一种西瓜酮的合成方法
阅读说明：本技术 一种西瓜酮的合成方法 (Synthesis method of watermelon ketone ) 是由 阎圣刚 廖鸿儒 廖国荣 曾德振 于 2021-09-14 设计创作，主要内容包括：本发明属于香料化合物合成技术领域,具体涉及一种西瓜酮的合成方法。本发明具体合成方法为：在室温下,向反应容器中先加入溶剂和高碘酸,搅拌均匀,然后向反应容器中滴加用所述溶剂溶解的西瓜酮前体醇(Ⅰ),搅拌反应3-7h,过滤,滤液旋蒸后,得西瓜酮粗品,经过重结晶,得到西瓜酮(Ⅱ)成品。本发明以4-甲基儿茶酚与1,3-二氯丙醇的反应产物3,4-二氢-7-甲基-2H-1,5-苯并噁唑-3-醇(I)为起始原料,经过高碘试剂氧化反应,得到高收率、高纯度的西瓜酮(Ⅱ),该方法工艺简单,产品收率、纯度高,成本低,适合于工业化生产。(The invention belongs to the technical field of synthesis of spice compounds, and particularly relates to a synthesis method of watermelon ketone. The specific synthetic method of the invention comprises the following steps: at room temperature, adding a solvent and periodic acid into a reaction container, uniformly stirring, then dropwise adding watermelon ketone precursor alcohol (I) dissolved by the solvent into the reaction container, stirring for reaction for 3-7h, filtering, carrying out rotary evaporation on the filtrate to obtain a watermelon ketone crude product, and recrystallizing to obtain a watermelon ketone (II) finished product. The method takes the reaction product 3, 4-dihydro-7-methyl-2H-1, 5-benzoxazole-3-ol (I) of 4-methyl catechol and 1, 3-dichloropropanol as the starting material, and obtains the watermelon ketone (II) with high yield and high purity through the oxidation reaction of a high iodine reagent.)
技术领域
本发明属于香料化合物合成技术领域，具体涉及一种西瓜酮的合成方法。
背景技术
西瓜酮(化学名：3,4-二氢-7-甲基-2H-1,5-苯并噁唑-3-酮)是香精香料中的一种名贵香料，具有独特海洋气味特征的物质性，首次由Beereboom、Cameron和Stephens(辉瑞公司)合成。近十几年，西瓜酮在日用化学品和化妆品上的应用越来越广泛。尽管国外大多数的香水都渐渐应用了西瓜酮，但是因其价格比较昂贵，所以在国内的香精香料市场上并没有得到广泛应用。西瓜酮不仅具有清新的、瓜果的、柔甜的气息，还带有海洋的、藻类的、以及给人梦幻般的感觉，受到了广大消费者的热捧，为西瓜酮合成的研究及应用提供了广阔的发展空间。
目前关于西瓜酮的合成方法及其工艺的研究也不少，但是能够工业化的方法并不多，总结起来西瓜酮合成方法有以下几种：
第一种方法：用4-甲基儿茶酚与卤代(氯、溴、碘)乙酸乙酯进行Willianms醚化反应(Tetrahedron Letters 46(2005)39–41)，然后用Dieckmann缩合关环反应。该反应必须使用强碱NaH作为反应的催化剂，反应条件相当苛刻，虽然这种方法已经实现工业化，但是反应收率只有60％左右。
