一种硝呋太尔相关物质及其制备方法和用途
阅读说明：本技术 一种硝呋太尔相关物质及其制备方法和用途 (Nifuratel related substance and preparation method and application thereof ) 是由 邢峻豪 窦晓巍 许洋 江玉琳 于 2021-08-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及医药化工领域,公开了一种硝呋太尔相关物质及其制备方法和用途。该相关物质的结构式如IMP-1所示,其制备方法为：化合物I与化合物II进行缩合反应,得到目标产物IMP-1。本发明公开的硝呋太尔相关物质IMP-1可作为标准品使用,对硝呋太尔的制备过程进行质量控制研究,不仅有望进一步提高硝呋太尔的生产质量标准,而且也为化合物IMP-1的进一步安全性评估提供了可靠的物质保障。(The invention relates to the field of pharmaceutical chemicals, and discloses a nifuratel related substance, and a preparation method and application thereof. The structural formula of the related substance is shown as IMP-1, and the preparation method comprises the following steps: and carrying out condensation reaction on the compound I and the compound II to obtain the target product IMP-1. The nifuratel related substance IMP-1 disclosed by the invention can be used as a standard substance, and the quality control research on the preparation process of nifuratel is carried out, so that the production quality standard of nifuratel is expected to be further improved, and a reliable substance guarantee is provided for the further safety evaluation of the compound IMP-1.)
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种硝呋太尔相关物质及其制备方法和用途。
背景技术
硝呋太尔(Nifuratel)，结构式如III所示，化学名为5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基亚糠基)氨基]-2-噁唑烷酮，是由意大利普利化学工业公司研发的一款主要用于妇科混合性感染的药物。
申请人对硝呋太尔的合成工艺进行了研究(CN112457304A)。在后续的杂质谱研究中，我们发现杂质2的含量超出了限度要求(附图1)，质谱结果(附图2)显示该化合物的分子离子峰为302.2，综合CN112457304A中的工艺路线和该质谱结果，我们推测该化合物的结构可能为化合物IMP-1。为进一步验证该推测结果，我们对IMP-1进行了定向合成，通过对比杂质2与IMP-1的液相出峰时间(附图3，与附图1中杂质2的出峰时间一致)及核磁(附图4)，最终确证了两者为同一结构。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足，提供一种硝呋太尔相关物质及其制备方法和用途。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：本发明保护一种硝呋太尔相关物质，所述物质为IMP-1，结构式为：
分子式：C10H11N3O6S；分子量：301.2730。
本发明还提供一种IMP-1的制备方法，采用如下技术路线：
包括如下操作步骤：
将原料I溶于有机溶剂中，加入缩合剂，室温下搅拌反应0.5h，随后加入化合物II和有机碱，室温下继续反应，TLC检测直至化合物I消失，向反应液中加入水，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化即得化合物IMP-1；
其中，上述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺的一种或一种以上的组合，优选二氯甲烷；
其中，1g化合物I加入5～10mL有机溶剂，优选加入5～6mL有机溶剂；
其中，上述的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)中的一种或一种以上的组合，优选EDCI；
其中，所述的有机碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺及吡啶中的一种或一种以上的组合，优选三乙胺；
其中，原料I，缩合剂，原料II和有机碱的摩尔比为原料I:缩合剂:原料II:有机碱＝1:1.1:1:1.1。
本发明还保护上述硝呋太尔相关物质在硝呋太尔质量研究中作为杂质对照品的用途。
本发明的有益效果是：
1.本发明首次发现了硝呋太尔合成过程中产生的新的相关物质IMP-1，有助于进一步提高硝呋太尔的生产质量标准；
2.本发明提供了相关物质IMP-1，并对该物质的结构进行了确证，其可作为硝呋太尔质量控制过程中的标准品使用；
3.本发明还提供了相关物质IMP-1的制备方法，该方法经一步反应即可高产率和高纯度地制备化合物IMP-1，为后续IMP-1的安全性评估及硝呋太尔制备过程中的质量控制研究提供了重要的物质基础。
附图说明
图1.硝呋太尔杂质HPLC测定图；
图2.杂质2的质谱图；
图3.IMP-1液相图谱；
图4.IMP-1氢谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，以化合物I消失时为反应终点。
下列实施例中的液相条件为：以GL Sciences Inc.Inertsil ODS-SP C18(4.6mm×250mm，5μm)为色谱柱，以纯水为流动相A，以0.1％的三氟乙酸的乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱：
