＝11)，正三角为低剂量组(n＝7)，叉形为安慰剂组(n＝13)。

图2示出了经OCT检测的入组时CRT大于270μm的患眼视力的变化，其显示了在分别经过高剂量(n＝24)、中剂量(n＝15)、低剂量(n＝8)的组合物以及安慰剂(n＝12)治疗后，患眼视力提高5个字符的比例，其中相对于安慰剂组，中剂量组的P值为0.058，高剂量组的P值为0.130。

图3为经OCT检测的黄斑水肿患者的患眼黄斑中心凹厚度的变化，其显示了分别经高剂量、中剂量、低剂量组合物和安慰剂治疗12周和24周后，各组患眼的黄斑中心凹厚度的变化，单位为μm。在显示12周和24周的柱状图中，从左至右依次为高剂量组(n＝7)、中剂量组(n＝11)、低剂量组(n＝6)和安慰剂组(n＝10)。

具体实施方式

本申请的发明人意外地发现包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物能够治疗或预防黄斑水肿，例如糖尿病性黄斑水肿。

除非另外指明，本申请中所有的术语均具有本领域技术人员通常所理解的含义。

本申请提供了包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物在制备用于治疗黄斑水肿的药物中的用途。

在某些实施方案中，所述黄斑水肿为黄斑囊样水肿。在某些实施方案中，所述黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿。

黄斑囊样水肿是常见眼底病，但它不是一种独立的疾病，而是很多眼底疾病在黄斑区的表现。引起黄斑囊样水肿的常见疾病有：视网膜静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、视网膜血管炎、黄斑区视网膜前膜、视网膜毛细血管扩张症或Coats病、葡萄膜炎、白内障或其他内眼术后等。

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)指由于糖尿病引起的黄斑中心凹一个视盘直径范围内的细胞外液积聚所致的视网膜增厚或硬性渗出沉积。糖尿病性黄斑水肿是导致糖尿病患者视力损害的常见原因。

本文所用的“治疗”包括抑制、治愈、减轻、缓解或延缓黄斑水肿以及相关症状。

在一些实施方案中，本申请的组合物与药学上可接受的载体一起被配制成药学上可接受的剂型，优选为滴眼剂、口服液、胶囊、片剂或颗粒剂，更优选为胶囊。

本申请所述的“药学上可接受的载体”指不干扰活性成分的生物活性有效性的载体，包括制药领域常规使用的那些。本申请的药学上可接受的载体可以为固体或液体，包括药学上可接受的赋形剂、缓冲剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、稀释剂、封装剂、填充剂等。例如，药学上可接受的缓冲剂包括磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐以及碳酸盐等。

本申请的组合物可以呈现为单位剂量形式，并且可以通过任一制药领域公知的方法进行制备。所有方法均包括将本申请的活性成分与一种或几种药学上可接受的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体、固体载体或二者结合来制备组合物，随后根据需要来定型制备的产物。具体的配制方法依赖于选择的给药途径。在一些实施方案中，组合物可以通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、捕获或冻干方法进行制造。

在一些实施方案中，所述组合物经口服、滴眼、灌肠、皮下、肠胃外、静脉内、动脉内、颅内、鞘内、腹腔内、局部、鼻内或肌肉内给药。在具体的实施方案中，所述组合经口服给药。

在一些实施方案中，对于经口服给药，可以将诸如本申请的组合物与药学上可接受的载体一起配制为胶囊、片剂、丸剂、锭剂、液体、凝胶、糖浆、浆体、悬浮液等。对于口服固体配制物，例如粉末、胶囊和片剂而言，合适的赋形剂包括填充剂，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚维酮；制粒剂和粘合剂等。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。如果需要，可以使用标准技术对固体剂型进行糖包裹或肠溶衣包裹。对于口服液体制剂例如悬浮液、酏剂和溶液而言，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、甘油、油、醇。另外，可以添加调味剂、防腐剂、着色剂等。

在某些实施方案中，本申请的组合物的给药剂量为每天给予30至100mg/kg体重，优选为40-80mg/kg体重，更优选为50-70mg/kg体重，例如30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100mg/kg体重或上述任意两值之间的剂量等。

