氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途
阅读说明：本技术 氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途 (New crystal form of flibanserin, preparation method and application thereof ) 是由 孟晓明 于 2017-02-03 设计创作，主要内容包括：本发明公开了[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的新多晶型I,II,V,及其制备方法和药用用途。晶型I为三水合物晶型,晶型II为无水晶型,晶型V为无水晶型,与现有晶型相比,新晶型在溶解度和制备工艺方面具有明显优势。(The invention discloses novel polymorphic forms I, II, V of [2- (4- (3-trifluoromethyl-phenyl) piperazin-1-yl) ethyl ] -2, 3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one, and methods for their preparation and pharmaceutical use. The crystal form I is a trihydrate crystal form, the crystal form II is an anhydrous crystal form, and the crystal form V is an anhydrous crystal form.)
本申请是申请号为：201780007701.X，申请日为：2017年02月03日，申请名称为：氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途的分案申请。
技术领域
本发明涉及[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的新型晶体及其制备方法和用途。
背景技术
化合物式1，氟班色林(Flibanserin，[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮)是美国FDA已经批准的药物，能减少抑制性欲的5-羟色胺，以提高刺激性欲的多巴胺水平，对绝经前妇女性欲低下(HSDD)显示出良好疗效和耐受性。氟班色林对5-HT1A与5-HT2受体具有亲和力，有希望治疗抑郁症、精神分裂症、帕金森症、焦虑症及睡眠障碍，精神异常以及年龄相关的记忆障碍
氟班色林的分子式为C20H21F3N4O，其分子量为390.40。氟班色林的化学结构式如下所示：
化学原料药要成制剂，必须具备良好的纯度、稳定性、理化性质以及可操作性。而这些性质都与药物的结晶形态相关，不同晶型具有不同的理化性质。药物保存的稳定性和提高药物疗效的目的，需要将药物制成晶体的状态。
一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
对药物多晶型的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。
氟班色林发现的多晶型有以下几种，欧洲专利申请EP-A-526434中报导了氟班色林的盐酸盐。WO2003/014079专利揭示了氟班色林的游离碱的两种晶型，包括氟班色林的游离碱晶型A和晶型B。晶型A以其熔点约161℃特点(由DSC测定，加热速率10K/min)，晶型B以其熔点约120℃特点(由DSC测定，加热速率10K/min)。晶型B在压力和机械应力条件下稳定性比较低，不适合制剂开发。晶型A的XRPD图显示晶型A在如下2θ角度具有衍射峰：15.46±0.01，19.14±0.01，19.82±0.01，20.08±0.01，22.63±0.01和24.61±0.01。然而，现有技术中氟班色林晶型A的水中溶解度十分小，不利于药物的溶解和释放，造成生物利用度降低和吸收不稳定。
发明内容
本发明的主要目的在于提供[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮(氟班色林)的新晶型及其制备方法和药用用途。
本发明的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮(氟班色林)的晶型I，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为6.3±0.2、8.7±0.2、12.6±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.7±0.2、23.1±0.2、24.6±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2和27.7±0.2处具有特征峰，还可以包括位于15.8±0.2、22.3±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、25.0±0.2、25.4±0.2、28.1±0.2、29.5±0.2、30.9±0.2、32.9±0.2、34.6±0.2、35.1±0.2和37.4±0.2处的特征峰。晶型I的熔点为76℃和161℃(由DSC测定，加热速率10℃/min)
在Bruker APEX-II单晶衍射仪上收集晶型I的单晶数据。收集到的单晶数据经解析得到晶胞数据如下：
[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I单晶结构图(如图10所示)显示晶型I为三水合物。通过晶型I单晶衍射数据模拟粉晶衍射图(如图11所示)，显示模拟衍射图与晶型I粉晶XRPD实测图完全重合，说明试验中制备得到的晶型I不含其它晶型。单晶制备方法如实施例33所示。
本发明的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮(氟班色林)的晶型II，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为13.3±0.2、15.2±0.2、15.6±0.2、15.9±0.2、16.8±0.2、17.2±0.2、18.0±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、20.5±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2、22.9±0.2、24.7±0.2、25.3±0.2和28.4±0.2处具有特征峰，还可以包括位于8.3±0.2、10.4±0.2、12.6±0.2、14.0±0.2、23.5±0.2、23.9±0.2、29.1±0.2、30.4±0.2、31.9±0.2、32.6±0.2、32.9±0.2、36.3±0.2和38.4±0.2处的特征峰。晶型II的熔点为161℃(由DSC测定，加热速率10℃/min)
[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢，1H-苯并咪唑-2-酮的晶型II为无水合物。
本发明的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮(氟班色林)的晶型V，其X射线粉末衍射图中至少在2θ值为11.9±0.2、13.9±0.2、14.4±0.2、14.8±0.2、17.0±0.2、17.9±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2、23.5±0.2、23.9±0.2和25.7±0.2处具有特征峰，还可以包括位于5.9±0.2、9.6±0.2、11.5±0.2、15.3±0.2、20.5±0.2、25.5±0.2、26.6±0.2、27.4±0.2、28.6±0.2、29.0±0.2和32.1±0.2处的特征峰。晶型V的熔点为161℃(由DSC测定，加热速率10℃/min)
[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型V为无水合物。
医药组合物中包含[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I、II或V作为有效成分。
制备[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I的方法，向[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐的水溶液中加入碳酸钠溶液，析出固体后过滤可得。
制备[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I的方法，将[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶解于良溶剂中，向此溶液中加入水，析出固体后过滤可得。
