阅读说明：本技术 新的苯并咪唑酮化合物和其医药用途 (Novel benzimidazolone compounds and medicinal use thereof ) 是由 水嶋真吾 渡边将规 岩本浩平 浦岛久仁子 于 2018-03-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及用于治疗或预防涉及Nav 1.7的疾病(特别是如神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛、阵发性剧痛症、排尿困难、和多发性硬化)的药物,其包括式(I)的化合物,其中R<Sup>1a</Sup>、R<Sup>1b</Sup>、R<Sup>1c</Sup>和R<Sup>1d</Sup>是氢、卤素、氰基、C<Sub>1-4</Sub>烷基、C<Sub>1-4</Sub>烷氧基等等,条件是R<Sup>1a</Sup>、R<Sup>1b</Sup>、R<Sup>1c</Sup>和R<Sup>1d</Sup>中的至少一个是以上所述的C<Sub>6-10</Sub>芳基、C<Sub>6-10</Sub>芳氧基等等,R<Sup>2</Sup>和R<Sup>3</Sup>是氢、C<Sub>1-6</Sub>烷基、C<Sub>3-10</Sub>环烷基等等,R<Sup>4</Sup>是氢、C<Sub>1-6</Sub>烷基、C<Sub>3-4</Sub>环烷基等等,m是0、1、2、或3,L是CR<Sup>7</Sup>R<Sup>8</Sup>,R<Sup>7</Sup>和R<Sup>8</Sup>是氢、羟基、C<Sub>1-4</Sub>烷基、C<Sub>1-4</Sub>烷氧基等等,或其药学上可接受的盐。<Image he="181" wi="199" file="DEST_PATH_IMAGE002.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention relates to medicaments for the treatment or prevention of diseases involving Nav 1.7, such as in particular neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small-fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, dysuria, and multiple sclerosis, comprising a compound of formula (I), wherein R is 1a 、R 1b 、R 1c And R 1d Is hydrogen, halogen, cyano, C 1‑4 Alkyl radical, C 1‑4 Alkoxy, etc., with the proviso that R 1a 、R 1b 、R 1c And R 1d At least one of (a) and (b) is C described above 6‑10 Aryl radical, C 6‑10 Aryloxy, etc., R 2 And R 3 Is hydrogen, C 1‑6 Alkyl radical, C 3‑10 Cycloalkyl and the like, R 4 Is hydrogen, C 1‑6 Alkyl radical, C 3‑4 Cycloalkyl, etc., m is 0, 1,2, or 3, L is CR 7 R 8 ，R 7 And R 8 Is hydrogen, hydroxy, C 1‑4 Alkyl radical, C 1‑4 Alkoxy, and the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.)

新的苯并咪唑酮化合物和其医药用途

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防涉及Na通道、特别是SCN9A(Nav 1.7)的疾病的药物，其包括具有苯并咪唑酮骨架的新化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。更具体地，其涉及用于治疗或预防疾病如神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛、阵发性剧痛症、排尿困难、和多发性硬化的药物。

背景技术

目前已知形成孔的电压依赖性Na通道α亚基包括9种。最近，已经证明该亚基、特别是Nav 1.7广泛涉及急性和慢性疼痛的信号转导。

SCN9A(Nav 1.7)是河豚毒素(TTX)敏感的Na通道，位于外周感觉神经或交感神经，也称为NENA或PN1。在生理上，Nav 1.7通道功能在于放大感觉神经末梢的疼痛信号(即产生发生器电位)。在基因研究领域，已经发现，SCN9A基因突变导致功能丧失的人表现出先天性对疼痛的不敏感性。相反，在患有严重的孤儿疾病例如红斑狼疮和阵发性剧痛症的患者中，观察到SCN9A基因突变导致功能获得。此外，据报道，患有小纤维神经病的患者中约有30％具有遗传多态性以增强Nav 1.7功能(非专利文献1)。并且，据表明Nav 1.7通道功能直接关系到患有疼痛的患者的DRG神经元的过度兴奋性，因为患有慢性疼痛的模型动物的DRG神经元的表达水平和活性增加，而在敲出试验中神经性疼痛和炎性疼痛减少(非专利文献2)。

专利文献1公开了由下式(A)表示的苯并咪唑酮衍生物，但是专利文献1中描述的发明涉及激活的X因子抑制剂，因此专利文献1根本没有公开本发明。

现有技术

[专利文献]

[专利文献1] WO 2001/057019

[非专利文献]

