一种多孔微针经皮递药及体液检测系统
阅读说明：本技术 一种多孔微针经皮递药及体液检测系统 (Porous microneedle transdermal drug delivery and body fluid detection system ) 是由 张武 林佳翰 林彦晓 尹舒琪 郭泽楷 董鹏才 胡裕鸿 于 2021-08-31 设计创作，主要内容包括：一种多孔微针经皮递药及体液检测系统,包括微针层、通道层和检测模块；微针层包括n组给药微针和m组检测微针,每组给药微针包括多个呈线性排布的多孔微针,每组检测微针包括多个呈线性排布的多孔微针；微针层中,每组给药微针与其他任意一组给药微针之间互不连通,每组给药微针与任意一组检测微针之间互不连通；通道层上设有n条条形的凹槽,凹槽的一端连接有药物入口,从而凹槽的内部形成传递药物的给药通道,药物入口经给药通道与给药微针连通,n组给药微针分别与n条凹槽一一对应；检测模块与检测微针连接,n≥2,m≥1。本发明具有独立的给药通道和检测通道,可连续给药,并实现给药与检测的诊疗一体化,属于经皮给药技术领域。(A porous microneedle transdermal drug delivery and body fluid detection system comprises a microneedle layer, a channel layer and a detection module; the microneedle layer comprises n groups of administration microneedles and m groups of detection microneedles, each group of administration microneedles comprises a plurality of linearly arranged porous microneedles, and each group of detection microneedles comprises a plurality of linearly arranged porous microneedles; in the microneedle layer, each group of drug delivery microneedles is not communicated with any other group of drug delivery microneedles, and each group of drug delivery microneedles is not communicated with any group of detection microneedles; the channel layer is provided with n strip-shaped grooves, one ends of the grooves are connected with drug inlets, so that drug delivery channels for delivering drugs are formed inside the grooves, the drug inlets are communicated with drug delivery micro-needles through the drug delivery channels, and the n groups of drug delivery micro-needles are respectively in one-to-one correspondence with the n grooves; the detection module is connected with the detection micro-needle, n is more than or equal to 2, and m is more than or equal to 1. The invention has independent drug delivery channel and detection channel, can continuously deliver drug, realizes the diagnosis and treatment integration of drug delivery and detection, and belongs to the technical field of transdermal drug delivery.)
技术领域
本发明涉及经皮给药技术领域，具体涉及一种多孔微针经皮递药及体液检测系统。
背景技术
