水溶性维生素e参与的异恶唑类化合物的绿色制备方法
阅读说明：本技术 水溶性维生素e参与的异恶唑类化合物的绿色制备方法 (Green preparation method of water-soluble vitamin E-involved isoxazole compound ) 是由 王宇光 周金秋 刘贝 陈圆 于 2021-08-12 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种式(Ⅲ)所示的异恶唑类化合物的绿色合成方法,所述方法为：以式(I)所示的醛肟类化合物为底物,在质量浓度为1wt％-5wt％的表面活性剂的水溶液中,在N-氯代丁二酰亚胺、碱性物质的共同作用下,与式(II)所示的炔类化合物在室温下反应6-16h,所得反应液经后处理,得到式(Ⅲ)所示异恶唑类化合物；本发明以水作为反应溶剂,减少了有机溶剂的使用量,实现了溶剂的零排放。(The invention provides a green synthesis method of an isoxazole compound shown in a formula (III), which comprises the following steps: taking an aldoxime compound shown in a formula (I) as a substrate, reacting with an alkyne compound shown in a formula (II) for 6-16h at room temperature under the combined action of N-chlorosuccinimide and an alkaline substance in an aqueous solution of a surfactant with the mass concentration of 1-5 wt%, and carrying out aftertreatment on the obtained reaction liquid to obtain an isoxazole compound shown in a formula (III); the invention takes water as a reaction solvent, reduces the use amount of an organic solvent and realizes zero emission of the solvent.)
技术领域
本发明涉及一种水溶性维生素E参与的异恶唑类化合物的绿色合成方法。
背景技术
异恶唑是许多生物活性分子中常见的结构骨架。异恶唑的衍生物也具有广泛的生物活性，如神经毒素(A)、抗抑郁药样活性物质(B)、抗β-内酰胺酶抗生素(C)、和合成雄激素丹那唑(D)与抑制促性腺激素产生的组蛋白脱乙酰化酶(HADC)探针(E)。此外，异恶唑衍生物还可作为合成不同有机化合物的主要前体。
目前有几种方法可用于合成异恶唑骨架。2005年，Fokin课题组用抗坏血酸钠把CuSO4·5H2O还原成Cu(I)作为催化剂，催化N-羟基咪酰氯和炔烃生成异恶唑衍生物。传统的无金属催化剂合成异恶唑骨架的方法可以概括为：2-烷基-1-酮邻甲基肟与ICl，I2，Br2反应，N-羟基-4-甲苯磺酰胺与α,β-不饱和羰基化合物反应，炔基化合物与氧化腈的环加成反应，硝基烷烃与偶极分子在DABCO存在下的脱水反应，以及α-羟基-4-甲苯磺酰胺与α,β-不饱和羰基化合物的级联反应。然而，均相金属催化合成异恶唑衍生物涉及到Pd催化末端炔烃、肼(羟胺)、一氧化碳和芳基碘化物的四组分偶联，Pd催化酸性氯化物与末端炔烃的Sonogashira偶联，然后进行1,3-偶极环加成，AuCl3催化α,β-乙炔肟的环异构化，Fe和Pd顺序催化丙炔醇的四步反应，以及末端炔烃与n-BuLi反应。2013年，Huang课题组研究了Cu2O纳米晶体的相关性质，以乙醇为溶剂，反应2h，区域选择性合成3,5-二取代异恶唑。最近，Ramón课题组在深共晶溶剂中合成了3,5-二取代异恶唑。
但是，这些反应都存在产率低、合成步骤多、反应条件苛刻、使用昂贵的Pd或Au催化剂、使用有毒试剂、操作困难等缺点。因此，我们希望建立一种简便的、TPGS-750-M参与的水相中1,3-偶极加成异恶唑的合成方法。与以前的方法相比，本方法主要优点是在TPGS-750-M进行参与下，水作为绿色环保的溶剂，反应条件简单，收率高，纯度高，绿色环保。
发明内容
为解决现有技术污染大、废物多等问题，本发明提供一种式(Ⅲ)所示的异恶唑类化合物绿色简便的合成方法，该方法在TPGS-750-M形成的微胶束参与下，在水相中完成了异恶唑类化合物的合成，该发明不仅具有反应底物适用性广的特点，而且减少了有机溶剂的使用，避免了传统方法的条件苛刻，环境危害严重等缺陷，具有反应条件温和、高效、绿色环保等特点，响应了可持续发展理念，实现了溶剂零排放。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种式(Ⅲ)所示的异恶唑类化合物的绿色合成方法，所述方法为：
以式(I)所示的醛肟类化合物为底物，在质量浓度为1wt％-5wt％(优选2wt％)的表面活性剂的水溶液中，在N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、碱性物质的共同作用下，与式(II)所示的炔类化合物在室温下反应6-16h(优选8h)，所得反应液经后处理，得到式(Ⅲ)所示异恶唑类化合物；式(II)所示的炔类化合物、式(I)所示的醛肟类化合物、N-氯代丁二酰亚胺与碱性物质的物质的量之比为1:1-1.5:1-1.8:0.5-2(优选为1:1.5:1.8:1.3)；
式(I)和(Ⅲ)中，R1为下列基团之一：环己基、3-戊基、苯基、被甲基、异丙基、卤素或甲氧基取代的苯基；
式(II)和(Ⅲ)中，R2选自下列基团之一：苯基、对甲基苯基、卤素取代的苯基、C1～C6的烷基取代的苯基、C1～C3烷氧基取代的苯基、苯甲基、噻吩基、4-二甲基氨基苯基、C1～C8的烷基、
所述的碱性物质为下列之一：氢氧化钠(NaOH)、碳酸钾(K2CO3)、三乙胺(Et3N)、哌啶(优选为三乙胺和哌啶，最优选为三乙胺)；所述表面活性剂的水溶液中的表面活性剂为生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸(TPGS-750-M)。(碱性物质为碳酸铯时，几乎没有产物生成)
反应式如下：
本发明推荐所述反应在搅拌条件下进行。
进一步，所述表面活性剂的水溶液的体积以式(II)所示的取代炔烃的物质的量计为5-20mL/mmol(优选10mL/mmol)。
优选地，所述式(I)所示的炔类化合物为下列之一：
优选地，所述式(II)所示的醛肟类化合物为下列之一：