第二种方法：用1,3-二氯丙酮与4-甲基儿茶酚，在无机碱中进行醚化反应，通过蒸馏和重结晶方法得到西瓜酮。该方法中用1,3-二氯丙酮作为反应单体，因其具有强毒性和腐蚀性，常温下就极易挥发出具有强烈催泪作用的气体，是一种潜在极其危险的诱变剂和致癌剂，这种方法在国内研究也不少，也有工业化报道，参考下列文献：岳智洲，广州化工，2013，05-08；张静，天津大学，硕士论文，2010年；桥成莉，天津大学，硕士论文，2009年。
第三种方法：是加拿大化学家提出的，以氯乙腈为起始原料，用类似于醚化方法的合成路线合成西瓜酮，收率一般，且合成过程中使用氢化钠作为强碱试剂，并没有实际工业化报道。
第四种方法：用1,3-二氯丙醇代替二氯丙酮，经过醚化反应合成3,4-二氢-7-甲基-2H-1,5-苯并噁唑-3-醇，再经过一步氧化直接得到西瓜酮，是目前合成西瓜酮最先进的工艺。这种方法是2007年由Britta Drevermann等人(HelveticaChimica Acta–Vol.90(2007)1006-1027)报道的一种新的合成方法。该方法特点是先由氢溴酸与环氧氯丙烷反应，合成1,3-氯溴-2-丙醇，然后用二氢吡喃在五氧化二磷脱水下，将醇基团保护起来，得到1,3-氯溴-2-吡喃基丙醚，收率97％，以此为中间体与4-甲基儿茶酚的钾盐在二甲基甲酰胺溶剂中进行Williams醚化反应，得到醇基保护的产物，收率92％，该反应产物再用30％的双氧水，五氧化二钒催化剂，在70℃乙氰中进行脱保护基，得到3,4-二氢-7-甲基-2H-1,5-苯并噁唑-3-醇，收率76％，最后一步是在氢氧化钾存在下，用高锰酸钾氧化方法，得到西瓜酮。该方法与以前合成西瓜酮相比较有了相当大的进步，每一步产品的收率都接近80％。但是也存在以下缺点：1)反应步骤太长，四步反应才能够得到目的产品；2)所使用的试剂和溶剂太多，如五氧化二钒，吡喃，双氧水，高锰酸钾，盐酸，乙醚，二甲基甲酰胺等；3)虽然每步的收率都在80％以上，但四步总和起来才52％左右；4)生产成本高，由于操作步骤多，使用试剂多，从而生产成本也随之增加。
因此，寻求一种方法合理、操作方便、收率高、成本低且易于工业化生产的西瓜酮合成方法显得非常必要。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种西瓜酮的合成方法，该合成方法以4-甲基儿茶酚与1,3-二氯丙醇的反应产物3,4-二氢-7-甲基-2H-1,5-苯并噁唑-3-醇(I)为起始原料，经过高碘试剂氧化反应，得到高收率、高纯度的西瓜酮(Ⅱ)，该方法工艺简单，成本低，适合于工业化生产。
本发明提供一种西瓜酮的合成方法，反应式如下：
其中，式(Ⅰ)化合物为西瓜酮前体醇3,4-二氢-7-甲基-2H-1,5-苯并噁唑-3-醇，式(Ⅱ)化合物为西瓜酮3,4-二氢-7-甲基-2H-1,5-苯并噁唑-3-酮。
本技术方案中以3,4-二氢-7-甲基-2H-1,5-苯并噁唑-3-醇(I)为原料，经氧化得到西瓜酮(Ⅱ)。从有机化学上来讲，被氧化的中间体(I)，属于仲醇，关于仲醇的氧化方法虽然有很多报道，但是，由于西瓜酮前体醇(I)的结构中有两个相邻的氧原子，寻找合适的氧化剂相当困难。常用的氧化剂次氯酸钠、铬酸钾以及近年来开发的非金属催化的氧化方法都不能用于氧化(I)，经过发明人大量试验，发现高碘酸系列氧化剂非常适用于西瓜酮前体醇(I)的氧化，用高碘酸做氧化剂，得到的西瓜酮的质量最好，收率也比较高。
进一步地，具体合成方法为：在室温下，向反应容器中先加入溶剂和高碘酸，搅拌均匀，然后向反应容器中滴加用所述溶剂溶解的西瓜酮前体醇(Ⅰ)，搅拌反应3-7h，过滤，滤液旋蒸后，得西瓜酮粗品，经过重结晶，得到西瓜酮(Ⅱ)成品。
具体地，可以在反应完成后用有机溶液乙醚或乙酸乙酯打浆，然后过滤，有机层用水洗涤后旋蒸出有机溶剂，得西瓜酮粗品。
进一步地，上述技术方案中所述西瓜酮前体醇(Ⅰ)为1,3-二氯丙醇与4-甲基儿茶酚在碱性条件下缩合反应制得。具体地，反应溶剂可以是二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧六环、四缩乙二醇二甲醚中的一种或多种；碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾或碳酸绝中的任一种。本技术方案中采用1,3-二氯丙醇替代了剧毒的1，3-二氯丙酮生产西瓜酮前体醇，不仅方法简单、安全环保，同时还提高了收率，为西瓜酮的合成创造了条件，降低了生产成本。