微针经皮给药技术相比于传统侵入式针头具有微创无痛的特点，并且易于发展生物电子集成器件，进行信息化检测。与口服给药相比，经皮给药具有更稳定安全的临床优势。微针结构长度在50μm到900μm之间，该长度能够穿透皮肤角质层而微接触真皮层，但不触碰到真皮层深处的血管及神经，从而避免了对神经末梢的刺激疼痛和出血炎症结痂等问题,提高患者治疗依从性和可接受性。微针的制备基于加工简单、可控释放、高载药量的发展需求，通过微纳米加工技术制备出各类型的微米量级的针状阵列，由早期实心微针发展成空心微针，再通过改变材料和加工技术发展成涂层型微针、可溶性微针、溶胀微针和多孔微针。微针药物通常直接承载于针尖或基底，难以同时满足高载药量、可控释放、提取功能等精准医疗中的技术要求。此外，微针还被用于提取经皮下体液，进行体液内成分检测。
多孔微针通过化学合成具有一定孔隙率的微针阵列，药物经微针空隙渗入经皮完成递药。在工作中，药物预先置于多孔微针上层进行自由渗透，达到给药目的。但目前采用多孔微针经皮给药的技术存在以下缺陷：1.只能加载少量药物，不能实现连续给药；2.药物通过多孔自由渗透，难以控制给药速度；3.缺少控制系统，难以实现多种药物联合给药的独立控制；4.微针多孔相互连通，难以实现给药与体液检测的集成。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明的目的是：提供一种可实现给药与体液检测的诊疗一体化的多孔微针经皮递药及体液检测系统。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种多孔微针经皮递药及体液检测系统，包括微针层、通道层和检测模块；微针层包括n组给药微针和m组检测微针，每组给药微针包括多个呈线性排布的多孔微针，每组检测微针包括多个呈线性排布的多孔微针；微针层中，每组给药微针与其他任意一组给药微针之间互不连通，每组给药微针与任意一组检测微针之间互不连通；通道层上设有n条条形的凹槽，凹槽的一端连接有药物入口，从而凹槽的内部形成传递药物的给药通道，药物入口经给药通道与给药微针连通，n组给药微针分别与n条凹槽一一对应；检测模块与检测微针连接，n≥2，m≥1。采用这种结构后，每个药物入口为独立入口，因此可通过药物入口再经凹槽独立地对每组给药微针提供药物，便于同时进行不同种药物的输送，可实现多种药物同时连续性递药。人体组织液可通过检测微针渗透至检测模块中，进行检测，实现诊疗一体化。
作为一种优选，检测模块包括检测电极，多孔微针的针头位于微针层的正面，检测电极贴合于微针层的背面，且检测电极的位置与检测微针的位置相适应；凹槽设于通道层的正面，通道层的正面朝向微针层的背面，凹槽的开口位置与给药微针的位置相适应，从而药物从凹槽的开口处渗透进给药微针内。
作为一种优选，一种多孔微针经皮递药及体液检测系统还包括间隙层，间隙层位于微针层和通道层之间，检测电极固定于间隙层上，间隙层上开有n个条形的避让孔，避让孔的位置与给药微针的位置相适应，从而凹槽内的药物通过避让孔进入给药微针内。
作为一种优选，一种多孔微针经皮递药及体液检测系统还包括流速控制模块，流速控制模块包括固定层和第一按压结构，固定层位于通道层的背面，固定层上开有第一安装通孔，凹槽上设有第一工位，第一安装通孔的开口朝向第一工位，第一按压结构穿过第一安装通孔，第一按压结构与第一安装通孔可调式连接，通道层由柔性材料制成，第一按压结构从通道层的背面挤压或松开给药通道。采用这种结构后，由于通道层由柔性可变形材料制成，第一按压结构从凹槽的底部挤压凹槽，使凹槽产生变形，从而可控制凹槽内给药通道的通断，且通过调整第一按压结构对凹槽的挤压程度，进而控制凹槽内流体阻力，从而调节给药速度。
作为一种优选，n＝3，3条凹槽分别为一条中间凹槽和两条侧部凹槽，中间凹槽位于两条侧部凹槽之间；侧部凹槽和中间凹槽之间设有横槽，横槽内形成连通中间凹槽和侧部凹槽的连接通道；侧部凹槽和横槽的交汇点相对于该侧部凹槽上的第一工位远离药物入口，中间凹槽和横槽的交汇点位于药物入口与中间凹槽上的第一工位之间；流速控制模块还包括第二按压结构，横槽上设有第二工位，固定层上开有第二安装通孔，第二安装通孔的开口朝向第二工位，第二按压结构穿过第二安装通孔，第二按压结构与第二安装通孔可调式连接，第二按压结构从通道层的背面挤压或松开连接通道。采用这种结构后，通过第一按压结构和第二按压结构，可以控制给药通道独立给药或混合给药，并控制混合给药的给药比例和给药速度。
作为一种优选，第一按压结构和第二按压结构均为螺丝，螺丝与固定层螺纹连接。采用这种结构后，通过旋转螺丝即可方便地控制对给药通道和连接通道的挤压程度。
作为一种优选，多孔微针的材料包括聚甲基丙烯酸缩水甘油酯。采用聚甲基丙烯酸缩水甘油酯制成固定多孔微针的基底结构，可使每列微针之间互不连通，保证每组给药微针和检测微针的独立性。
作为一种优选，m＝2，检测微针与给药微针间隔排布，检测电极的数量为两组，两组检测电极分别与两组检测微针相对应。
作为一种优选，凹槽的一端与药物入口之间设有曲线形槽。采用这种结构后，曲线形槽用以缓冲液体流速的作用，使得药物能够较为准确的控制。
