一种钯催化n-芳基苯并三氮唑衍生物的合成方法
阅读说明：本技术 一种钯催化n-芳基苯并三氮唑衍生物的合成方法 (Synthesis method of palladium-catalyzed N-aryl benzotriazole derivative ) 是由 周俊 王大超 于 2021-08-11 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种钯催化N-芳基苯并三氮唑衍生物的合成方法,其特征在于,包括如下步骤：在钯催化剂、配体和碱的存在条件下,溴取代的芳基三氮烯在有机溶剂中加热条件下进行反应,反应完全之后,经后处理得到所述的N-芳基苯并三氮唑衍生物。该合成方法操作简单,底物官能团适用范围广泛,能够高产率和高选择性的制备N-芳基苯并三氮唑衍生物。(The invention discloses a palladium catalyst N The method for synthesizing the aryl benzotriazole derivative is characterized by comprising the following steps: under the existence of palladium catalyst, ligand and alkali, bromine substituted aryl triazene reacts in organic solvent under the condition of heating, and after the reaction is completed, the aryl triazene is obtained by post-treatment N Aryl benzotriazole derivatives. The synthetic method has simple operation, wide application range of substrate functional groups, and high-yield and high-selectivity preparation N Aryl benzotriazole derivatives.)
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种钯催化N-芳基苯并三氮唑衍生物的合成方法。
背景技术
N-芳基苯并三唑是药物化学中最重要的一类杂环化合物之一[1] ，许多具有该结构的化合物有抗菌活性, 它们不仅在有机合成中用作有用的合成子，还可以在过渡金属催化中用作有效的氮配体和合成助基团[2-4]。N-芳基苯并三氮唑骨架结构广泛存在于药物分子中，部分药物分子结构如下式所示：
合成N-芳基苯并三唑类化合物的方法有：1）N-芳基邻苯二胺的重氮化或2-（芳基氨基）亚氨基膦与亚硝酸钠/醋酸的反应，这也是最经典的方法（K. J. Okolotowicz, P.Bushway, M. Lanier, C. Gilley, M. Mercola, J. R. Cashman, Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 5282-5292; M. Chen, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52,4247-4250; E. Łukasik, Z. Wróbel, Synlett2014, 25, 1987-1990）； 2）通过芳炔前体和有机叠氮化合物之间的 [3+2] 环加成反应(A.W. Gann, J.W. Amoroso, V.J.Einck, W.P. Rice, J.J. Chambers, N.A. Schnarr, Org. Lett. 2014, 16, 2003-2005; D. Chang, D. Zhu, L. Shi, J. Org. Chem. 2015, 80, 5928-5933; Q. Chen,H. Yu, Z. Xu, L. Lin, X. Jiang, R. Wang, J. Org. Chem. 2015, 80, 6890-6896;A. Isak, R. Richard, G. B. Christian, Eur. J. Org. Chem. 2017, 3197-3210; A.M. Ana Carolina, R. Cristiano, ACS Omega 2020, 5, 2440-2457.)； 4）1H-苯并三唑的N-芳基化，如涉及铜介导的Ullmann型或Chan-Lam偶联反应(R. R. Kale, V. Prasad,H. A. Hussain, V. K. Tiwari, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5740; Q. Liu, D.Wen, C. Hang, Q. Li, Y. Zhu, Helv. Chim. Acta 2010, 93, 1350; D.V. Davydov,V.V. Chernyshev, V. B. Rybakov, Y.F. Oprunenko, I.P. Beletskaya, Mendeleev Commun., 2018, 28, 287-289; W. Zhang, Y. Wang, X. Jia, Z. Du, Y. Fu, J. Organomet. Chem.2019, 895, 64-67; L. Huang, C. Jin, W. Su, Chin. J. Chem.2012, 30, 2394-2400; X. Jia, P. Peng, Asian J. Org. Chem. 2019, 8, 1548-1554; M. R. Andrzejewska, P. K.Vuram, N. Pottabathini, V. Gurram, S. S.Relangi, K. A. Korvinson, R. Doddipalla, L. Stahl, M. C. Neary, P. Pradhan,S. Sharma, M. K. Lakshman, Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2503-2510)。