[非专利文献1] Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013

[非专利文献2] Nat Commun. 3: 791, 2012。

发明内容

(技术问题)

本发明的目的可以是提供用于治疗或预防涉及Nav 1.7的疾病、特别是如神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛、阵发性剧痛症、排尿困难、和多发性硬化的药物。

(解决问题的方案)

为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，结果发现具有下述的苯并咪唑酮环的化合物或其药学上可接受的盐可通过表达Nav 1.7基因的细胞中的Na通道抑制膜电位变化或Na离子电流本身，即该化合物或其药学上可接受的盐是具有Nav 1.7抑制活性的阻断剂。另外，本发明人已经发现该衍生物可用作用于治疗或预防疾病如神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛和阵发性剧痛症的药物，从而完成本发明。因此，本发明可以提供由下式(I)代表的苯并咪唑酮化合物(在下文中，还称为“由式(I)代表的化合物”或“式(I)的化合物”)或其药学上可接受的盐(在下文中，还称为“本发明的化合物”)。

本发明可以显示如下。

(第1项)

式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基(其中烷基和烷氧基中的烷基部分可以独立地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷氧基和任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的3-7元非芳香杂环基)、C_3-7环烷基、C_3-7环烷氧基(其中环烷基和环烷氧基中的环烷基部分可以独立地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷基和任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷氧基)、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基(其中芳基和芳氧基中的芳基部分、和杂芳基和杂芳基氧基中的杂芳基部分可以独立地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷氧基和任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的3-7元非芳香杂环基)，条件是R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是以上所述的C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基氧基，

R²和R³独立地是氢、C_1-6烷基(其可以独立地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷基、和任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷氧基)、或C_3-10环烷基，

R⁴是氢、C_1-4烷基或C_3-4环烷基，其中C_1-4烷基和C_3-4环烷基可以被1-5个相同或不同的卤素原子取代，

m是1、2、或3，

L是CR⁷R⁸，条件是当m是2或3，各CR⁷R⁸独立地是相同的或不同的，

R⁷和R⁸独立地是氢、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基(其中烷基和烷氧基中的烷基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷氧基和任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的3-7元非芳香杂环基)、C_3-7环烷基、或C_3-7环烷氧基(其中环烷基和环烷氧基中的环烷基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷基和任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷氧基)，或

在R²、R³、和键合到连接R²和R³的碳原子的羟基中，

R²和R³可以与它们所连接的碳原子结合在一起形成具有羟基的以下的式(II)的基团

在式(II)中，

e和f独立地是1、2或3，

V是单键或氧原子，

R^5a、R^5b、R^5c、和R^5d独立地是氢、卤素、羟基、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基，其中烷基和烷氧基中的烷基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷氧基和任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的3-7元非芳香杂环基，或

在R²、R³、键合到连接R²和R³的碳原子的羟基、和L中的CR⁷R⁸中，

R²和R⁷可以与它们所连接的碳原子结合在一起形成具有R³、羟基和R⁸的以下的式(III)的基团

在式(III)中，

m¹是0或1，

当m¹是1，m²是0或1和j是1、2、3或4，或者

当m¹是0时，m²是0、1或2和j是1、2、3或4，

R⁸和L是如上定义的，

R^6a、R^6b、R^6c、和R^6d独立地是氢、卤素、羟基、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基，其中烷基和烷氧基中的烷基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷氧基和任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的3-7元非芳香杂环基，

取代基A组独立地是卤素、羟基、C_1-4烷氧基、C_3-7环烷基、或C_3-7环烷氧基，

取代基B组独立地是卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-7环烷基、或C_3-7环烷氧基，

条件是排除以下的化合物：

5-(2-丁基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

3-[3-甲基-2-氧代-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4-腈，和

3-[3-甲基-2-氧代-1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2,3-二氢1H-苯并咪唑-5-基]吡啶-4-腈。

(第2项)

第1项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是，氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基(其中烷基和烷氧基中的烷基部分可以独立地被1-3个相同或不同的卤素原子取代)、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基(其中芳基和芳氧基中的芳基部分、和杂芳基和杂芳基氧基中的杂芳基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基)。

(第3项)

第1或2项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是，氢、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基，其中芳基和芳氧基中的芳基部分、和杂芳基和杂芳基氧基中的杂芳基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基。

(第4项)

第1-3项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1a和R^1d是氢。

(第5项)