作为一种优选，通道层和间隙层的材料均为柔性PDMS。
总的说来，本发明具有如下优点：
采用多孔微针进行药物的渗透，可以通过化学反应等工艺来自由调节微针的孔隙率，增高载药量，具有微创无痛特点。
将多孔微针进行独立分区，使得微流控系统中药物输送和体液检测的通道互相独立，实现给药与体液检测的诊疗一体化。
采用了具有三个给药通道和两个连接通道的药物输送系统，各通道具有独立的机械开关，可控制给药速度，并可对各通路独立控制，实现可以分别控制的联合给药功能，并且实现给药连续可调。
附图说明
图1为一种多孔微针经皮递药及体液检测系统的立体图。
图2为一种多孔微针经皮递药及体液检测系统另一角度的立体图。
图3为一种多孔微针经皮递药及体液检测系统的爆炸图。
图4为通道层的立体图。
图5为微针层的立体图。
图6为长方体套筒的立体图。
图7为流速控制模块的立体图。
图8为微针层的制备流程图。
图9为基底结构的制备图。
图10为微针层、通道层、间隙层的组装图。
其中，1为微针层，2为间隙层，3为通道层，4为流速控制模块，5为检测模块。
11为给药微针，12为检测微针。
31为中间凹槽，32为侧部凹槽，33为横槽，34为曲线形槽，35为药物入口。
41为固定层，42为第一按压结构，43为第二按压结构，44为第一安装通孔，45为第二安装通孔。
6为微针锥形模具，61为PGMA聚合物液体，7为微针基底模具，71为微针基底结构。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式来对本发明做进一步详细的说明。
实施例一
如图1～图7所示，一种多孔微针经皮递药及体液检测系统，包括微针层1、通道层3和检测模块5；微针层包括n组给药微针11和m组检测微针12，每组给药微针包括多个呈线性排布的多孔微针，每组检测微针包括多个呈线性排布的多孔微针；微针层中，每组给药微针与其他任意一组给药微针之间互不连通，每组给药微针与任意一组检测微针之间互不连通；通道层上设有n条条形的凹槽，凹槽的一端连接有药物入口35，从而凹槽的内部形成传递药物的给药通道，药物入口经给药通道与给药微针连通，n组给药微针分别与n条凹槽一一对应；检测模块与检测微针连接，n≥2，m≥1。
检测模块包括检测电极，多孔微针的针头位于微针层的正面，检测电极贴合于微针层的背面，且检测电极的位置与检测微针的位置相适应；凹槽设于通道层的正面，通道层的正面朝向微针层的背面，凹槽的开口位置与给药微针的位置相适应，从而药物从凹槽的开口处渗透进给药微针内。
一种多孔微针经皮递药及体液检测系统还包括间隙层，间隙层位于微针层和通道层之间，检测电极固定于间隙层上，间隙层上开有n个条形的避让孔，避让孔的位置与给药微针的位置相适应，从而凹槽内的药物通过避让孔进入给药微针内。
间隙层的整体尺寸为5x14mm，其中三个独立通道尺寸为350un x5000μm，厚度为100μm，检测电极为三电极体系，三电极宽度为250μm，每个电极宽度为80μm，厚度为20μm，三电极中左右两电极长度为6.1mm，中间电极长度为6.3mm，电极头呈100x200μm的矩形。
一种多孔微针经皮递药及体液检测系统还包括流速控制模块，流速控制模块包括固定层41和第一按压结构42，固定层位于通道层的背面，固定层上开有第一安装通孔44，凹槽上设有第一工位，第一安装通孔的开口朝向第一工位，第一按压结构穿过第一安装通孔，第一按压结构与第一安装通孔可调式连接，通道层由柔性材料制成，第一按压结构从通道层的背面挤压或松开给药通道。
流速控制模块中，固定层位于一个长方体套筒上，长方体套筒的内部容腔尺寸为1.75x3.5x5mm，其中1.75mm为高度，长方体套筒套于通道层和间隙层的外侧。
n＝3，3条凹槽分别为一条中间凹槽31和两条侧部凹槽32，中间凹槽位于两条侧部凹槽之间；侧部凹槽和中间凹槽之间设有横槽33，横槽内形成连通中间凹槽和侧部凹槽的连接通道；侧部凹槽和横槽的交汇点相对于该侧部凹槽上的第一工位远离药物入口，中间凹槽和横槽的交汇点位于药物入口与中间凹槽上的第一工位之间；流速控制模块还包括第二按压结构43，横槽上设有第二工位，固定层上开有第二安装通孔45，第二安装通孔的开口朝向第二工位，第二按压结构穿过第二安装通孔，第二按压结构与第二安装通孔可调式连接，第二按压结构从通道层的背面挤压或松开连接通道。
通道层的整体尺寸为5×14mm，高650μm，三条凹槽平行排列，凹槽的长度为9400μm，宽度为350μm，深度为50μm，药物入口为半径330μm的圆形通孔，凹槽的一端和药物入口之间的距离为350μm，曲线形槽包括交替连接的半径分别为225μm和75μm的圆弧段，曲线形槽的宽度为150μm，曲线形槽的一端到另一端的距离为350μm，横槽的长度为2000μm，宽度为200μm，深度为50μm。
第一按压结构和第二按压结构均为螺丝，螺丝与固定层螺纹连接。螺丝的长度为1mm，螺纹的杆部的外径为0.6mm，螺丝的头部的外径为0.8mm.