进一步，所述的后处理为：用乙酸乙酯萃取所述反应液，合并有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物以体积比为1:2的石油醚：乙酸乙酯混合液进行柱层析分离，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到式(Ⅲ)所示异恶唑类化合物。
本发明使用的表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)、聚乙二醇辛基苯基醚(TritionX-100)和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为市售产品，生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸(TPGS-750-M，水溶性维生素E)可采用市售商品，本发明所使用的为自制，优选为2wt.％的TPGS-750-M；
进一步优选地，所述TPGS-750-M按如下方法制备：
(1)搅拌条件下，向生育酚和琥珀酸酐的甲苯溶液中加入三乙胺。随后继续搅拌。反应结束后，向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层用1mol/L的盐酸和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空减压下除去溶剂，得到黄色液体，将其使用硅胶柱色谱法纯化。洗脱液经真空减压下除去溶剂后得到呈白色固体状的生育酚琥珀酸酯；
(2)将含有生育酚琥珀酸酯，聚乙二醇单甲醚-750和对甲苯磺酸的甲苯混合物使用迪安-斯达克榻分水器回流。反应结束后，冷却至室温，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空减压下除去溶剂后得到目标产物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：以水作为反应溶剂，减少了有机溶剂的使用量，实现了溶剂的零排放；充分利用水的优秀理化性质，反应条件温和且高效，表面活性剂TPGS-750-M通过处理可以回收利用，完全符合环境友好的原则；反应底物适用性广，可以应用于醛肟和炔烃合成异恶唑，为合成异恶唑提供了一个简易环保的制备方法。本发明对不同的底物与反应条件进行了筛选，最终找到了适合在TPGS-750-M的水溶液中高效、绿色反应的底物和反应条件。
说明书附图
图1是水溶性维生素E(TPGS-750-M)的1H NMR谱；
图2是水溶性维生素E(TPGS-750-M)的13C NMR谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明使用的表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)、聚乙二醇辛基苯基醚(TritionX-100)为市售产品，生育酚甲氧基聚乙二醇琥珀酸溶液(TPGS-750-M，水溶性维生素E)可以购买获得，但本发明的TPGS-750-M为自制，优选为2wt.％TPGS-750-M。
实施例中使用的表面活性剂TPGS-750-M为自制，制备方法如下：
第一步
第二步
第一步：向搅拌下的生育酚(4.3g，10mmol)和琥珀酸酐(1.5g，15mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三乙胺(0.35mL，2.5mmol)。随后，在60℃下继续搅拌5h。反应结束后，向反应混合物中加入水(10mL)，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层用1mol/L的盐酸(3×50mL)和水(2×30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到生育酚琥珀酸酯粗品，最后利用重结晶方法得到呈白色固体状的生育酚琥珀酸酯(5.25g，收率99％)。结晶条件为：结晶时间26小时，结晶温度4℃，正己烷/生育酚琥珀酸酯粗品的用量8mL/g。
第二步：将含有生育酚琥珀酸酯(2.97g，5.6mmol)，聚乙二醇单甲醚-750(4g，5.33mmol)和对甲苯磺酸(0.15g，0.79mmol)的甲苯(20mL)混合物使用迪安-斯达克榻分水器回流5小时。反应结束后，冷却至室温，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(3×50mL)，饱和氯化钠(2×30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空减压下除去溶剂后得到目标产物(6.6g，98％)，产率80％，淡黄色蜡状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.27(m,2H),3.70-3.65(m,60H),3.55(m,2H),3.38(s,3H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.79(t,J＝7.2Hz,2H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),1.81-1.75(m,2H),1.52(m,3H),1.38(m,3H),1.27-1.23(m,12H),1.14(s,3H),1.07(s,3H),0.87-0.84(m,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.2,170.9,149.5,140.6,126.7,125.0,123.0,117.4,,75.1,72.0,70.6,70.58-70.33(m,多个碳),69.1,64.0,59.0,39.4,37.55-37.29(m,多个碳),32.79-32.69(m,4C),29.2,28.9,28.0,24.816,24.805,24.5,22.8,22.7,21.1,20.6,19.77-19.61(m,多个碳),1 13.0,12.1,11.8.
实施例1：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑20.8mg，白色固体，收率为94％。HPLC检测纯度为98.5％。
式(Ⅲ-1)的结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝17.0,7.9Hz,4H),7.53-7.43(m,6H),6.84(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.44,163.01,130.26,130.05,129.15,129.04,128.96,127.49,126.84,125.87,97.50；GC-MS(EI):m/z 221[M+].