近年来，科学家们发现重排反应、电催化偶联，也成为了制备N-芳基苯并三氮唑的一种方法(] Z.-X.Wang, W.-M. Shi, H.-Y. Bi, X.-H. Li, G.-F. Su, D.-L. Mo, J. Org. Chem. 2016,81, 8014-8021; H. Huang, Z. M. Strater, M. Rauch, J. Shee, T. J.Sisto, C.Nuckolls, T. H. Lambert, Angew. Chem. Int.Ed. 2019, 58, 13318-13322)。然而，上述方法存在一定的局限性，产物通常形成为N1、N2和N3芳基化异构体的混合物。
钯催化合成N-芳基苯并三唑类化合物的方法仅有几例报道，除了Ren和Arisawa发展的方法以外（J. Zhou, J. He, B. Wang, W. Yang, H. Ren, J. Am. Chem. Soc.2011,133, 6868-6870；K.Takagi, M. Al-Amin, N. Hoshiya, J. Wouters, H. Sugimoto, Y.Shiro, H. Fukuda, S. Shuto, M. Arisawa, J. Org. Chem. 2014, 79, 6366-6371），其余方法均存在较大的局限性，如得到异构体混合物，底物普适性差，通入CO等毒性气体等（S. Ueda, M. J. Su, S. L. Buchwald, Angew. Chem., Int. Ed., 2011, 50, 8944-8947；R. K. Kumar, M. A. Ali, T. Punniyamurthy, Org. Lett. 2011, 13, 2102；A.Chandrasekhar, S. Sankararaman, J. Org. Chem. 2017, 82, 11487-11493）。
目前在过渡金属催化合成N-芳基苯并三氮唑衍生物领域，存在两个主要问题：一个是N1和N2的区域选择性问题；另一方面是底物获得的难易以及其稳定性的问题。因此进一步开发N-芳基苯并三氮唑衍生物合成方法，对杂环化合物的合成以及新药的筛选等都有重要意义。
专利报导的N-芳基苯并三氮唑衍生物的合成方法，一般采用经典的重氮化反应（A. P. Crew, L. D. Arnold, R. Laufer, N-phenylbenzotriazolyl c-KitInhibitors. PCT/US2007/003073, June 02, 2007），产率不高、官能团耐受性差并且合成步骤繁琐，难易快速储备药物分子库。
发明内容
本发明提供了一种N-芳基苯并三氮唑衍生物的合成方法，该合成方法能够以较高的产率和选择性得到N-芳基苯并三氮唑衍生物，并且使用的原料简单。
一种N-芳基苯并三氮唑衍生物的合成方法，包括如下步骤：在钯催化剂、配体和碱的存在条件下，取代的芳基三氮烯在有机溶剂中加热条件下进行反应，反应完全之后，经后处理得到所述的苯并三氮唑衍生物；
所述的N-芳基苯并三氮唑衍生物的结构如式（Ⅰ）所示：
（Ⅰ）；
所述的溴取代的芳基三氮烯的结构如式（Ⅱ）所示：
（Ⅱ）；
式（Ⅰ）~（II）中，R1独立地选自氢、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、酯基、C1~C8烃基、C1~C8烃氧基、C1~C8酰基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰氨基、芳环或稠环基团中的一个或多个，取代位置为芳环上的3位、4位、5位和6位中的一个或多个；
R2独立地选自氢、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、酯基、C1~C8烃基、C1~C8烃氧基、C1~C8酰基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰氨基、芳环或稠环基团中的一个或多个，取代位置为芳环上的2位、3位、4位、5位和6位中的一个或多个；
R3指定为氢；
R4独立地选自卤素、三氟甲烷磺酸基、甲烷磺酸基、对甲苯磺酸基等离去基团中的一个；
该合成反应的反应式如下：
本发明中，以钯催化剂作为C-R4键活化的催化剂，能够对芳基三氮烯的C-R4键进行插入，并发生分子内胺化反应，以较高的产率得到所述的N-芳基苯并三氮唑衍生物；由于分子内反应速度较快，避免了副反应的竞争，使得产物结构单一。
该合成方法可能的反应机理如下：首先，钯催化剂在体系中原位产生零价钯活性物种，对芳基三氮烯的C-R4键进行插入，发生氧化加成反应，接下来，在碱的协同作用下，与R3相连的N原子与钯配位，得到六元环过渡态的环钯物种，最后发生还原消除反应，生成N-芳基苯并三氮唑衍生物，并释放出零价钯，完成催化循环。
作为优选，R1独立地选自氢、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、酯基、C1~C8烃基、C1~C8烃氧基、C1~C8酰基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰氨基、芳环或稠环基团中的一个或多个，取代位置为芳环上的3位、4位、5位和6位中的一个或多个，此时原料来源广泛，容易合成。
