阅读说明：本技术 一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法 (Method for catalyzing asymmetric hydrogenation of imine by iridium/linear phosphine-phosphoramidite system ) 是由 胡向平 胡信虎 于 2018-05-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法,该方法以手性线型膦-亚磷酰胺配体与金属铱前驱体反应原位制备配合物为催化剂,亚胺不对称加氢制备手性胺。本发明配体制备简单,催化剂用量低,操作简便,且可实现连续操作,适于大规模制备手性胺,产物的对映体过量值达70％以上,可满足作为农药中间体的要求。本发明对于精异丙甲草胺中间体的合成得到较好的结果,具有很好的工业实用性。(The invention discloses an asymmetric hydrogenation method of imine catalyzed by an iridium/linear phosphine-phosphoramidite system, which takes a chiral linear phosphine-phosphoramidite ligand and a metal iridium precursor to react to prepare a complex in situ as a catalyst, and imine is subjected to asymmetric hydrogenation to prepare chiral amine. The ligand of the invention has simple preparation, low catalyst consumption and simple and convenient operation, can realize continuous operation, is suitable for large-scale preparation of chiral amine, has the enantiomeric excess value of the product of more than 70 percent, and can meet the requirement of being used as a pesticide intermediate. The invention obtains better result for the synthesis of the metolachlor intermediate and has good industrial practicability.)

一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化制备手性胺方法。

背景技术

在不对称合成反应中，不对称催化是获得手性化合物最有效也是最有经济价值的方法之一。手性胺化合物是重要的有机合成中间体，可用于制备具有生物活性的各种天然及非天然化合物。近年来，通过亚胺的不对称催化氢化反应制备手性胺化合物取得了很大成功[(a)H.-U.Blaser,F.Spinder in Handbook of Homogeneous Hydrogenation(Eds.:J.G.de Vries,C.J.Elsevier),Wiley-VCH,Weinheim,2007,pp.1193；(b)C.Claver,E.Fernandez in Morden Reduction Methods(Eds.:P.Anderson,I.Munslow),Wiley-VCH,Weinheim,2008,pp.237；(c)H.-U.Blaser,F.Spinder in Comprehensive AsymmetricCatalysis(Eds.:E.Jacobsen,A.Pfaltz,H.Yamamoto),Springer,Berlin,1999,pp.247.]但是这些催化体系存在着诸如反应活性低、底物范围窄、反应条件苛刻等问题，特别对于如何通过不对称催化得到精异丙甲草胺的合成路线，国内外一些有机化学家做了许多不同的尝试，设计并合成了一些不对称催化的催化剂。发现通过不对称氢化(2-甲基-6-乙基苯胺)-亚胺制备精异丙甲草胺中间体是一条可行有效的方法路线。

1975年，Levi等报道一种亚胺的氢化方法，但其对映体过量值(ee值)仅为22％(Levi A.,Modena G.,Scorrano G.J.Chem.Soc.Commun.1975,1,6-7)。1999年，Hans-PeterJalett等利用二茂铁双膦配体催化不对称氢化，将其ee值提高到了76％(Jalett H.P.,Spindler F.,Hanreich R.G.US5886225[P],1999)，并实现了产业化。该方法是采用{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基茂铁基]}乙基-二-(3,5-二甲基苯基)膦为配体与铱配合物原位组成催化剂前体，在酸和四丁基碘化铵存在下，于50℃和80大气压氢气压力下，催化2-甲基-6-乙基-N-亚甲基苯胺不对称氢化，得到最高为76％ee的手性胺。但是，该反应所使用的配体合成困难，氢化体系要用大量的酸对设备要求高。因此，发展高活性、高立体选择性、低成本制备手性胺的催化剂，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法，该方法采用手性催化剂Ir-L，亚胺不对称氢化制备手性胺；

所述手性催化剂Ir-L由铱-环辛二烯络合物和手性线型膦-亚磷酰胺配体在溶剂中原位配位生成。

一种铱/线型膦-亚磷酰胺体系催化亚胺不对称氢化方法，该方法具体为：

(1)加入铱-环辛二烯络合物及手性线型膦-亚磷酰胺配体在溶剂中室温搅拌2～5h原位配位生成手性催化剂Ir-L；

(2)在氮气保护下，加入溶于溶剂的底物亚胺，再加入手性催化剂Ir-L，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20-100bar，20-100℃下反应1-24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物手性胺；