实施例2：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入7μL(0.05mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应14h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑12.8mg，白色固体，收率为58％，HPLC检测纯度为95％。
实施例3：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入21μL(0.15mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应7h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑20.6mg，白色固体，收率为93％。HPLC检测纯度为98.4％。
实施例4：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入28μL(0.2mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应7h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑20.0mg，白色固体，收率为90％。HPLC检测纯度为98％。
实施例5：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入23.6mg(0.1mmol)Cs2CO3，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应15h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到痕量如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑。
实施例6：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入4mg(0.1mmol)NaOH，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应16h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑2.7mg，白色固体，收率为12％。
实施例7：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入13.8mg(0.1mmol)K2CO3，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应15h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑1.8mg，白色固体，收率为8％。
实施例8：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入10.2μL(0.1mmol)哌啶，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应10h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑14.4mg，白色固体，收率为65％。HPLC检测纯度为94％。
实施例9：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑20.8mg，白色固体，收率为94％。HPLC检测纯度为98.1％。
实施例10：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL SDS(15mol％)加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应9h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑12.2mg，白色固体，收率为55％。HPLC检测纯度为91％。
实施例11：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL TritonX-100加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应9h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑13.3mg，白色固体，收率为60％。HPLC检测纯度为93％。
实施例12：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL CTAB加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应12h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑2.7mg，白色固体，收率为12％。
实施例13：5-苯基-3-(对甲苯基)异恶唑的合成
在50mL的反应瓶中加入241mg(1.8mmol)NCS、202.5mg(1.5mmol)4-甲基苯甲醛肟(I-2)，然后将10mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入140μL(1mmol)Et3N，102mg(1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入15mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入15mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-2)所示的5-苯基-3-(对甲苯基)异恶唑223.5mg，白色固体，收率为95％。HPLC检测纯度为98.7％。该产物的结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.7Hz,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.49-7.42(m,3H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),6.80(s,1H),2.41(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.24,162.96,140.18,130.19,129.65,129.02,127.56,126.73,126.29,125.85,97.45,21.47；GC-MS(EI):m/z 235[M+].