时间(min)
流动相A(％)
流动相B(％)
0
90
10
5
90
10
15
70
30
20
10
90
25
10
90
25.01
90
10
35
90
10
流速为1.0mL/min，柱温为35℃，检测波长为254nm。
实施例1：
本发明的实施例1提供了一种IMP-1的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物I(2.1g，13.4mmol)溶于二氯甲烷(45mL)中，加入EDCI(2.8g，14.7mmol)，在室温下搅拌反应0.5h；随后加入化合物II(2.2mmol，13.4mmol)和三乙胺(1.5g，14.7mmol)，室温下继续反应4h，TLC检测化合物I消失；向反应液中加入水(45mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(100-200目硅胶，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，v/v)即得化合物IMP-1。
采用本方法制备得到淡黄色固体3.97g，收率98.6％，纯度98.8％。
对本实施例中制得的IMP-1进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):302.2；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),7.80(d,J＝3.9Hz,1H),7.54(d,J＝3.9Hz,1H),4.99–4.82(m,1H),3.90(t,J＝8.0Hz,1H),3.63–3.49(m,1H),2.88(dd,J＝5.9,3.1Hz,2H),2.16(s,3H).
实施例2：
本发明的实施例2提供了一种IMP-1的制备方法：
将化合物I(2.1g，13.4mmol)溶于四氢呋喃(45mL)中，加入EDCI(2.8g，14.7mmol)，在室温下搅拌反应0.5h；随后加入化合物II(2.2mmol，13.4mmol)和三乙胺(1.5g，14.7mmol)，室温下继续反应6h，TLC检测化合物I消失；向反应液中加入水(45mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(100-200目硅胶，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，v/v)即得化合物IMP-1。
采用本方法制备得到淡黄色固体3.54g，收率87.9％，纯度98.5％。
实施例3：
本发明的实施例3提供了一种IMP-1的制备方法：
将化合物I(1.7g，10.8mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入DCC(2.5g，11.9mmol)，在室温下搅拌反应0.5h；随后加入化合物II(1.8g，10.8mmol)和三乙胺(1.2g，11.9mmol)，室温下继续反应10h，TLC检测化合物I消失；向反应液中加入水(40mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(100-200目硅胶，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，v/v)即得化合物IMP-1。
采用本方法制备得到淡黄色固体2.8g，收率85.9％，纯度98.2％。
实施例4：
本发明的实施例4提供了一种IMP-1的制备方法：
将化合物I(1.9g，12.1mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入HBTU(5.1g，13.3mmol)，在室温下搅拌反应0.5h；随后加入化合物II(2.0g，12.1mmol)和三乙胺(1.4g，13.3mmol)，室温下继续反应4h，TLC检测化合物I消失；向反应液中加入水(40mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(100-200目硅胶，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，v/v)即得化合物IMP-1。
采用本方法制备得到淡黄色固体3.2g，收率87.8％，纯度98.0％。
实施例5：
本发明的实施例5提供了一种IMP-1的制备方法：
将化合物I(1.5g，9.6mmol)溶于DMF(30mL)中，加入HBTU(4.0g，10.5mmol)，在室温下搅拌反应0.5h；随后加入化合物II(1.6g，9.6mmol)和三乙胺(1.1g，10.5mmol)，室温下继续反应4h，TLC检测化合物I消失；向反应液中加入水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(100-200目硅胶，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，v/v)即得化合物IMP-1。
采用本方法制备得到淡黄色固体2.3g，收率80.0％，纯度98.2％。
实施例6：
本发明的实施例6提供了一种IMP-1的制备方法：
将化合物I(1.7g，10.8mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，加入HBTU(4.5g，11.9mmol)，在室温下搅拌反应0.5h；随后加入化合物II(1.8g，10.8mmol)和三乙胺(1.2g，11.9mmol)，室温下继续反应4h，TLC检测化合物I消失；向反应液中加入水(40mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化(100-200目硅胶，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，v/v)即得化合物IMP-1。
采用本方法制备得到淡黄色固体2.8g，收率85.9％，纯度98.4％。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
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