第1-4项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R^1b或R^1c是C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基，其中芳基和芳氧基中的芳基部分、和杂芳基和杂芳基氧基中的杂芳基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基。

(第6项)

第1-5项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R²和R³独立地是氢或C_1-6烷基，其可以独立地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基，或

在R²、R³、和键合到连接R²和R³的碳原子的羟基中，

R²和R³可以与它们所连接的碳原子结合在一起形成具有羟基的以下的式(IIa)的基团

在式(IIa)中，

e和f独立地是1或2，

V是如第1项中定义的，和

R^5a、R^5b、R^5c、和R^5d独立地是氢或卤素，或

在R²、R³、键合到连接R²和R³的碳原子的羟基、和L中的CR⁷R⁸中，

R²和R⁷可以与它们所连接的碳原子结合在一起形成具有R³、羟基和R⁸的以下的式(IIIa)的基团

在式(IIIa)中，

m¹是0，

m²是1或2，j是1或2，

R⁸是氢，

L是如第1项中定义的，

R^6a、R^6b、R^6c、和R^6d独立地是氢或卤素。

(第7项)

第1-6项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁷和R⁸独立地是氢或C_1-4烷基，其可以被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷氧基和任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的3-7元非芳香杂环基，和

m是1或2。

(第8项)

第1-7项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷和R⁸是氢，和m是1。

(第9项)

第1-8项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是氢或任选地用1-5个相同或不同的卤素原子取代的C_1-4烷基。

(第10项)

第1-9项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R^1b是C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基，其中芳基和芳氧基中的芳基部分、和杂芳基和杂芳基氧基中的杂芳基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基。

(第11项)

第1-9项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R^1c是C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基，其中芳基和芳氧基中的芳基部分、和杂芳基和杂芳基氧基中的杂芳基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基。

(第12项)

第1项的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下的化合物：

实施例1：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例2：1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例3：1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-6-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例4：1-(顺-4-羟基环己基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例5：1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例6：6-(4-氟苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例7：6-(4-氟苯氧基)-1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例8：6-(4-氯苯氧基)-1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例9：1-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例10：6-(4-氟苯氧基)-1-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例11：6-(4-氟苯氧基)-1-(顺-4-羟基环己基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例12：1-乙基-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例13：3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例14：3-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-1-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例15：3-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-1-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例16：5-(4-氟苯氧基)-3-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例17：3-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-1-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例18：5-(4-氯苯氧基)-3-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例19：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例20：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例21：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例22：6-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例23：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例24：5-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例25：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例26：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例27：1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，和

实施例28：1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。

(第13项)

第1项的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下的化合物：

实施例1：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例5：1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例8：6-(4-氯苯氧基)-1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例10：6-(4-氟苯氧基)-1-[(2S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例11：6-(4-氟苯氧基)-1-(顺-4-羟基环己基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例17：3-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-1-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例20：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例21：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例23：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例24：5-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，

实施例26：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，和

实施例28：1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。

(第14项)

一种药物组合物，其包括第1-13项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

(第15项)

一种用于治疗涉及Nav 1.7(SCN9A)的疾病的药物，包括第1-13项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

(第16项)

一种用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛、阵发性剧痛症、排尿困难、或多发性硬化的药物，其包括包括第1-13项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

(第17项)

一种药物组合，其包括第1-13项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、和至少一种选自以下的药物：抗癫痫药、抗抑郁药、麻醉止痛剂、抗炎药、还原酶抑制剂、和***素衍生药。

(第18项)

第1-13项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛、阵发性剧痛症、排尿困难、或多发性硬化的药物中的用途。

(第19项)

用于治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛、阵发性剧痛症、排尿困难、或多发性硬化的方法，其包括将治疗有效量的第1-13项中任一项的化合物或其药学上可接受的盐给予需要其的哺乳动物。

(发明的效果)

本发明提供了Nav 1.7阻断剂，其包括新的苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可用作用于治疗或预防涉及Nav 1.7(SCN9A)的疾病的药物，即，所述的化合物适用于遭受神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛、阵发性剧痛症、等等的患者。

具体实施方式

在下文中，详细说明本发明。在说明书中，“取代基”的定义中的碳原子的数目可以表示为，例如，“C_1-6”。特定的定义“C_1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。在本说明书中，没有附带“任选被取代的”或“被取代的”的取代基团是指“未被取代的”取代基团。例如，“C_1-6烷基”是指“未被取代的C_1-6烷基”。

