阅读说明：本技术 一种具有药物缓释及抗凝、抗钙化性能的血管支架涂层材料及其制备方法 (Intravascular stent coating material with drug slow release, anticoagulation and calcification resistance and preparation method thereof ) 是由 王云兵 罗日方 杨立 陈梁 于 2021-09-02 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种具有药物缓释及抗凝、抗钙化性能的血管支架涂层材料及其制备方法,制备方法包括以下步骤：制备可有效组装抗钙化药物的大分子载体；将抗钙化的功能组分与大分子载体复合制备出包裹了抗钙化组分的中间载体；将中间载体作为阳离子载体,与改性壳聚糖及肝素分子分别作为聚电解质成分,通过喷涂、旋涂或浸涂的方式在血管支架表面制备涂层；定义单循环的“改性壳聚糖/中间载体/肝素”复合涂层为1层,通过1-20个该循环的喷涂、旋涂或浸涂操作,得目标涂层。本发明所得涂层可用于血管支架材料的改性,使得血管支架获得具有长效药物缓释及抗凝、抗增生、抗钙化性能,有效抑制植入后支架内再动脉粥样硬化及钙化的演变。(The invention provides a vascular stent coating material with drug slow release, anticoagulation and anti-calcification performances and a preparation method thereof, wherein the preparation method comprises the following steps: preparing a macromolecular carrier capable of effectively assembling the anti-calcification drug; compounding the anti-calcification functional component and the macromolecular carrier to prepare an intermediate carrier coated with the anti-calcification component; preparing a coating on the surface of the intravascular stent by using the intermediate carrier as a cationic carrier and the modified chitosan and heparin molecules as polyelectrolyte components respectively through spraying, spin coating or dip coating; defining the single-cycle 'modified chitosan/intermediate carrier/heparin' composite coating as 1 layer, and obtaining the target coating through 1-20 cycles of spraying, spin coating or dip coating operation. The coating obtained by the invention can be used for modifying the vascular stent material, so that the vascular stent has the long-acting drug slow release and the properties of anticoagulation, anti-hyperplasia and anti-calcification, and can effectively inhibit the evolution of atherosclerosis and calcification in the stent after implantation.)

一种具有药物缓释及抗凝、抗钙化性能的血管支架涂层材料 及其制备方法

技术领域

本发明涉及医学材料及医疗器械技术领域，具体涉及一种具有药物缓释及抗凝、抗钙化性能的血管支架涂层材料及其制备方法。

背景技术

目前药物洗脱支架作为治疗动脉粥样硬化的主要手段，已经大大降低了支架内再狭窄的风险，但是晚期血栓发生率仍然有，其主要原因有支架新生内膜修复的不完全，内皮化不完整，支架内出现新生动脉粥样硬化，同时原有动脉粥样硬化的发展及钙化也是危险因素，尤其钙化的发生会导致斑块破损风险的增加。

冠状动脉钙化是伴随动脉粥样硬化进展而来的。冠状动脉钙化病理上以微钙化(0.5～15.0mm)开始，逐渐发展成较大的钙碎片，最终形成片状沉积物(>～3mm)。这种演变与斑块的进展同时发生。这些碎片和钙化片可以很容易地通过放射学、计算机断层扫描和血管内成像来鉴别。许多成像方法已经提出斑点状钙化是不稳定斑块的一个预测因子。在老年患者中，纤维钙化斑块和愈合斑块破裂的比例更高，从而使此类斑块获得更高的钙分数。这些斑块中的一些可能保持稳定，并且可能发展为严重的狭窄，或继续形成钙化结节导致血栓形成。从病理学角度看，虽然CAC评分在临床上很实用，但仅凭CAC评分不足以了解冠状动脉疾病的复杂性。相关理论研究任务钙的存在(小，碎片，斑点)是不稳定斑块的标志。钙化初期会导致斑块的不稳定性，初期的微钙化会影响局部组织应力增高斑块纤维帽破碎的风险，是引起缺血性卒中的主要原因。对动脉粥样硬化中钙化的形成过程的干预是减小易损斑块进程的有效途径。

该领域最新的理论观点认为，理想的支架介入治疗方式应该是这样子的，支架植入后在支架内形成健康完整的新生内膜，同时对原有动脉粥样硬化斑块进行治疗，最后在新生内膜完成重构后，支架完全降解掉被人体吸收。