在一些实施方案中，所述组合物是每日给予1、2、3、4或更多次，所述组合物也可以每日给予少于1次，例如，每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14日1次，或每1或2周1次，或由前述值中的任两者界定的范围。在一些实施方案中，每日给药的次数恒定(例如，每日2次或3次)。在其它实施方案中，给药次数可变。给药次数可根据组合物的有效性、观察到的副作用、特定施用途径、个体的特定特征、历史和风险因素(如年龄、体重和一般健康状况等)、另一药疗相关的变化或者剂型而变化。

在一些实施方案中，所述组合物的给药持续时间为1-52周，例如1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24、32、36、48或52周，或上述任意两值之间的周数，或约所述时间段。在一些实施方案中，持续施用组合物12周、16周、18周、20周、22周、24周或更多周。在一些实施方案中，持续施用组合物直到个体不再需要治疗为止。

另一方面，本申请提供了一种治疗或预防黄斑水肿的方法，其包含向个体施用治疗有效量或预防有效量的包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物。

再一方面，提供了治疗有效量或预防有效量的包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物在治疗或预防个体的黄斑水肿中的用途。

本文中所用的“治疗有效量”或“预防有效量”可以根据具体情况而定，本领域普通技术人员根据实际所需药量可以很容易地掌握，如可根据患者体重、年龄和病症情况来确定。当组合物中含有药学上可接受的载体时，它们可按制药领域常规方法混合而制备所需药物。

在一些实施方案中，本申请包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物能够改善黄斑水肿患者的患眼的视力。在具体实施方案中，所述黄斑水肿为糖尿病性黄斑水肿。在具体的实施方案中，上述组合物改善黄斑水肿患眼视力的功效呈现一定的剂量效应关系。

在一些实施方案中，本申请包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物能够用于降低黄斑水肿个体患眼的黄斑中心凹的厚度和/或降低黄斑水肿个体患眼的黄斑中心凹的体积，从而改善黄斑水肿的程度。在具体实施方案中，所述个体患有糖尿病性黄斑水肿。在具体实施方案中，所述个体具有患糖尿病性黄斑水肿的风险。在具体的实施方案中，本申请的组合物降低黄斑中心凹的厚度和/或降低黄斑中心凹的体积的作用呈现剂量效应关系。在具体的实施方案中，本申请的组合物降低黄斑中心凹厚度的作用随着疗程的延长愈加显著。

在一些实施方案中，本申请包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物能够降低黄斑水肿个体患眼的眼压。在具体实施方案中，所述个体患有糖尿病性黄斑水肿。在具体实施方案中，所述个体具有患糖尿病性黄斑水肿的风险。在具体的实施方案中，本申请的组合物降低黄斑水肿患眼眼压的作用与安慰剂治疗组的差异随时间延长而变得更加显著。

在一些实施方案中，本申请包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物在用于治疗个体的黄斑水肿中与安慰剂治疗组相比，在不良事件和不良反应发生率方面没有明显差异，表明本申请的药物在治疗黄斑水肿中无明显毒副作用，安全性高。

本申请所述的“个体”，是指哺乳动物，包括灵长类动物和非灵长类动物，例如人类、猿、猴、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫以及诸如大鼠和小鼠的啮齿类动物等。再一方面，本申请提供了一种包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物。在具体的实施方案中，上述组合物用于治疗或预防个体的黄斑水肿。

在某些实施方案中，本申请的组合物由含有下述重量配比的原料制备而成：黄芪10-40份、葛根10-30份、灯盏细辛10-30份。

在某些实施方案中，本申请的组合物由含有下述重量配比的原料制备而成：黄芪20-30份、葛根20-40份、灯盏细辛20-30份。

在某些实施方案中，本申请的组合物由含有下述重量配比的原料制备而成：黄芪20份、葛根30份、灯盏细辛20份。

在某些实施方案中，本申请的组合物是由黄芪、葛根、灯盏细辛的原料或水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。

在某些实施方案中，所述组合物包含下述重量配比的组分：黄芪提取物1-10份、葛根提取物50-125份、灯盏提取物20-60份。

在某些实施方案中，所述组合物包含黄芪提取物、葛根提取物、灯盏细辛提取物，其中葛根提取物含总异黄酮以葛根素计算不低于60％，含葛根素不低于20％；黄芪提取物含总皂苷以黄芪甲苷计算不低于50％，含黄芪甲苷不低于5％；灯盏细辛提取物含总黄酮以芦丁计算不低于35％，含野黄芩苷不低于3％。