进一步地，上述技术方案中所述高碘酸为戴斯-马丁试剂、邻碘苯甲酸和邻碘苯磺酸中的任一种。具体地，高碘酸可以是用醋酸稳定的戴斯-马丁试剂，也可以是邻碘苯甲酸(IBX)、邻碘苯磺酸，还可以是其它取代的碘试剂。本技术方案中高碘酸为强氧化剂，反应时放热，使用时，应注意安全。
进一步地，所述高碘酸为邻碘苯甲酸时，反应温度≤95℃；所述高碘酸为邻碘苯磺酸时，反应温度≤80℃。本技术方案中，温度过高，邻碘苯甲酸重复利用时纯度会降低，影响回收催化剂的反应性；而邻碘苯磺酸是高典酸中氧化性比较强的氧化剂，进行氧化反应时温度控制在80℃及以下为宜。
进一步地，上述技术方案中，所述溶剂为极性非质子溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂和酯类溶剂中的任一种或几种的混合物。具体地，所溶剂也可以是上述溶液与水的混合物。
进一步地，上述技术方案中，所述极性非质子溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺和二氧六环中的任一种或几种的混合物。
进一步地，上述技术方案中，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮、2-戊酮和环己酮中的任一种或几种的混合物。
进一步地，上述技术方案中，所述醇类溶剂为叔丁醇或乙二醇；所述酯类溶剂为乙酸乙酯、醋酸甲酯或醋酸乙酯中的任一种或几种的混合物。
进一步地，上述技术方案中，所述反应容器带有温度计、磁力搅拌器、回流冷凝管和恒压滴液漏斗。
相对于现有技术的有益效果：
1.本发明用廉价的1,3-二氯丙醇用于合成西瓜酮香料中，代替了剧毒的1,3-二氯丙酮，不仅大大提高了西瓜酮收率，而且降低了西瓜酮生产成本，安全环保。
2.本发明使用高碘酸系列氧化剂氧化西瓜酮前体醇3,4-二氢-7-甲基-2H-1,5-苯并噁唑-3-醇，得到西瓜酮，杂质很少，分离提纯更容易，蒸馏后纯度达到99％，大大提高了西瓜酮的品质。
3.本发明产物经一步氧化得到，收率高达95％，工艺简单，合成成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
本发明的上述各项技术特征和在下文(如实施案例)中具体描述的各项技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案，但本发明不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
下述实施例中的实验方法，如无特别说明，均为常规方法。下述实施例涉及的制剂若无特别说明，均为普通市售品，皆可通过市场购买获得。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述：
实施例1：合成西瓜酮前体醇
反应容器为2000mL的四口烧瓶，带有温度计，机械搅拌器，回流冷凝管和恒压滴液漏斗。
在氮气保护下将500mL的二甲基亚砜加入反应瓶中，搅拌，向反应瓶中加入124.13g(1.0mo1)4-甲基儿茶酚和212g碳酸钠(2.0mol)，控制加入速度使反应液不形成粘稠固体，加完后，升温使反应液温度达到100℃，然后将溶于200mL二甲基亚砜的154.77g(1.2mo1)1,3-二氯丙醇，从恒压滴液漏斗滴加到反应瓶中，6h后1,3-二氯丙醇滴加完毕，在此温度下继续搅拌反应4h，反应完成后，将反应液冷却到室温，过滤出反应生成的盐和过量的碳酸钠，滤渣用100mL二甲基亚砜洗涤二次后，合并到滤液中，调节pH至中性，减压，蒸出全部溶剂二甲基亚砜后，蒸馏，得西瓜酮前体醇(3,4-二氢-7-甲基-2H-1,5-苯并噁唑-3-醇)产品172g，收率95.6％，纯度99.1％。
实施例2：以戴斯-马丁试剂为氧化剂合成西瓜酮
反应容器为500mL的四口烧瓶，带有温度计、磁力搅拌器、回流冷凝管和恒压滴液漏斗。
将实施例1所制备的西瓜酮前体醇(2.376g，13.2mmol)溶解于40mL干燥二氯甲烷中，在室温(25℃)下将此溶液滴加到80mL二氯甲烷(溶有8.08g，19.7mmol，1.5eqv的戴斯-马丁试剂)中，搅拌反应3.5h后，将120mL乙醚加到反应混合物中，得到白色悬浮液，再用1N氢氧化钠100mL处理，15min后得到两相分层液体，有机层分别用1N氢氧化钠、盐水、纯水洗涤，用硫酸镁干燥，将乙醚蒸发，得到2.35g西瓜酮粗品，收率接近100％，经过重结晶得到2.14g西瓜酮成品，收率91.0％，纯度99.1％(气相色谱)。