多孔微针的材料包括聚甲基丙烯酸缩水甘油酯。
m＝2，检测微针与给药微针间隔排布，检测电极的数量为两组，两组检测电极分别与两组检测微针相对应。检测电极基于葡萄糖氧化酶(GOx)的酶促反应检测血糖浓度，由参电极(Ag/AgCl)、对电极(Pt)和工作电极(Pt+GOx)组成。组织液中的葡萄糖经GOx的催化生成葡萄糖酸和过氧化氢。一定电位下，金属Pt对H2O2催化分解并形成电流，用以检测组织液中的血糖浓度。
凹槽的一端与药物入口之间设有曲线形槽34。
通道层和间隙层的材料均为柔性PDMS。
微针层的整体大小为5×5mm，设有五列多孔微针，每列多孔微针由10个多孔微针排列组成，相邻两列多孔微针间隙1000μm，其中第1、3、5列多孔微针为给药微针，连接给药通道，用于递送药物，第2、4列多孔微针为检测微针，用于组织液提取，连接检测电极。每个多孔微针均为高350μm、底面直径250μm的圆锥形，多孔微针设于基底结构上，基底结构为400μm厚。
如图8所示为微针层的制备流程，将微针基底结构71与微针锥形模具6对齐压紧，并倒入含有一定比例致孔剂原液的PGMA聚合物液体61，室温下抽真空1小时，365nm紫外光下照射1小时进行光固化，然后磨平结构表面，使得带有致孔剂的微针结构独立分布于不带致孔剂的微针基底结构上。将器件剥离下来置于体积比为1:1的甲醇和水的混合溶液中浸泡4小时以溶解致孔材料，从而获得彼此独立互不连通的多孔微针器件，即微针层。
微针锥形模具可通过机械方法在聚丙烯酸薄板上加工出锥形孔后，再通过柔性聚二甲基硅氧烷(PDMS)进行二次倒模制成。微针基底模具7通过同样的方式制作。
如图9所示，获得微针基底模具后，将不含致孔剂的单体原液与光引发剂混合液在微针基底模具中浇筑及光固化，形成微针基底结构，然后将微针基底结构剥落即可使用。
单体原液由甲基丙烯酸缩水甘油酯GMA(Glycidyl Methacrylate,10ml；73.3mmol,1equiv.)、交联剂三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯TRIM(Trimethylolpropanetrimethacrylate，6.18ml；19.4mmol，0.26equiv.)和交联剂三乙二醇二甲基丙烯酸酯TEGDMA(Triethylene glycol Dimethacrylate,15.7ml；57.6mmol,0.79equiv.)混合而成，配制后储存于-15℃环境下。
致孔剂原液由聚乙二醇PEG粉末(Polyethylene Glycol，Mw＝10kDa，20g)与2-甲氧基乙醇(2-Methoxyethanol，100g)在50℃条件混合形成。
将单体原液用37℃水浴快速加热至室温，并以一定比例与致孔剂原液混合均匀，搅拌均匀并加入0.10g光引发剂Irgacure 184，形成聚甲基丙烯酸缩水甘油酯PGMA(polyglycidyl methacrylate)聚合物液体用以注入PDMS模具中光固化。剥落固化材料后放入乙二醇中溶解去除固化材料中的致孔剂，形成含有多孔结构的PGMA聚合物固体。
制备微针层时，可通过改变材料中致孔剂所占比例以调节微针孔隙率。
通道层的材料采用柔性PDMS，通过SU8均胶、曝光、显影、PDMS固化、PDMS剥落等步骤，得到通道层。
间隙层的材料采用柔性PDMS，其制备方法与通道层的制备类似，电极的制备方法为：首先在间隙层上磁控溅射及光刻形成30nm厚的钛(Ti)+150nm厚的铂(Pt)电极结构。然后在对电极与工作电极上通过掩模层分别滴涂并固化Ag/AgCl和GOx，形成三电极结构。
间隙层、通道层和微针层均制备完毕后，进行多层键合集成工艺，如图10所示，将间隙层、通道层和微针层通过键合的方式组装，组装完成后，再安装流速控制模块。
使用时，将微针层的正面贴于人体皮肤上，将两个第二按压结构旋紧，使其完全挤压连接通道，连接通道被断开，此时，三个给药通道独立给药，药物入口通过软管连接药物，将药物持续地输送至给药微针中，并通过给药微针渗透进人体内，三个药物入口可独立输送不同药物，也可输送同一种药物。
实施例二
将两个第二按压结构松开，使连接通道连通，将中间凹槽对应的第一按压结构旋紧，使中间凹槽在其第一工位处断开，另外两个第一按压结构松开，往两个侧部凹槽上的药物入口输送第一种药物，往中间凹槽的药物入口输送第二种药物，此时，第二种药物分别经两个连接通道与第一种药物混合，再经多孔微针渗透进人体，从而实现混合给药，在此过程中，可通过控制两个第一按压结构和两个第二按压结构的挤压程度，控制两种药物的混合比例和给药速率。
本实施例未提及部分同实施例一。
实施例三
将两个侧部凹槽对应的两个第一按压结构均旋紧，使两个侧部凹槽在第一工位处被挤压并断开通道，中间凹槽对应的第一按压结构及两个第二按压结构松开，往中间凹槽的药物入口输送药物，此时药物可通过连接通道流至两个侧部凹槽，从而实现单入口三通道给药功能。
本实施例未提及部分同实施例一。
上述实施例为发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
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