实施例14：3-(4-异丙基苯基)-5-苯基异恶唑的合成
在50mL的反应瓶中加入241mg(1.8mmol)NCS、245mg(1.5mmol)4-异丙基苯甲醛肟(I-3)，然后将10mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入140μL(1mmol)Et3N，102mg(1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-3)所示的3-(4-异丙基苯基)-5-苯基异恶唑239.6mg，收率为91％。HPLC检测纯度为98％。该产物的结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85-7.79(m,4H),7.51-7.44(m,3H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),6.81(s,1H),3.00-2.95(m,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.23,162.96,151.09,130.17,129.01,127.57,127.05,126.84,126.66,125.85,97.45,34.10,23.87；GC-MS(EI):m/z 263[M+].
实施例15：3-(4-氟苯基)-5-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、20.9mg(0.15mmol)4-氟苯甲醛肟(I-4)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-4)所示的3-(4-氟苯基)-5-苯基异恶唑20.8mg，白色固体，收率为87％。HPLC检测纯度为97.2％。该产物的结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.90-7.77(m,4H),7.53-7.44(m,3H),7.20-7.15(m,2H),6.79(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.62,164.68,162.08,130.35,129.06,128.75(d,J＝8.5Hz),127.36,125.87,125.37(d,J＝3.3Hz),116.07(d,J＝21.9Hz),97.33；GC-MS(EI):m/z 239[M+].
实施例16：3-(2-氯苯基)-5-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、20.9mg(0.15mmol)2-氯苯甲醛肟(I-5)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-5)所示的3-(2-氯苯基)-5-苯基异恶唑22.7mg，白色固体，收率为89％。HPLC检测纯度为96.9％。该产物的结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.3Hz,2H),7.79(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.52-7.44(m,4H),7.41-7.35(m,2H),6.99(s,1H)；GC-MS(EI):m/z 255[M+].13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.78,161.63,132.96,131.01,130.91,130.47,130.28,129.05,128.44,127.43,127.17,125.89,100.83；GC-MS(EI):m/z 255[M+].
实施例17：3-(3-氯苯基)-5-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、20.9mg(0.15mmol)3-氯苯甲醛肟(I-6)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-6)所示的3-(3-氯苯基)-5-苯基异恶唑21.7mg，白色固体，收率为85％。HPLC检测纯度为96.5％。该产物的结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.88-7.81(m,3H),7.78-7.74(m,1H),7.51-7.41(m,5H),6.81(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.83,161.90,134.98,130.90,130.44,130.26,130.06,129.09,127.25,126.96,125.88,124.94,97.38；GC-MS(EI):m/z255[M+].
实施例18：3-(4-氯苯基)-5-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、20.9mg(0.15mmol)4-氯苯甲醛肟(I-7)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-7)所示的3-(4-氯苯基)-5-苯基异恶唑23.7mg，白色固体，收率为93％。HPLC检测纯度为97.1％。该产物的结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85-7.80(m,4H),7.50-7.45(m,5H),6.81(s,1H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ170.73,162.02,136.06,130.39,129.23,129.07,128.09,127.63,127.29,125.86,97.30；GC-MS(EI):m/z 255[M+].
实施例19：3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入241mg(1.8mmol)NCS、227mg(1.5mmol)4-甲氧基苯基甲醛肟(I-8)，然后将10mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入140μL(1mmol)Et3N，102mg(1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入15mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入15mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-8)所示的3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基异恶唑246.3mg，白色固体，收率为98％。HPLC检测纯度为98.9％。该产物的结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.88-7.76(m,4H),7.50-7.43(m,3H),7.01-6.97(m,2H),6.78(s,1H),3.86(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.17,162.61,161.03,130.16,129.01,128.22,127.57,125.84,121.65,114.34,97.29,55.39；GC-MS(EI):m/z 251[M+].
实施例20：3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、22.7mg(0.15mmol)3-甲氧基苯基甲醛肟(I-9)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-9)所示的3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基异恶唑18.3mg，白色固体，收率为73％。HPLC检测纯度为96％。产物的结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J＝8.2,1.3Hz,2H),7.48-7.38(m,6H),7.02-6.99(m,1H),6.81(s,1H),3.88(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.43,162.94,160.00,130.39,130.27,130.01,129.04,127.46,125.86,119.35,116.17,111.74,97.62,55.43；GC-MS(EI):m/z 251[M+].