作为优选，R2独立地选自氢、三氟甲基、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、醛基、酯基、C1~C8烃基、C1~C8烃氧基、C1~C8酰基、C1~C8酰氧基、C1~C8酰氨基、芳环或稠环基团中的一个或多个，取代位置为芳环上的2位、3位、4位、5位和6位中的一个或多个，此时原料同样来源广泛，产率较高。
作为优选，R3指定为氢；
作为优选，R4独立地选自卤素、三氟甲烷磺酸基、甲烷磺酸基、对甲苯磺酸基等离去基团中的一个；进一步优选，R4为溴时，原料来源广泛，容易制备，成本较低。
所述的钯催化剂为本领域技术人员所熟知的可以用于碳杂键活化的含钯的催化剂，作为优选，所述的铑催化剂为醋酸钯，与其他催化剂相比，该钯催化剂对芳基三氮烯的碳杂键的具有更高的选择性，而且在碳杂键活化后能够更有效地促进碳氮键的生成，得到所述的N-芳基苯并三氮唑衍生物。
所述的配体可以提高所述钯催化剂的催化活性，作为优选，所述的添加剂为双二苯基膦乙烷（DPPE）、双二苯基膦丙烷（DPPP）、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁（DPPF），进一步优选为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁（DPPF）。
本发明中，所述的碱能将促使N-R4的氮原子与钯配位，同时中和生成的酸，作为优选，所述的碱为碳酸钾。
本发明中的有机溶剂为能使原料充分溶解的溶剂，作为优选，所述的有机溶剂为甲苯或N, N-二甲基甲酰胺，此时，反应具有较高的效率，作为进一步的优选，所述的有机溶剂为甲苯。
所述有机溶剂的用量有一定范围的要求，浓度低于0.1M反应不发生，一般1毫摩尔的芳基三氮烯使用2-4毫升的溶剂。
本发明中，作为优选，以摩尔量计，芳基三氮烯：钯催化剂：配体：碱 = 1: 0.01~0.05：0.02~0.1: 1.0~3.0。
本发明中，提高反应温度有利于产率的升高，但是温度过高，会使溶剂的挥发加剧，温度过低，反应不发生，作为优选，所述的反应进行的温度为110~130℃。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
反应不需要无水无氧操作，操作简单，产率高；
反应普适性强，官能团容忍性强，能够合成多种结构的N-芳基苯并三氮唑衍生物；
产物的区域选择性高，只得到唯一的N1偶联产物，能够使产物的分离更加容易。
附图说明
图1 钯催化N-芳基苯并三氮唑衍生物的合成反应通式。
具体实施方式
以下结合实施例解释说明本发明，而不是对本发明进行限制。
实施例1
在20毫升反应封管中，加入1毫摩尔2-溴-4-酯基-N-苯基芳基三氮烯、0.05毫摩尔钯催化剂、0.1毫摩尔DPPF、2毫摩尔碳酸钾和4毫升甲苯，在110 oC反应12小时后结束反应，得到的反应液通过硅胶柱层析分离得到N-芳基苯并三氮唑衍生物2a，产率为96%。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.54(t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 165.9, 148.4, 136.5, 132.1, 130.4, 130.0, 129.1,125.1, 123.0, 120.1, 112.9, 61.6, 14.3; HRMS (EI-TOF) calcd for C15H13N3O2 (M+): 267.1008, found: 267.1005.
实施例2~26
实施例2~26的操作步骤与实施例1基本相同，区别在于取代基R1和R2不同，从而得到不同的N-芳基苯并三氮唑衍生物，结构和产率如下所示。
其中，所得产物2c、2g、2j、4o、4p的表征数据如下：
2c： Yield: 71 %; yellow solid;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 2 H),8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.94 (d,J = 8.4 Hz, 2 H), 7.40 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 4.2 Hz, 1 H), 7.25-7.35 (m, 3H), 1.41-1.47 (m, 6 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 165.8, 165.4, 148.6,140.0, 131.8, 131.5, 130.9, 130.8, 125.5, 112.8, 61.8, 61.5, 29.7, 14.3; HRMS(EI-TOF) calcd for C18H18N3O4 + [M+H]+: 340.1292, found: 340.1302.
2g： Yield: 78 %; yellow solid;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H),8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.77-7.85 (m, 4 H), 7.54-7.61 (m, 2 H), 7.35-7.41(m, 3 H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 165.8, 148.5, 136.0, 133.2, 131.8, 131.7, 130.6, 128.7, 128.4,125.3, 124.3, 122.7, 120.3, 112.8, 91.4, 88.0, 61.7, 14.3. HRMS (EI-TOF)calcd for C23H17N3O2 (M+): 367.1321, found: 367.1329.