制备[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I的方法，将[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶解于良溶剂中，将此溶液加入水中，析出固体后过滤可得。
制备[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I的方法，将[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮刚好溶解于加热的良溶剂和水中，将此溶液冷却，析出固体后过滤可得。
制备[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型II的方法，将[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I室温真空干燥可得。
制备[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型V的方法，将[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶解于2-甲基四氢呋喃溶液中，将此溶液加入到不良溶剂中，析出固体后过滤可得。
与现有技术相比本发明的有益效果为：[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I，II，V在生理溶液中的溶解度和溶解速度均大于现有的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型A的溶解度。因此在溶解度方面，无水合物相对水合物有明显优势。
附图说明
：图1为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I的X射线粉末衍射图
图2为2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的II的X射线粉末衍射图
图3为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型V的X射线粉末衍射图
图4为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I的DSC图
图5为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型II的DSC图
图6为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型V的DSC图
图7为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I的TGA图
图8为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型II的TGA图
图9为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型V的TGA图
图10为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I的晶胞堆积图
图11为[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I的粉末衍射图(由单晶数据模拟)。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但并不用来限制本发明的范围。
实施例1
将1.0g[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐溶于400ml水中，向其中加入2mg/ml的碳酸钠溶液，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
本专利中X射线粉末衍射，操作和分析步骤如下：
采用Rigaku Ultima IV粉末衍射仪，该仪器采用Cu-Kα照射(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自3°至45°，扫描速度为20°/分钟
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关
的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
本发明制备的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型I，其X射线粉末衍射图中在2θ值为6.3±0.2、8.7±0.2、12.6±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、14.8±0.2、15.3±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、17.4±0.2、18.1±0.2、18.9±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2、25.0±0.2、25.4±0.2、26.2±0.2、27.2±0.2、27.7±0.2、28.1±0.2、29.5±0.2、30.9±0.2、32.9±0.2、34.6±0.2、35.1±0.2和37.4±0.2处具有特征峰，衍射图如图1所示，晶型I的XRPD图的衍射峰列于下表：
对实施例1中的晶型I做差示扫描量热(DSC)分析，采用TAQ2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型I的DSC图如图4所示，其中第一段为加热失水过程，第二段为失水后的熔融过程。
对实施例1中的晶型I做热重(TGA)分析，采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型I的TGA图如图7所示，60℃前失重11.8％为加热失水过程。
实施例2
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于0.5ml乙醇中，向其中加入2ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例3
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于0.5ml正丙醇中，向其中加入2ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例4
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-]-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml异丙醇中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑
-2-酮晶型I。
实施例5
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml乙腈中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例6
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml甲醇中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例7
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml 2，2，2-三氟乙醇中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例8
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml丙酮中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例9
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml乙二醇二甲醚中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例10
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例11
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml1，4-二氧六环中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例12
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml四氢呋喃中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例13