研究发现他汀类药物具有较好的清除脂类及抑制钙化物质进一步沉积的作用；功能性的NO气体分子则可以有效的抑制平滑肌细胞的进一步成骨化演变，可以有效降低新生的平滑肌细胞内膜组织向钙化方向转变的风险。

基于此，本发明采取喷涂、旋涂或浸涂的实验手段，通过抗钙化功能组分与抗凝、抗增生组分的有效组装，可以获取一种新型的用于对抗支架植入后再动脉粥样硬化的血管支架涂层材料，该涂层除了可以抗钙化的进一步演变，还具有抗凝、抗增生及药物缓释的功能。

发明内容

针对现有技术中的并未对支架植入后的再动脉粥样硬化过程进行干预和治疗的不足，本发明提供了一种具有药物缓释及抗凝、抗钙化性能的血管支架涂层材料及其制备方法，有效解决涂层抗增生和抗钙化药物装载量低、药物容易突释等问题。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种具有药物缓释及抗凝、抗钙化性能的血管支架涂层材料的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备可有效组装抗钙化药物的大分子载体；

(2)将抗钙化的功能组分与步骤(1)所得大分子载体复合制备出包裹了抗钙化组分的中间载体；

(3)将步骤(2)所得中间载体作为阳离子载体，与改性壳聚糖及肝素分子分别作为聚电解质成分，通过喷涂、旋涂或浸涂的方式在血管支架表面制备涂层；定义单循环的“改性壳聚糖/中间载体/肝素”复合涂层为1层，通过1-20个该循环的喷涂、旋涂或浸涂操作，得目标涂层。

进一步，可有效组装抗钙化药物的大分子载体为改性壳聚糖和聚丙烯酸。

进一步，改性壳聚糖为侧链修饰了邻苯二酚结构的壳聚糖。

进一步，改性壳聚糖为儿茶酚改性壳聚糖。

进一步，抗钙化功能组分为他汀类药物和/或铜离子。

进一步，他汀类药物为阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀中的至少一种。

进一步，铜离子供体为硫酸铜和/或氯化铜。

进一步，他汀类药物浓度为0.01mg/mL-2mg/mL，所用的铜离子摩尔浓度为50uM-10mM，功能组分单独与大分子。

进一步，中间载体为纳米颗粒载体。

进一步，制备“改性壳聚糖/中间载体/肝素”的复合涂层步骤中，所用的喷涂方式为超声雾化喷涂、旋涂或浸涂。

进一步，改性壳聚糖浓度为1-10mg/mL，聚丙烯酸浓度为0.5-5mg/mL，所用的改性壳聚糖与聚丙烯酸的质量浓度比范围为从3-10:1。。

进一步，血管支架的本体材料包括聚合物材料及金属/合金材料。

进一步，制备涂层过程中，改性壳聚糖浓度为0.5-5mg/mL(分子量范围从5000-100000)，中间载体浓度为1-5mg/mL(步骤(2)制备)，肝素浓度为1-5mg/mL(肝素分子量范围3000-12000，肝素活性大于180UI/mg)。

上述的具有药物缓释及抗凝、抗钙化性能的血管支架涂层材料的制备方法制得的具有药物缓释及抗凝、抗钙化性能的血管支架涂层材料。

综上所述，本发明具有以下优点：

1、通过上述涂层制备手段，可赋予血管支架以下功能：1)他汀类药物可以有效的清脂并降低钙盐沉积，且可以一定程度降低平滑肌细胞的增殖速率；2)铜离子的释放可以有效的在血液中催化产生NO，促进新生内膜中内皮细胞的生长和抑制平滑肌细胞的增殖；3)NO气体可以抑制斑块内平滑肌细胞的成骨分化，来抑制原有斑块晚期钙化的发生；4)得益于涂层中的邻苯二酚基团的存在，可以有效的降低他汀类药物在涂层中的释放速率，可以通过长效缓释，降低斑块处的血脂水平及炎症反应，对斑块进行治疗。

2、NO和他汀类药物可以协同实现对钙化的抑制；本发明的药物组合模式，除了抗钙化和抗增生，还可以降低斑块处的血脂水平；NO和他汀药物都是依靠释放到血液/组织界面发挥作用，抗钙化是一个相对持久的过程，所以长效缓释的存在可以使得长效抗钙化成为可能。