在本说明书中的取代基团有时可以在没有术语“团”的情况下被表达。在“任选被取代的”被用于取代基团的定义的情况下，没有限制取代基的数目，只要取代是可达到的，即，它可以是一个或多个。它意味着取代基的可能数目是可为取代所接受的取代基团中的碳原子或碳-氮原子上的取代可达到的数目。除非另作说明，各取代基团的定义也覆盖部分包括取代基团的情况或取代基团取代另一个取代基团的情况。

除非另作说明，没有限制取代基团的键合位置，只要该位置对于被键合来说是可达到的。

“卤素”包括，例如，氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。

“C_1-2烷基”是指具有1-2个碳原子的饱和烃基，“C_1-3烷基”是指具有1-3个碳原子的饱和直或支链烃基，“C_1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的饱和直或支链烃基，和“C_1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和直或支链烃基。“C_1-2烷基”包括，例如，甲基和乙基；除上述烷基外，“C_1-3烷基”包括，例如，丙基和异丙基；除上述烷基外，“C_1-4烷基”包括，例如，丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基；和除上述烷基外，“C_1-6烷基”包括，例如，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，和其结构异构体。“C_1-6烷基”或“C_1-4烷基”的优选的实例包括“C_1-3烷基”，和更优选甲基和乙基。

“C_3-7环烷基”是指具有3-7个碳原子的非芳香环状烃基(即，饱和烃基和部分不饱和烃基)，和“C_3-10环烷基”是指具有3-10个碳原子的非芳香环状烃基(即，饱和烃基和部分不饱和烃基)。“C_3-7环烷基”和“C_3-10环烷基”还包括桥接的情况。“C_3-7环烷基”包括，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环戊烯基，环己烯基，和环庚基。“C_3-10环烷基”包括，例如，除上述以外，环辛基和金刚烷基，优选，“C_3-7环烷基”。

“C_3-7环烷基”和“C_3-10环烷基”还包括双环稠环，其中“C_3-7环烷基”和“C_3-10环烷基”分别地与苯或具有一个选自氮、硫或氧原子的杂原子或其两个或更多个(例如，2-4个)相同或不同的杂原子的5或6元环(例如，下述的“5或6元单环杂芳基”，和下述的“3-7元非芳香杂环基”中的5或6元环)稠合。双环稠环的实例包括下式的各基团。

本文中使用的“C_6-10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳烃基团，优选苯基。“C_6-10芳基”包括，例如，苯基，1-萘基，和2-萘基。

“C_6-10芳基”还包括稠环，其中“苯基”与具有一个选自氮、硫或氧原子的杂原子或其两个或更多个(例如，2-4个)相同或不同的杂原子的5或6元环(例如，下述的“5或6元单环杂芳基”，和下述的“3-7元非芳香杂环基”中的5或6元环)，或5-7元环烷基环(例如，环戊烷，环己烷和环庚烷)稠合。稠环的实例包括下式的各基团。

“5-12元杂芳基”是指5-12元单或多环的除碳原子之外具有一个选自氮、硫或氧原子的杂原子或其两个或更多个(例如，2-4个)相同或不同的杂原子作为环原子的芳香基团，优选，“5或6元单环杂芳基”。“5或6元单环杂芳基”是指“5-12元杂芳基”中的5或6元单环芳香基团。

“5-12元杂芳基”中的多环的杂芳基包括，例如，稠环，其中两个相同或不同的单环杂芳基稠合，或单环杂芳基和芳环(例如，苯)或非芳香环(例如，环己烷)稠合。

“5-12元杂芳基”包括，例如，显示如下的式子的基团。优选，“5-12元杂芳基”包括吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，和哒嗪基。另一个实施方案包括，优选，苯并呋喃基，其中键合位置在杂芳基(呋喃)环上，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，和哒嗪基。“5或6元单环杂芳基”的实例包括下式的基团中的单环基团。

“3-7元非芳香杂环基”是指除碳原子外具有一个选自氮、氧或硫原子的杂原子，或其两个或更多个(例如，2-4个，优选2-3个)相同或不同的杂原子作为环原子的3-7元环状基团。杂环基是非芳香的，其可以是饱和的杂环基或部分不饱和的杂环基。其中优选的杂环基是饱和的杂环基，更优选5或6元饱和杂环基。“3-7元非芳香杂环基”包括，例如，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、六亚甲基亚氨基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氧代咪唑烷基、二氧代咪唑烷基、氧代-噁唑烷基、二氧代-噁唑烷基、二氧代噻唑烷基、四氢吡喃基、和四氢吡啶基，和优选吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、和吗啉基。