所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；

所述的底物亚胺为：

R¹为C₁～C₁₀烷基如CH₃、CH₃CH₂等，C₃～C₁₂环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C₁～C₁₀烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C₃～C₁₀环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C₆-C₃₀内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH₃、COOCH₂CH₃等

R²为H，C₁-C₄₀内的烷基或芳基；

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明所涉及的亚胺和制得的手性胺具有以下结构：

式中：

R¹为C₁～C₁₀烷基如CH₃、CH₃CH₂等，C₃～C₁₂环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C₁～C₁₀烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C₃～C₁₀环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C₆-C₃₀内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH₃、COOCH₂CH₃等

R²为H，C₁-C₄₀内的烷基或芳基；

Ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基等C₆-C₃₀内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基-6-乙基苯基、噻吩等。

本发明所涉及的手性线型膦-亚磷酰胺配体的结构通式如下：

其中：R₁、R₂均为苯基、取代苯基、苄基或C1-C10脂肪基团；R₃为卤素、氢或C₁-C₁₀脂肪基团；X为苯基、取代苯基、环己基、取代环己基或C₁-C₁₀脂肪基团。

所述铱-环辛二烯络合物为：[Ir(COD)Cl]₂、Ir(COD)₂BF₄或Ir(COD)₂BARF。

所述反应体系中所述铱浓度为0.0001-0.01mol/l，所述配体与铱的摩尔比为1-5：1。

所述亚胺底物和催化剂的摩尔比为100-500000：1。

本发明所涉及手性线型膦-亚磷酰胺配体合成方法如下述反应方程式所示：

所述的手性线型膦-亚磷酰胺配体按照以下方法制备而得：

(1)将(S)-苯甘氨醇、三乙胺溶于二氯甲烷，冷却至零度，往其中滴加含二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷，(S)-苯甘氨醇、三乙胺与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.1～5：1.1～5；室温搅拌过夜，分层，水层用二氯甲烷萃取，总有机相用饱和氯化铵和饱和盐水洗涤，干燥；抽滤，脱溶得白色固体I；

(2)在氮气下，将白色固体I和三乙胺加入四口瓶中，再加入脱水二氯甲烷，冷却至零下40度，往其中滴加二氯亚砜，完后搅拌过夜，升至零度，加入水猝灭反应，分层，有机相用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干得黑色液体；固体I、三乙胺与二氯亚砜的质量比为1:2～10:1.4～5；

向上述黑色液体中加入乙腈，再冷却至零度，往其中加入三水合三氯化钌，分批加入高点酸钠，完后加入水，溶液逐渐由黑色变成黄色，搅拌过夜；固体I、三水合三氯化钌与高点酸钠摩尔比为：1:0.05～0.5:2.5～10；旋掉乙腈，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠和饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干，用正己烷重结晶得白色固体II；

(3)在休朗克瓶中氮气保护下加入上述白色固体II，用四氢呋喃溶解，冷却至零下78度，往其中滴加0.5M二苯磷酸钾溶液，固体II与二苯基磷酸钾的摩尔比为1:1.5；完后升至零下60度反应1小时，再缓慢升至室温搅拌过夜，冷却至零度，加入饱和氯化铵猝灭反应，再用二氯甲烷萃取，总有机相干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得白色固体III；

(4)在休朗克瓶中氮气保护下加入氢化铝锂及四氢呋喃，往其中滴加入含白色固体III的四氢呋喃溶液，完后加入回流4小时，冷却至零度，加入10％氢氧化钾水溶液猝灭，然后用二氯甲烷(100ml×3)萃取，总有机相用饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得4.8g白色固体IV；固体III与氢化铝锂的摩尔比为1:2～5；

(5)在休朗克瓶中氮气保护下加入(S)-1,1'-联-2-萘酚,再加入三氯化磷及吡咯烷酮，加入回流5小时，旋掉三氯化磷，加入甲苯，冷却至零度，往其中滴加含白色固体IV的甲苯溶液及三乙胺；(S)-1,1'-联-2-萘酚、三氯化磷、吡咯烷酮、固体IV与三乙胺的摩尔比为1:5～20:0.01～0.1:1:2～10；完后搅拌过夜，加入水猝灭，分层，有机相干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为三乙胺/石油醚＝1/10)分离得白色固体,即为手性线型膦-亚磷酰胺配体I_a，。