实施例21：3-环己基-5-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、19.1mg(0.15mmol)环己烷甲醛肟(I-10)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-10)所示的3-环己基-5-苯基异恶唑18.2mg，白色固体，收率为80％。HPLC检测纯度为96.7％。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝8.2,1.3Hz,2H),7.48-7.38(m,3H),6.40(s,1H),2.85-2.75(m,1H),1.90-1.73(m,4H),1.56-1.38(m,4H),1.34-1.24(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.27,169.02,129.85,128.86,127.76,125.70,97.77,35.94,32.10,25.97,25.88；GC-MS(EI):m/z 227[M+].
实施例22：3-(戊烷-3-基)-5-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、17.2mg(0.15mmol)2-乙基丁醛肟(I-11)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-11)所示的3-(戊烷-3-基)-5-苯基异恶唑16.8mg，白色固体，收率为78％HPLC检测纯度为96％。。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝8.1,1.3Hz,2H),7.48-7.41(m,3H),6.36(s,1H),2.73-2.65(m,1H),1.77-1.71(m,2H),1.66-1.60(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,6H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ169.45,167.82,129.87,128.87,127.76,125.70,97.39,40.71,27.36,11.79；GC-MS(EI):m/z 215[M+].
实施例23：5-苯基-3-[(2,4-二硝基)]异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、31.7mg(0.15mmol)2,4-二硝基苯甲醛肟(I-12)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.2mg(0.1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，用TLC检测反应液，发现没有目标产物生成。
实施例24：3-苯基-5-(对甲苯基)异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，11.6mg(0.1mmol)对甲基苯乙炔(II-2)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-12)所示的3-苯基-5-(对甲苯基)异恶唑21.6mg，白色固体，收率为92％。HPLC检测纯度为98％。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91-7.86(m,2H),7.79-7.72(m,2H),7.52-7.47(m,3H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(s,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.65,162.97,140.54,129.96,129.71,129.31,128.92,126.85,125.82,124.85,96.91,21.50；GC-MS(EI):m/z 235[M+].
实施例25：5-(4-氟苯基)-3-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，12.0mg(0.1mmol)对氟苯乙炔(II-3)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-13)所示的5-(4-氟苯基)-3-苯基异恶唑21.5mg，白色固体，收率为90％。HPLC检测纯度为97.8％。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89-7.82(m,4H),7.51-7.47(m,3H),7.23-7.17(m,2H),6.79(s,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.48,164.83,162.97(d,J＝32.5Hz),130.10,128.97,127.98,127.91,126.84,123.91(d,J＝3.6Hz),116.25(d,J＝22.3Hz),97.31；GC-MS(EI):m/z 239[M+].
实施例26：5-(4-戊基苯基)-3-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，17.2mg(0.1mmol)对戊基苯乙炔(II-4)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-14)所示的5-(4-戊基苯)-3-苯基异恶唑26.5mg，白色固体，收率为91％。HPLC检测纯度为97％。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92-7.87(m,2H),7.80-7.75(m,2H),7.53-7.46(m,3H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(s,1H),2.70-2.66(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.40-1.33(m,4H),0.93(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.68,162.94,145.57,129.94,129.32,129.07,128.92,126.84,125.84,125.03,96.90,35.87,31.46,30.91,22.53,14.01；GC-MS(EI):m/z 291[M+].
实施例27：5-(4-溴苯基)-3-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，18.0mg(0.1mmol)对溴苯乙炔(II-5)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-15)所示的5-(4-溴苯基)-3-苯基异恶唑26.6mg，白色固体，收率为89％。HPLC检测纯度为96.5％。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90-7.86(m,2H),7.75-7.72(m,2H),7.66-7.64(m,2H),7.52-7.48(m,3H),6.85(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.41,163.03,130.24,130.03,129.27,129.03,128.96,127.58,126.89,125.87,97.59；GC-MS(EI):m/z 299[M+].