在某些实施方案中，所述组合物的重量配比为：黄芪提取物1-10份、葛根提取物50-125份、灯盏提取物20-60份。

在某些实施方案中，所述组合物的重量配比为：黄芪提取物1份、葛根提取物70份、灯盏提取物25份。

在具体的实施方案中，本申请包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物的制备方法，包括以下步骤：

a.称取下述重量配比的原料：

黄芪10-40份、葛根10-30份、灯盏细辛10-30份；

b.葛根粉碎成粗粉，用60-95％乙醇提取，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩，通过大孔吸附树脂柱，水洗脱，弃去水洗脱液，再用10-95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，得葛根提取物；

c.黄芪粉碎成粗粉，用60-95％乙醇加热回流提取，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩，加氢氧化钠至含碱量为2-5％，加正丁醇动态萃取2-5次，合并正丁醇液，2-5％氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗涤，弃去洗液，合并正丁醇液，减压浓缩至近干，加丙酮研磨洗涤至色浅，取沉淀物减压干燥，粉碎成细粉，得黄芪提取物；

d.灯盏细辛加水煎煮，合并煎液，滤过，浓缩后通过大孔吸附树脂柱，水洗脱，弃去水洗脱液，继续用10-95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，得灯盏细辛提取物；

e.将b、c和d步骤制备的黄芪提取物、葛根提取物和灯盏细辛提取物混合，加入药学上可接受的载体制备成药学上常用的制剂。

在某些实施方案中，步骤a中，原料的重量配比可以为黄芪20-30份、葛根20-40份、灯盏细辛20-30份。其中，黄芪可以是20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30份，葛根可以是20、22、24、26、28、30、32、34、36、38或40份，灯盏细辛可以是20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30份。在具体的实施方案中，原料的重量配比可以为黄芪20份、葛根30份、灯盏细辛20份。

在本申请药物原料选择的合理范围内，按本申请药物提取处理方法，可制备成药学上常用的制剂。例如，按照前述方法将得到的三味药为主要成分的干燥细粉，按中药常规剂型的制备方法加入辅料制成不同的剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊和滴眼剂等剂型。

在某些实施方案中，称取黄芪30kg、葛根40kg、灯盏细辛30kg，直接打粉，获得散剂。

在某些实施方案中，取上述黄芪提取物1kg、葛根提取物50kg、灯盏细辛提取物30kg，混合，加入淀粉，制粒、整粒，加入硬脂酸镁，压片，获得片剂。

在某些实施方案中，取上述黄芪提取物10kg、葛根提取物125kg、灯盏细辛提取物60kg混合，加入淀粉，制粒、整粒，直接装胶囊，获得胶囊剂。

在某些实施方案中，取上述黄芪提取物2kg、葛根提取物80kg、灯盏细辛提取物40kg混合，加入淀粉，制粒、整粒，直接装胶囊，获得药物颗粒剂。

在某些实施方案中，将黄芪30kg、葛根40kg、灯盏细辛30kg，按上述方法进行提取，将地黄20kg、枸杞子20kg、决明子15kg和茺蔚子20kg加水煎煮，浓缩，然后将上述物质混合，加入淀粉，制粒、整粒，加入硬脂酸镁，压片获得片剂。

本申请组合物的制备方法还可参见中国专利CN100594913C中的方法，该专利的全部内容通过引用的方式整体并入本文。

本申请说明书和权利要求书中，词语“包括”、“包含”和“含有”意指“包括但不限于”，且并非意图排除其它部分、添加物、组分、或步骤。

应该理解，在本申请的特定方面、实施方案或实施例中描述的特征、特性、组分或步骤，可适用于本文所描述的任何其它的方面、实施方案或实施例，除非与之矛盾。

除非另外说明，本说明书和权利要求书中使用的特性、项、数量、参数、性质、术语等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”来修饰。如本文所用，术语“约”意味着所限定的特性、项、数量、参数、性质或术语涵盖高于或低于所述特性、项、数量、参数、性质或术语的值的正负百分之十的范围。因此，除非有相反指示，说明书和权利要求书中提出的数值参数是可以变化的近似值。至少不试图限制权利要求范围的等同原则的应用，每个数字指示应该至少根据所报告的有效数字的数量和通过应用普通舍入技术来解释。

上述公开内容总体上描述了本申请，通过下面的实施例进一步示例本申请。描述这些实施例仅为说明本申请，而不是限制本申请的范围。尽管本文中使用了特殊的术语和值，这些术语和值同样被理解为示例性的，并不限定本申请的范围。除非特别指明，本说明书中的实验方法和技术为本领域技术人员所公知的方法和技术。