本发明的有益效果是：与其它合成手性胺方法相比，本方法用于亚胺还原氢化的手性线型膦-亚磷酰胺配体合成简单、价格低廉、适宜公斤级生产，而且铱/线型膦-亚磷酰胺配体体系催化活性高、对映选择性高，产物的对映体过量值(ee值)达70％以上，还原胺化反应操作简单、条件温和、原子经济性高，适合工业化生产，并且本发明对于精异丙甲草胺中间体的合成时2-乙基-6-甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000具有较好的结果，达到95％收率，74％对映选择性，具有很好的工业实用性。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定。GC分析条件如下色谱柱：SE-54，进样口温度：250度，检测器温度：250度，柱温:初始温度50度保持2分钟、然后10度/分钟升至250度，再保持5分钟。

实施例1

本发明所涉及手性线型膦-亚磷酰胺配体合成方法如下述反应方程式所示：

其中，(S,S)-I_a:R₁＝Ph、R₂＝CH₃、R₃＝H、X＝Ph；(S,S)-I_b:R₁＝PhCH₂、R₂＝CH₃、R₃＝H、X＝Ph etc。

1制备配体(S,S)-I_a

向500ml单口瓶中，加入13.7g(S)-苯甘氨醇、15ml三乙胺及300ml二氯甲烷，冷却至零度，往其中滴加含23.9g二碳酸二叔丁酯的80ml二氯甲烷溶液，完后室温搅拌过夜，分层，水层用100ml二氯甲烷萃取，总有机相用饱和氯化铵和饱和盐水洗涤，干燥。抽滤，脱溶得22.5g白色固体I。

核磁共振谱数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.26-7.38(m,5H),5.25(s,1H),4.78(s,1H),3.84(s,2H),2.17(s,1H),1.43(s,9H)ppm。

经推测，I结构式如下：

在氮气下，17.7g上述白色固体I和50ml三乙胺加入500ml四口瓶中，再加入200ml脱水二氯甲烷，冷却至零下40度，往其中滴加15ml二氯亚砜，完后搅拌过夜，升至零度，加入水猝灭反应，分层，有机相用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干得黑色液体。

向上述黑色液体中加入200ml乙腈，再冷却至零度，往其中加入0.2g三水合三氯化钌，分批加入40g高点酸钠，完后加入200ml水，溶液逐渐由黑色变成黄色，搅拌过夜。旋掉乙腈，加入200ml二氯甲烷萃取，有机相用饱和硫代硫酸钠和饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干，用正己烷重结晶得18.0g白色固体II。

核磁共振谱数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.38-7.42(m,5H),5.29(s,1H),4.86-4.89(m,1H),4.40-4.41(m,1H),1.43(s,9H)ppm。

经检测，II结构式如下：

500ml休朗克瓶中氮气保护下加入上述15g白色固体II，用80ml四氢呋喃溶解，冷却至零下78度，往其中滴加120ml(0.5M)二苯磷酸钾溶液，完后升至零下60度反应1小时，再缓慢升至室温搅拌过夜，冷却至零度，加入饱和氯化铵猝灭反应，再用二氯甲烷(100ml×3)萃取，总有机相干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得14.0g白色固体III。

核磁共振谱数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.23-7.43(m,15H),5.02(s,1H),4.70(s,1H),2.53(m,2H),1.39(s,9H)ppm；³¹P NMR(162MHz，CDCl₃):δ-23.46ppm。

经检测，III结构式如下：

250ml休朗克瓶中氮气保护下加入3.8g氢化铝锂及50ml四氢呋喃，往其中滴加入含8.1g白色固体III的100ml四氢呋喃溶液，完后加入回流4小时，冷却至零度，加入10％氢氧化钾水溶液猝灭，然后用二氯甲烷(100ml×3)萃取，总有机相用饱和盐水洗涤，干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得4.8g白色固体IV。

核磁共振谱数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.23-7.50(m,15H),3.97(m,1H),2.72(s,3H),2.52(m,1H),,2.41(m,1H),1.92(s,2H)ppm；³¹P NMR(162MHz，CDCl₃):δ-22.01ppm。