实施例28：5-(3-溴苯基)-3-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，18.0mg(0.1mmol)对溴苯乙炔(II-6)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-16)所示的5-(3-溴苯基)-3-苯基异恶唑28.1mg，白色固体，收率为94％。HPLC检测纯度为98.6％。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02-7.98(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.81-7.76(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.52-7.48(m,3H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),6.86(s,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.80,163.10,133.15,130.61,130.19,129.33,129.01,128.91,128.83,126.86,124.38,123.13,98.33；GC-MS(EI):m/z 299[M+].
实施例29：5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，13.2mg(0.1mmol)对溴苯乙炔(II-7)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-17)所示的5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基异恶唑23.3mg，白色固体，收率为93％。HPLC检测纯度为98.3％。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.83-7.76(m,2H),7.49(d,J＝7.4Hz,3H),7.05-6.98(m,2H),6.72(s,1H),3.88(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.40,162.94,161.14,129.92,129.29,128.89,127.43,126.80,120.32,114.42,96.13,55.40；GC-MS(EI):m/z 251[M+].
实施例30：3-苯基-5-(噻吩-3-基)异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，10.8mg(0.1mmol)3-乙炔噻吩(II-9)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-19)所示的3-苯基-5-(噻吩-3-基)异恶唑20.0mg，白色固体，收率为88％。HPLC检测纯度为96.8％。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93-7.81(m,3H),7.52-7.43(m,5H),6.70(s,1H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ166.62,162.87,130.03,129.14,128.94,127.05,126.86,125.40,124.36,97.29；GC-MS(EI):m/z 227[M+].
实施例31：5-苄基-3-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，11.6mg(0.1mmol)丙-2-炔-1-基苯(II-10)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-20)所示的5-苄基-3-苯基异恶唑21.2mg，白色固体，收率为90％。HPLC检测纯度为96.8％。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80-7.76(m,2H),7.44(dd,J＝5.2,2.0Hz,3H),7.40-7.35(m,2H),7.34-7.30(m,3H),6.23(s,1H),4.15(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.71,162.49,135.96,129.87,129.23,128.89,128.86,128.84,127.20,126.78,100.02,33.34；GC-MS(EI):m/z 235[M+].
实施例32：5-丁基-3-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，8.2mg(0.1mmol)1-己炔(II-11)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-21)所示的5-丁基-3-苯基异恶唑16.7mg，无色油状物，收率为83％。HPLC检测纯度为96.2％。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝7.6,2.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.3Hz,3H),6.30(s,1H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),1.78-1.72(m,2H),1.49-1.41(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.28,162.32,129.75,129.45,128.82,126.74,98.76,29.60,26.50,22.20,13.69；GC-MS(EI):m/z 201[M+].
实施例33：5-戊基-3-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，9.6mg(0.1mmol)1-庚炔(II-12)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-22)所示的5-戊基-3-苯基异恶唑18.9mg，白色固体，收率为88％。HPLC检测纯度为98.5.％。产物的结构表征如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝7.6,2.0Hz,2H),7.51-7.42(m,3H),6.30(s,1H),2.80(t,J＝7.6Hz,2H),1.77(p,J＝7.4Hz,2H),1.40(p,J＝3.6Hz,4H),0.94(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.31,162.32,129.76,129.46,128.83,126.75,98.76,31.25,27.23,26.77,22.31,13.92；GC-MS(EI):m/z 215[M+].
实施例34：5-辛基-3-苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，13.8mg(0.1mmol)1-奎炔(II-13)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-23)所示的5-辛基-3-苯基异恶唑22.9mg，黄色液体，收率为89％。HPLC检测纯度为96.7％。产物的结构表征如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.47-7.42(m,3H),6.28(s,1H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),1.74(p,J＝7.6Hz,2H),1.43-1.26(m,10H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ174.32,162.32,129.76,129.45,128.83,126.75,98.76,31.82,29.22,29.15,29.12,27.56,26.83,22.65,14.10；GC-MS(EI):m/z 257[M+].
实施例35：2-(3-苯基异恶唑-5-基)丙-2-醇的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，8.4mg(0.1mmol)2-甲基-3-丁炔-2-醇(II-14)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-24)所示的2-(3-苯基异恶唑-5-基)丙-2-醇16.2mg，白色固体，收率为80％。HPLC检测纯度为96％。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82-7.76(m,2H),7.46(dd,J＝5.1,1.9Hz,3H),6.49(s,1H),1.69(s,6H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ178.44,162.31,130.00,129.02,128.91,126.80,97.43,69.27,29.05；GC-MS(EI):m/z 203[M+].