“3-7元非芳香杂环基”还包括稠环，其中3-7元非芳香杂环基与苯或6元杂芳基(例如，吡啶、嘧啶或哒嗪)稠合。其实例包括二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢嘌呤基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并二噁烷基、异吲哚啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、四氢萘啶基、和四氢吡啶并氮杂环庚三烯基。

“C_1-2烷氧基”是指用上述“C_1-2烷基”取代的氧基，和“C_1-4烷氧基”是指用上述“C_1-4烷基”取代的氧基。“C_1-2烷氧基”包括，例如，甲氧基和乙氧基，和“C_1-4烷氧基”包括，除上述实例外，例如，丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、和叔丁氧基。优选，“C_1-4烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、和异丙氧基。

“C_3-7环烷氧基”是指用上述“C_3-7环烷基”取代的氧基。“C_3-7环烷氧基”包括，例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、和环己氧基，和优选环己氧基。“C_5-6环烷氧基”是指“C_3-7环烷氧基”中的具有5或6个碳原子的环烷氧基。

“C_6-10芳氧基”是指用上述“C_6-10芳基”取代的氧基。“C_6-10芳氧基”包括，例如，苯氧基和萘氧基，和优选苯氧基。

“5-12元杂芳基氧基”是指用上述“5-12元杂芳基”取代的氧基。“5-12元杂芳基氧基”包括，例如，吡啶氧基、咪唑氧基和呋喃氧基，和优选吡啶氧基。

为了更详细地公开上述式(I)的本发明化合物，式(I)中使用的各个符号在下文中进一步说明，其显示了优选的实例。

优选，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基(其中烷基和烷氧基中的烷基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基)、C_3-7环烷基、C_3-7环烷氧基(其中环烷基和环烷氧基中的环烷基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基)、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基(其中芳基和芳氧基中的芳基部分、和杂芳基和杂芳基氧基中的杂芳基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基)。条件是R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是上述的C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基。

更优选，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基(其中烷基和烷氧基中的烷基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基)、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基(其中芳基和芳氧基中的芳基部分、和杂芳基和杂芳基氧基中的杂芳基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基)。条件是R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是上述的C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基。

甚至更优选，R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基(其中烷基和烷氧基中的烷基部分可以独立地被1-3个相同或不同的卤素原子取代)、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基(其中芳基和芳氧基中的芳基部分、和杂芳基和杂芳基氧基中的杂芳基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基)。条件是R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的至少一个是上述的C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基。

在R^1a、R^1b、R^1c和R^1d的另一个实施方案，R^1a和R^1d是氢；和R^1b和R^1c独立地是氢、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基，其中芳基和芳氧基中的芳基部分、和杂芳基和杂芳基氧基中的杂芳基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素和任选被取代的C_1-4烷基。条件是R^1b和R^1c两者不都是氢。

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d的优选的实例包括氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-氯苯基、4-氯苯基、苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、3,4-二氟苯氧基、3,5-二氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、4-氰基苯氧基、(5-甲基吡啶-2-基)氧基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基、(5-氟吡啶-2-基)氧基、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、(5-氯吡啶-2-基)氧基、2,4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯氧基、4-氯-2-氟苯氧基、和2,4-二氯苯氧基。

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d的更优选的实例包括氢、氟、4-(三氟甲基)苯基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、(5-甲基吡啶-2-基)氧基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、和(5-氯吡啶-2-基)氧基。

优选，R²和R³独立地是氢或C_1-6烷基(其可以独立地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基)；更优选氢或任选地被1-5个卤素原子取代的C_1-6烷基。

优选，R²和R³例如是氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、三氟甲基、环丙基、环戊基、和环己基，更优选氢、甲基、和乙基。