2j： Yield: 44 %; yellow solid;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52-8.57 (m, 3 H), 8.22-8.26 (m, 1 H),8.16-8.20 (m, 1 H), 8.10-8.13 (m, 1 H), 8.07-8.10 (m, 1 H), 4.47 (q, J = 7.2Hz, 2 H), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 165.6, 148.8,147.2, 141.4, 131.5, 131.4, 125.8, 125.7, 122.6, 120.7, 112.4, 62.0, 29.7,14.3; HRMS (EI-TOF) calcd for C15H13N4O4 + [M+H]+: 313.0931, found: 313.0939.
4o： Yield: 35 %; yellow solid;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H),8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.72 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 197.2, 148.4, 137.0, 135.2,135.1, 133.8, 132.3, 130.4, 129.4, 124.5, 124.3, 120.7, 114.3, 111.1, 100.0,27.3; HRMS (EI-TOF) calcd for C14H11ClN3O+ [M+H]+: 272.0585, found: 272.0593.
4p：Yield: 30 %; white solid;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27-8.29 (m, 1 H), 8.19 (dd, J 1 = 8.8 Hz,J 2 = 0.8 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 197.3, 160.2, 148.1, 136.6, 132.7, 129.4, 124.8, 124.0, 120.3,115.2, 111.3, 55.7, 27.2; HRMS (EI-TOF) calcd for C15H14N3O2 + [M+H]+: 268.1081,found: 268.1089.
以下结合实施例解释说明本发明方法在合成药物中间体N-芳基苯并三氮唑衍生物上的应用，而不是对本发明用途进行限制。
应用例1
取4-氨基-3-溴苯甲酸乙酯5(2毫摩尔，514毫克) 加入到25毫升圆底烧瓶中，加入2毫升乙腈使其溶解后放入低温循环泵中冷却至-10℃。向烧瓶中加入浓盐酸(10毫摩尔，0.86毫升) ，在-10℃下搅拌15分钟，溶液变为乳白色浆状。称量亚硝酸钠(2.1毫摩尔，144.7毫克) 溶于2毫升水中，逐滴加入到烧瓶中，之后搅拌30分钟。称量碳酸钾(5毫摩尔，691毫克)、 0.2毫升甲氧基取代的苯胺(2.2毫摩尔)、2毫升乙腈以及4毫升水加入到另一个50毫升圆底烧瓶中，待碳酸钾溶解后将烧瓶放入低温循环泵中冷却至-10℃。将25毫升烧瓶中的溶液在-10℃环境下快速转移到50毫升烧瓶中，移至室温，搅拌30分钟。加入水与二氯甲烷后萃取，无水硫酸钠干燥，利用旋转蒸发仪浓缩，得到粗产品，重结晶，得到黄色固体6a（385mg）或6b（445mg），产率分别为51%和59%。
在20毫升反应封管中，加入1毫摩尔6a或6b、0.05毫摩尔钯催化剂、0.1毫摩尔DPPF、2毫摩尔碳酸钾和4毫升甲苯，在110 oC反应12小时后结束反应，得到的反应液通过硅胶柱层析分离得到N-芳基苯并三氮唑衍生物7a（95 mg）或7b（151 mg），产率分别为32%和51%。接下来便可以参考文献报道的条件（A. P. Crew, L. D. Arnold, R. Laufer, N-phenylbenzotriazolyl c-Kit Inhibitors. PCT/US2007/003073, June 02, 2007），进一步合成本文开头提到的c-kit原癌基因抑制剂的两种异构体。
反应式如下：
表征数据如下：
7a：Yield: 32 %; white solid;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03-8.18 (m, 3 H), 7.51-7.60 (m, 2 H),7.13-7.21 (m, 2 H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 1.40 (t, J =7.2 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.1, 153.6, 147.6, 133.8, 131.4,129.7, 128.1, 124.5, 121.1, 119.6, 113.8, 112.4, 61.5, 55.8, 14.3; HRMS (EI-TOF) calcd for C15H14N3O2 + [M+H]+: 268.1081, found: 268.1091.
7b：Yield: 51 %; white solid;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27-8.29 (m, 1 H), 8.19 (dd, J 1 = 8.8 Hz,J 2 = 0.8 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 197.3, 160.2, 148.1, 136.6, 132.7, 129.4, 124.8, 124.0, 120.3,115.2, 111.3, 55.7, 27.2; HRMS (EI-TOF) calcd for C15H14N3O2 + [M+H]+: 268.1081,found: 268.1089.