附图说明

图1为改性壳聚糖的反应路线图；

图2为改性壳聚糖的核磁谱图；

图3为实施例1所得的大分子载体和抗钙化组分复合形成的中间纳米载体TEM图；

图4为钙化模型血管中，实施例1所制备的不同涂层的支架植入后的治疗效果对比。

具体实施方式

改性壳聚糖的合成步骤如下：

将500mg的壳聚糖(分子量100000)溶解于10mL盐酸溶液(1mol/L)中，加入30mL的去离子水进行稀释，并用HCl溶液(1mol/L)调节溶液的pH到5.0。之后将1g 3,4二羟基苯甲醛溶解于30mL的水和甲醇的混合溶剂(水和甲醇体积比为2:1)中，在25℃持续搅拌下，将混合溶剂缓慢加入到之前pH为5.0的壳聚糖溶液中，维持温度和pH不变反应3.5小时。向反应液中缓慢加入250mg的NaBH4至无气泡产生，再用盐酸(1mol/L)调节溶液pH至5.0，使其充分溶解，最后将以上反应液加到3500Da的透析袋中，并在pH 5.0的去离子水中透析2天，过程中需更换去离子水以保证透析过程的顺利进行，同时除掉未反应的物质，冷冻干燥后得到产物儿茶酚改性壳聚糖。

上述改性壳聚糖的反应路线图如图1所示，然后获取所得改性壳聚糖的核磁谱图，见图2。

由图2可知，出现在a位置的峰，证明儿茶酚成功的修饰到壳聚糖分子上，成功对壳聚糖进行了改性。

实施例1

一种具有药物缓释及抗凝、抗钙化性能的血管支架涂层材料，其制备方法，包含以下步骤：

(1)制备儿茶酚改性的壳聚糖；

(2)将瑞舒伐他汀(0.5mg/mL)/铜离子(100uM)与儿茶酚改性的壳聚糖(5mg/mL)及聚丙烯酸(2mg/mL)复合，分别制备出包裹了瑞舒伐他汀及铜离子的中间载体；

(3)将步骤(2)所制得的中间载体作为阳离子载体(1mg/mL)，与改性壳聚糖(5mg/mL)及肝素分子(2mg/mL)分别作为聚电解质成分，通过喷涂的方式在聚乳酸血管支架表面制备涂层；

(4)步骤(3)重复10次，得到目标涂层。

实施例2

一种具有药物缓释及抗凝、抗钙化性能的血管支架涂层材料，其制备方法，包含以下步骤：

(1)制备儿茶酚改性的壳聚糖；

(2)将阿托伐他汀(1mg/mL)/铜离子(300uM)与儿茶酚改性的壳聚糖(3mg/mL)及聚丙烯酸(1mg/mL)复合，分别制备出包裹了阿托伐他汀及铜离子的中间载体；

(3)将步骤(2)所制得的中间载体作为阳离子载体(0.5mg/mL)，与改性壳聚糖(3mg/mL)及肝素分子(3mg/mL)分别作为聚电解质成分，通过喷涂的方式在钴铬合金血管支架表面制备涂层；

(4)步骤(3)重复5次，得到目标涂层。

实施例3

一种具有药物缓释及抗凝、抗钙化性能的血管支架涂层材料，其制备方法，包含以下步骤：

(1)制备儿茶酚改性的壳聚糖；

(2)将洛伐他汀(1mg/mL)/铜离子(500uM)与儿茶酚改性的壳聚糖(8mg/mL)及聚丙烯酸(1mg/mL)复合，分别制备出包裹了瑞舒伐他汀及铜离子的中间载体；

(3)将步骤(2)所制得的中间载体作为阳离子载体(2mg/mL)，与改性壳聚糖(2mg/mL)及肝素分子(5mg/mL)分别作为聚电解质成分，通过浸涂的方式在聚乳酸血管支架表面制备涂层；

(4)步骤(3)重复20次，得到目标涂层。

获取实施例1所得的大分子载体和抗钙化组分复合形成的中间纳米载体TEM图，如图3所示；钙化模型血管中，实施例1所制备的不同涂层的支架植入后的治疗效果对比。

由图3可知，证明形成的中间载体为纳米载体。由图4可知，NO、他汀或者两者的组合组可以有效的降低钙化或者粥样硬化的进一步发展。

虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。