需要注意的是：在用戴斯-马丁试剂氧化反应时，有过爆炸的报道，但是纯度高的戴斯-马丁试剂是没有爆炸性的，戴斯-马丁试剂氧化反应放热，因此在试验时应特别注意。
实施例3：考察用戴斯-马丁试剂氧化剂在不同溶剂中的西瓜酮收率
反应底物与氧化剂的比例、反应温度以及反应液后处理方法与实例2相同，结果见表1。
表1用戴斯-马丁试剂氧化剂再不同溶剂中的西瓜酮收率
试验编号
试验使用溶剂
结晶后西瓜酮(g)
西瓜酮收率(纯度)
1
叔丁醇
1.91g
81％(99.0％)
2
丁酮
1.88g
80％(99.1％)
3
乙酸乙酯
2.02g
86％(99.1％)
4
二甲基亚砜
2.12g
90％(99.1％)
从表1的结果可以看出，使用上述几种溶剂收率都达到80％以上，其中使用二甲基亚砜的收率最高，达到90％，因此，在使用戴斯-马丁试剂氧化剂合成西瓜酮时，优选溶剂为二甲基亚砜、二氯甲烷。
实施例4：以邻碘苯甲酸氧化剂合成西瓜酮
反应容器为250mL的三口烧瓶，带有温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗。
在250mL三口烧瓶中，加入二甲基亚砜溶剂60mL、IBX氧化剂1.04g(3.8mmol)以及实施例1所得到的西瓜酮前提醇0.48g(2.64mmol)，室温(25℃)下反应5h，加入50mL水稀释，过滤出反应后的催化剂，滤液用乙醚萃取三次，分出有机层，旋蒸出溶剂后，得到西瓜酮粗品0.46g，结晶后得到0.42g西瓜酮成品，收率89.0％，纯度99.0％(气相色谱)。
需要注意的是：处于安全行考虑，用IBX氧化剂反应温度最好不要在95-100℃以上，因为在此温度下，邻碘苯甲酸重复利用时纯度会降低，影响回收催化剂反应性。
实施例5：考察用邻碘苯甲酸氧化剂在不同溶剂中的西瓜酮收率
反应底物与氧化剂的比例、反应温度以及反应液后处理方法与实例4相同，结果见表2。
表2用邻碘苯甲酸IBX氧化剂在不同溶剂中的西瓜酮收率
试验编号
试验使用溶剂
结晶后西瓜酮(g)
西瓜酮收率(纯度)
反应温度
1
叔丁醇
0.38g
81％(99.1％)
80℃
2
丁酮
0.36g
77％(99.0％)
80℃
3
乙酸乙酯
0.35g
74％(99.0％)
80℃
4
二氧六环
0.31g
66％(99.1％)
90℃
从表1的结果可以看出，在使用邻碘苯甲酸氧化剂合成西瓜酮时选用叔丁醇溶剂收率更高，丁酮、乙酸乙酯次之，而二氧六环因为反应温度最高而收率最低。可见，以邻碘苯甲酸为氧化剂时，反应温度不宜过高。
实施例6：用邻碘苯磺酸氧化剂合成西瓜酮
反应容器为500mL的四口烧瓶，带有温度计、磁力搅拌器、回流冷凝管和恒压滴液漏斗。
将实施例1所制备的西瓜酮前体醇(2.980g，16.7mmol)溶解于40mL干燥的硝基甲烷中，在室温(25℃)下加到70mL硝基甲烷(溶有7.110g，25.05mmol，1.5eqv的邻碘苯磺酸)中，搅拌反应6.5h后，将120mL乙酸乙酯加到反应混合物中，得到白色悬浮液，过滤出白色固体，有机层用水洗一次，旋蒸出溶剂后，得到西瓜酮粗品2.88g，经过重结晶得到2.86g西瓜酮成品，收率95.0％，纯度99.1％(气相色谱)。
由于，邻碘苯磺酸是高价碘中氧化性比较强的氧化剂，因此，氧化反应温度控制在80℃以下为好。
实施例7：考察用邻碘苯磺酸氧化剂在不同溶剂中的西瓜酮收率
反应底物与氧化剂的比例、反应温度以及反应液后处理方法与实例6相同，结果见表3。
表3用邻碘苯磺酸氧化剂在不同溶剂中的西瓜酮收率
试验编号
试验使用溶剂
结晶后西瓜酮(g)
西瓜酮收率(纯度)
1
乙腈：水＝1：1
2.80g
93％(99.0％)
2
乙酸乙酯：水＝1：1
2.76g
92％(99.1％)
3
乙腈
2.78g
93％(99.0％)
4
乙酸乙酯
2.81g
93％(99.1％)
从表3的结果可以看出，在使用单一溶剂或溶剂与水1：1的混合物作为反应的溶剂时，对西瓜酮的收率并无影响。
综上所述，本发明以3,4-二氢-7-甲基-2H-1,5-苯并噁唑-3-醇为原料，经过高碘试剂氧化反应，得到高收率、高纯度的西瓜酮，尤其是以邻碘苯磺酸为氧化剂时，效果最佳；该方法工艺简单，产品收率、纯度高，成本低，适合于工业化生产。
最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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