实施例

提供以下实施例仅是对本申请的一些实施方案进行举例说明，没有任何限制的目的。

下述实施例中所使用的方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1：包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物的制备

称取葛根30kg、灯盏细辛20kg、黄芪20kg，葛根粉碎成粗粉，用60％乙醇加热回流提取二次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，适当浓缩，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，水洗脱，弃去水洗脱液，继续用70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，得葛根提取物；

黄芪粉碎成粗粉，用90％乙醇加热回流提取三次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，适当浓缩，加氢氧化钠至含碱量为5％，加正丁醇动态萃取2次，合并正丁醇液，5％氢氧化钠溶液洗涤1次，水洗涤2次，弃去洗液，合并正丁醇液，减压浓缩至近干，加丙酮研磨洗涤至色浅，取沉淀物减压干燥，粉碎成细粉，得黄芪提取物；

灯盏细辛加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，适当浓缩，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，水洗脱，弃去水洗脱液，继续用70％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，得灯盏细辛提取物；

将上述三种细粉和羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混匀，装入胶囊，得到包含黄芪、葛根和灯盏细辛的组合物。

实施例2：本申请的组合物对糖尿病性黄斑水肿的治疗作用

2.1试验方案设计

试验人群

选择符合糖尿病视网膜病变(气阴亏虚、瘀血阻络证)证诊断标准的患者；受试者知情，并自愿签署知情同意书。将受试者分为A、B、C和D四个组。

给药方案

每组给药剂量如下，疗程为24周：

A组为高剂量组，每次给予4粒按照实施例1所述方法制备的胶囊，一日3次，每天的给药剂量为66mg/kg体重/天；

B组为中剂量组，每次给予2粒按照实施例1所述方法制备的胶囊，一日3次，每天的给药剂量为33mg/kg体重/天；

C组为低剂量组，每次给予1粒按照实施例1所述方法制备的胶囊，一日3次，每天的给药剂量为16.5mg/kg体重/天；以及

D组为安慰剂组，每次给予以大米为原料制作的无任何活性药物成分的制剂，一日3次，每天的给药剂量为66mg/kg体重/天。

基础用药与合并用药规定

试验期间，保持受试者血糖稳定(糖化血红蛋白HbAlc≤bA)。基础降糖用药采用双胍类、磺脲类、胰岛素及胰岛素增敏剂；

试验期间禁用一切与试验药物效用相同的中西药品，包括硫酸氯吡格雷等抗血小板药、阿司匹林等抗凝药和尿激酶等纤溶药，治疗糖尿病眼底病变的西药及功效相近的中药。

评价标准

参照中国医药科技出版社2002年5月第一版《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗糖尿病视网膜病变的临床研究指导原则”制定。眼底照相及眼底荧光血管造影图像由读片中心专人盲态阅片。

光学相干断层扫描(OCT)

对黄斑水肿患者的患眼进行光学相干断层扫描，其中，光学相干断层扫描的指标包括中心凹厚度和神经上皮体积(参考6mm区域厚度和神经上皮体积)。

矫正视力疗效判定标准

分别以实际的辨识的EDTRS视力表字母数进行分析。

2.2入组情况及基线可比性分析结果

本试验共入组患者201例，参见表1。

表1

四组脱落剔除率差别无统计学意义(P＝0.4510)。

A组3例、B组1例、C组1例和D组3例依从性差，四组依从性差发生率差别无统计学意义(P＝0.5612)。

四组患者人口学特征、生命体征、伴随疾病等方面的分布相近，除降脂治疗其他各项指标之间的差异均无统计学意义。

全部进入FAS分析集的患者，除有无脉细数无力脉弦细外，四组患者基线的眼科检查、读片结果、光学相干断层扫描检查和症状体征量化分级计分等方面各项指标的差异均无统计学意义，提示各组具有良好的可比性。

2.3本申请的组合物对黄斑水肿的治疗效果

2.3.1本申请的组合物改善黄斑水肿患眼的视力、

在本实施例中，对四组目标眼患有临床诊断的黄斑水肿的患眼视力进行了检查，其中高剂量组患者有7例，中剂量组患者11例，低剂量组患者7例，安慰剂组患者13例。结果如图1所示，高剂量组和中剂量组的患者在服用药物12周和24周后，视力有明显的改善，例如在24周时，高、中剂量组视力改善字符数分别达到5.71和4.91，而安慰剂组视力改善字符数只有1.69。