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml吡啶中，向其中加入4ml水，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例14
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于0.5ml乙醇中，将此溶液滴加至2ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例15
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于0.5ml正丙醇中，将此溶液滴加至2ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例16
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml异丙醇中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例17
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml乙腈中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-
苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例18
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml甲醇中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例19
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml 2，2，2-三氟乙醇中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例20
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml丙酮中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例21
将50mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml乙二醇二甲醚中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例22
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例23
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml1，4-二氧六环中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例24
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml四氢呋喃中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例25
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml吡啶中，将此溶液滴加至4ml 4℃水中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例26
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于50℃1ml乙醇和水的混合溶剂中(体积比＝2∶1)，将此溶液冷却至0℃，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例27
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于50℃1ml正丙醇和水的混合溶剂中(体积比＝2∶1)，将此溶液冷却至0℃，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例28
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于50℃1ml异丙醇和水的混合溶剂中(体积比＝2∶1)，将此溶液冷却至0℃，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例29
将20mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于50℃1ml乙腈和水的混合溶剂中(体积比＝2∶1)，将此溶液冷却至0℃，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I。
实施例30
将实施例1中所制得的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型I室温真空干燥，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型II。
本发明制备的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型II，其X射线粉末衍射图中在2θ值为8.3±0.2、10.4±0.2、12.6±0.2、13.3±0.2、14.0±0.2、15.2±0.2、15.6±0.2、15.9±0.2、16.8±0.2、17.2±0.2、18.0±0.2、18.6±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、20.5±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.1±0.2、22.7±0.2、22.9±0.2、23.5±0.2、23.9±0.2、24.7±0.2、25.3±0.2、28.4±0.2、29.1±0.2、30.4±0.2、31.9±0.2、32.6±0.2、32.9±0.2、36.3±0.2、和38.4±0.2处具有特征峰，衍射图如图2所示，晶型II的XRPD图的衍射峰列于下表：
对实施例2中的晶型II做差势扫描量热(DSC)分析，晶型II的DSC图如图5所示，其中第一段为晶型II加热转晶过程，第二段为转晶后的熔融过程。
对实施例2中的晶型II做热重(TGA)分析，采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型II的TGA图如图8所示，200℃前基本无失重。
实施例31
将100mg[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮溶于1ml 2-甲基四氢呋喃中，将此溶液滴加至4ml 0℃正庚烷中，析出固体后过滤，得[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮晶型V。
本发明制备的[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮的晶型V，其X射线粉末衍射图中在2θ值为13.9±0.2、11.9±0.2、17.9±0.2、23.9±0.2、21.6±0.2、22.7±0.2、23.5±0.2、19.4±0.2、25.7±0.2、14.8±0.2、14.4±0.2、17.0±0.2、23.0±0.2、11.5±0.2，衍射图如图3所示，晶型V的XRPD图的衍射峰列于下表：
对实施例2中的晶型V做差势扫描量热(DSC)分析，晶型V的DSC图如图6所示，161℃左右为熔融峰。
对实施例2中的晶型V做热重(TGA)分析，采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
晶型V的TGA图如图9所示，200℃前基本无失重。
实施例32
测定上述实施例中制备得到的几种新晶型与晶型A(按照WO2003/014079专利方法制备)在pH缓冲溶液(pH 6.8)中的溶解度。精密称取20mg晶型I、晶型II、晶型V和晶型A置于2-mL玻璃小瓶中，分别加入1mL pH6.8缓冲液，加盖密闭后，在旋转混悬仪上混匀1小时平衡。混悬液平衡后，用0.45微米针式过滤器过滤，用HPLC分析滤液中氟班色林浓度，得到氟班色林不同晶型的溶解度。
实施例33
晶型I单晶培养，称量氟班色林约15mg置于4-mL洁净的玻璃小瓶中，再加入0.4mL正丙醇/水的混合溶液(按体积比正丙醇1份，水2分比例配制)。加热使氟班色林溶解，乘热用针式过滤器(孔径0.2微米的四氟乙烯膜)过滤，自然冷却后再置于4摄氏度下保存，至析出单晶。
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