经检测，IV结构式如下：

100ml的休朗克瓶中氮气保护下加入3.0g(S)-1,1'-联-2-萘酚,再加入50ml三氯化磷及0.1ml吡咯烷酮，加入回流5小时，旋掉三氯化磷，加入50ml甲苯，冷却至零度，往其中滴加含3.0g白色固体IV的20ml甲苯溶液及10ml三乙胺。完后搅拌过夜，加入水猝灭，分层，有机相干燥，抽滤，旋干，柱层析(洗脱剂为三乙胺/石油醚＝1/10)分离得3.6g白色固体I_a。

配体的核磁共振谱数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.99-7.91(m,27H),5.42(m,1H),1.92(m,2H),1.87(s,3H)ppm；³¹P NMR(162MHz，CDCl₃):δ-18.0,144.86ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ147.9,138.0,131.3,130.7,129.8,129.4,128.5,128.2,127.7,126.9,126.8,126.6,126.4,56.7,30.1,21.6ppm。

经检测，配体(S,S)-I_a的结构式如下：

2制备配体(S,S)-I_b

(S,S)-I_b按照(S,S)-I_a的合成方法。

配体的核磁共振谱数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.99-7.91(m,27H),5.42(m,1H),1.92(m,2H),1.87(s,3H),1.53(d,2H)ppm；³¹P NMR(162MHz，CDCl₃):δ-17.0,144.45ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ147.3,138.0,132.3,130.7,129.5,129.0,128.5,128.2,127.7,126.9,126.3,126.0,125.5,56.8,30.1,21.6,20.3ppm。

经检测，配体I_b的结构式如下：

3催化剂Ir-I的制备

加入0.6717g金属前躯体[Ir(COD)Cl]₂及1.690g配体I在2L二氯乙烷中室温搅拌2h原位配位生成催化剂(10^-3mol/l)。

实施例2

氢化反应在200ml高压釜中进行。先将反应釜用氮气置换三次，然后往反应釜中注入52g亚胺(由2-甲基-6-乙基苯胺与甲氧基丙酮生成)，再注入0.5ml原位配位好的催化剂Ir-I_a(S/C＝3×10⁵)。再用氢气置换三次，通氢气加压至50bar，升温至80℃反应3h，降温，泄压，开釜，GC分析反应转化率大于99％，减压蒸馏得50g(S)-NAA，收率95％，HPLC分析ee值为80％。

液相和核磁数据如下：

HPLC(OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,1.0ml/min,254nm,40℃):t_R(minor)＝3.9min,t_R(major)＝4.3min.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.02(dd,J＝7.6,15.2Hz,2H),6.89(t,J＝7.6Hz,1H),3.36-3.40(m,6H),2.67(q,J＝7.6Hz,2H),2.31(s,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H),δ＝1.20(d,J＝5.6Hz,3H)ppm。

经检测，产物为(S)-2-乙基-N-(1-甲氧基-2-丙基)-6-甲基苯胺，结构式如下：

实施例3

其它条件与实例2相同，反应催化剂Ir-I_a改成Ir-I_b，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为75％。

实施例4

其它条件与实例2相同，反应压力为80bar，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为77％。

实施例5

其它条件与实例2相同，反应压力为60bar，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值为78％。

实施例6

其它条件与实例2相同，反应温度为100℃，GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析ee值76％。

实施例7

其它条件与实例2相同，底物与催化剂的摩尔比例(S/C＝5×10⁵),GC分析反应转化率99％，HPLC分析ee值为74％。

实施例8

其它条件与实例2相同，改成配体I_b，GC分析反应转化率99％，HPLC分析ee值为75％。

实施例9

将实施例2中的底物改为2-(2,6-二甲基苯基亚氨基)丙酸甲酯，其余同实施例2，反应得产物2-(2,6-二甲基苯基氨基)丙酸甲酯。96％yield.86％ee。

液相和核磁数据如下：

HPLC(chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,1.0ml/min,254nm,40℃):t_R(minor)＝6.9min,t_R(major)＝7.7min.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝6.97(d,J＝7.6Hz,2H),6.81(t,J＝7.6Hz,1H),4.00(q,J＝7.2Hz,1H),3.68(s,3H),2.31(s,6H)，1.38(d,J＝7.2Hz,3H)。

经检测，产物为2-(2,6-二甲基苯基氨基)丙酸甲酯，结构式如下：