图1的数据表明，本申请的组合物能够改善黄斑水肿患者的视力，且呈现一定的剂量和时间依赖效应。

2.3.2本申请的组合物对入组时中心凹厚度大于270μm的患眼视力的改善效果

在本实施例中，通过光学相干断层扫描对四组黄斑水肿患者的患眼进行检查，获得中心凹厚度(CRT)的情况。对入组时CRT大于270μm的各组患眼分别用相应剂量进行治疗，治疗24周后，统计各组患眼视力提高5个字符的比例。结果如图2所示。

从图2中可以看出，本申请的组合物能够明显改善CRT大于270μm的黄斑水肿患眼的视力，其中高剂量组、中剂量组提高5个字符的比例明显高于安慰剂组。例如，高剂量组(24例)提高5个字符的比例高达42％，中剂量组(15例)提高5个字符的比例高达53％，远远高于安慰剂组17％的比例。通过应用stata卡方检验，相对于安慰剂组，中剂量组的P值为0.058，高剂量组的P值为0.130。

2.3.3本申请的组合物对黄斑中心凹厚度的影响

在本实施例中，在治疗前以及治疗12周和24周后，通过光学相干断层扫描对四组目标眼患有临床诊断的黄斑水肿的患眼进行检查，获得了黄斑中心凹厚度变化的情况，其中高剂量组患者有7例，中剂量组患者11例，低剂量组患者6例，安慰剂组患者10例。结果如图3所示。采用SAS软件进行数据处理。组内治疗前后比较采用符号秩检验，治疗后的四组(高、中、低剂量组和安慰剂组)之间比较采用Kruskal-Wallis检验。

从图3中可以看出，中心凹厚度的变化体现了一定量效关系，高剂量组能够明显降低黄斑水肿患者的患眼中心凹的厚度，中、低剂量组也有一定的作用。治疗组和安慰剂组的差异随疗程延长有扩大趋势(P值减小)，例如12周时的P值为0.4431，24周时的P值为0.1530。

此外，发明人还扩大了样本数量，研究了本申请组合物对包括上述患者在内的更大样本量的糖尿病视网膜病变患者患眼中心凹厚度的影响，该研究的结果与上述仅涉及黄斑水肿患者的结果相似：有一定的量效趋势，组间差异较明显，且随时间延长差异有扩大趋势(P值减小)，尤其高剂量和安慰剂的差异趋势一致。

发明人还进一步研究了本申请的组合物对黄斑水肿患眼的眼压的影响。结果表明，本申请的组合物能够明显降低黄斑水肿患者的眼压，且整体上呈现一定的量效关系，其中高剂量组的患者在服用药物12周和24周后，患眼的眼压明显下降。

综合上述各实验结果可以看出，本申请的组合物在治疗糖尿病性黄斑水肿方面具有良好效果。上述结果也体现了本申请的组合物在改善眼内微循环方面的作用。由于眼压、中心凹厚度和体积都是体现眼球本身的水肿状态的关键指标，因此眼压的下降结合中心凹厚度或体积的变化，提示眼球本身的水肿获得了改善，且这种改善效果随时间进展有增强的趋势。

2.4安全性评价

用药后有部分患者的体温、血压、脉搏、呼吸、实验室指标出现正常转异常、异常转异常。

不良事件发生率A组为22.64％，B组为26.00％，C组为14.00％，D组为19.15％，经CMH检验分析，四组差别无统计学意义(P＝0.4910)。

严重不良事件发生率A组为1.89％，B组为0.00％，C组为2.00％，D组为0.00％，四组差别无统计学意义(P＝0.5942)。

不良反应发生率A组为3.77％，B组为2.00％，C组为0.00％，D组为4.26％，四组差别无统计学意义(P＝0.5185)。

各种类型不良事件和不良反应发生率的四组差异均无统计学意义，这表明本申请的药物在用于治疗黄斑水肿中无明显毒副作用，安全性高。

在不偏离本申请公开的实质和范围的情况下，可对本申请公开的各实施方案进行多种改变和等同替换。除非上下文中另有说明，否则本公开的实施方案的任何特征、步骤或实施方案都可以与任何其他特征或实施方案组合使用。