实施例36：3-苯基异恶唑-5-羧酸乙酯的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将1mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，9.8mg(0.1mmol)丙炔酸乙酯(II-15)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-25)所示的3-苯基异恶唑-5-羧酸乙酯18.7mg，白色固体，收率为86％。HPLC检测纯度为96.5％。产物的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝7.6,2.1Hz,2H),7.44-7.39(m,3H),5.16(dd,J＝10.8,7.5Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.13,155.95,130.43,128.73,128.58,126.88,78.07,61.92,38.80,14.05；GC-MS(EI):m/z 217[M+].
实施例37：3,5-二苯基异恶唑的合成
在50mL的反应瓶中加入241mg(1.8mmol)NCS、182mg(1.5mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将10mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入168μL(1.2mmol)Et3N，102mg(1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入15mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入15mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相中的TPGS-750-M用二氯甲烷萃取可得到分离回收(见实施例38)，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑214.6mg，白色固体，收率为97％。HPLC检测纯度为98.6％。
实施例38：3,5-二苯基异恶唑的合成
在500mL的反应瓶中加入2.41g(18mmol)NCS、1.82g(15mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将100mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4.5小时。再依次加入1.82mL(13mmol)Et3N，1.02g(10mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入50mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层乙酸乙酯相后，下层水相再加入50mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层乙酸乙酯相后，下层水相中的TPGS-750-M分别用50mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷萃取液，减压蒸去二氯甲烷，回收得1.6g TPGS-750-M；合并两次得到的乙酸乙酯相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑2.168g，白色固体，收率为98％。HPLC检测纯度为99％。
实施例39：3,5-二苯基异恶唑的合成
在50mL的反应瓶中加入241mg(1.8mmol)NCS、182mg(1.5mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将10mL新配制的1wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入168μL(1.2mmol)Et3N，102mg(1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入15mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入15mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑152.6mg，白色固体，收率为69％。HPLC检测纯度为93％。
实施例40：3,5-二苯基异恶唑的合成
在50mL的反应瓶中加入241mg(1.8mmol)NCS、182mg(1.5mmol)苯甲醛肟(I-1)，然后将10mL新配制的5wt.％的TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时。四小时后，再依次加入168μL(1.2mmol)Et3N，102mg(1mmol)苯乙炔(II-1)，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入15mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入15mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，固体残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑177.0mg，白色固体，收率为80％。HPLC检测纯度为95％。
实施例41：3,5-二苯基异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入1.2mL新配制的2wt.％的TPGS-750-M水溶液,然后将88.4mg(0.73mmol)苯甲醛肟(I-1)和50mg(0.49mmol)苯乙炔(II-1)加入反应瓶中，每隔两小时分三份[3×105mg(0.243mmol)]向反应瓶中添加二(三氟乙酸)碘苯(PIFA)。搅拌7小时，反应结束后，用TLC检测反应液，发现没有目标产物如式(Ⅲ-1)所示的3,5-二苯基异恶唑生成。
实施例42：3-苯基-5-(4-N,N-二甲基苯胺基)异恶唑的合成
在5mL的反应瓶中加入24.1mg(0.18mmol)NCS、18.2mg(0.15mmol)苯甲醛肟(式1)，然后将1mL新鲜脱气的2wt.％TPGS-750-M水溶液加入瓶中，并将混合液在室温下搅拌4小时后，再依次加入14μL(0.1mmol)Et3N，14.5mg(0.1mmol)4-二甲基氨基苯乙炔，室温下反应8h。反应结束后，向反应瓶中加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，下层水相再加入2mL乙酸乙酯，搅拌5min后静置分层，收取上层有机相后，合并两次得到的有机相，减压蒸去溶剂，残留物经柱层析分离，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝1：2，收集含目标产物的洗脱液，减压蒸去溶剂，得到如式(Ⅲ-26)所示的3-苯基-5-(4-N,N-二甲基苯胺基)异恶唑24.8mg，白色固体，收率为94％。HPLC检测纯度为98.2％。产物的结构表征如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝7.9,1.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.51-7.45(m,3H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),6.65(s,1H),3.06(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.25,162.84,151.44,129.75,129.62,128.84,127.11,126.81,111.87,94.66,40.21GC-MS(EI):m/z 264[M+].
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