另外，在另一个优选的方案中，R²和R³可以与它们所连接的碳原子结合在一起形成环而给出具有连接共用的碳原子的羟基的以下的式(II)的基团。

在上述式(II)中，

优选，e和f独立地是1或2，

优选，R^5a、R^5b、R^5c、和R^5d独立地是氢或卤素，

优选，R⁴是氢，

优选，V是氧原子。

另外，作为R²和R³的另一个优选的实施方案，在R²、R³、键合到连接R²和R³的碳原子的羟基、和L中的CR⁷R⁸中，

R²和R⁷可以与它们所连接的碳原子结合在一起形成具有R³、羟基和R⁸的以下的式(III)的基团。

在上述式(III)中，

优选，m¹是0，

优选，m²是1或2，

优选，j是1或2，

L是CR⁷R⁸，

优选，R⁸是氢，

优选，R^6a、R^6b、R^6c、和R^6d独立地是氢或卤素。

优选，m是1或2，

更优选，m是1。

L是CR⁷R⁸，条件是当m是2或3，各CR⁷R⁸独立地是相同的或不同的。

优选，R⁴是氢或可以被1-5个相同或不同的卤素原子取代的C_1-4烷基；更优选氢或甲基。

优选，R⁷和R⁸包括氢或C_1-4烷基(其可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷氧基和任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的3-7元非芳香杂环基)；更优选氢。

优选，R⁷和R⁸包括，例如，氢、甲基、和乙基；更优选氢。

优选，取代基A组包括氟、氯、羟基、C_1-2烷氧基、和C_5-6环烷氧基；更优选氟、羟基、和C_1-2烷氧基。

优选，取代基B组包括氟、氯、羟基、C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、和C_5-6环烷氧基；更优选氟、羟基、C_1-2烷基、和C_1-2烷氧基。

式(I)的化合物的一个实施方案包括以下：

化合物或其药学上可接受的盐，其中

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基(其中烷基和烷氧基中的烷基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基)、C_3-7环烷基、C_3-7环烷氧基(其中环烷基和环烷氧基中的环烷基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基)、C_6-10芳基、C_6-10芳氧基、5-12元杂芳基、或5-12元杂芳基氧基(其中芳基和芳氧基中的芳基部分、和杂芳基和杂芳基氧基中的杂芳基部分可以独立地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基)，

R²和R³独立地是氢或C_1-6烷基(其可以独立地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、和任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基)，或

R²和R³可以与它们所连接的碳原子结合在一起形成环，即，具有羟基的式(IIa)的以下基团

在式(IIa)中，

e和f独立地是1或2，

V是单键或氧原子，

R^5a、R^5b、R^5c、和R^5d独立地是氢或卤素，或

在R²、R³、键合到连接R²和R³的碳原子的羟基、和L中的CR⁷R⁸中，

R²和R⁷可以与它们所连接的碳原子结合在一起形成环，即，具有R³、羟基和R⁸的式(IIIa)的以下基团

在式(IIIa)中，

m¹是0，

m²是1或2，

j是1或2，

R³是氢或C_1-6烷基(其可以独立地被1-3个相同或不同的卤素原子取代)，

R⁸是氢，

L是CR⁷R⁸，条件是当m²是2时，各CR⁷R⁸独立地是相同的或不同的，

R^6a、R^6b、R^6c、和R^6d独立地是氢或卤素，

R⁴是氢或C_1-4烷基(其可以被1-5个相同或不同的卤素原子取代)，

m是1或2，

L是CR⁷R⁸，条件是当m是2时，各CR⁷R⁸独立地是相同的或不同的，

R⁷和R⁸独立地是氢或C_1-4烷基(其可以被1-3个相同或不同的卤素原子取代)。

式(I)的化合物的另一个实施方案包括以下：

化合物或其药学上可接受的盐，其中

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-氯苯基、4-氯苯基、苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、3,4-二氟苯氧基、3,5-二氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、4-氰基苯氧基、(5-甲基吡啶-2-基)氧基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基、(5-氟吡啶-2-基)氧基、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、(5-氯吡啶-2-基)氧基、2,4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯氧基、4-氯-2-氟苯氧基、或2,4-二氯苯氧基，

R²和R³独立地是氢或C_1-6烷基(其可以独立地被1-5个相同或不同的卤素原子取代)，或

R²和R³可以与它们所连接的碳原子结合在一起形成环，即，具有羟基的式(IIa)的以下基团

在式(IIa)中，

e和f独立地是1或2，

V是氧原子，

R^5a、R^5b、R^5c、和R^5d是氢，或

在R²、R³、键合到连接R²和R³的碳原子的羟基、和L中的CR⁷R⁸中，

R²和R⁷可以与它们所连接的碳原子结合在一起形成环，即，具有R³、羟基和R⁸的式(IIIa)的以下基团

在式(IIIa)中，

m¹是0，

m²是1或2，

j是1或2，

R³是氢或C_1-6烷基，

R⁸是氢，

L是CR⁷R⁸，条件是当m²是2时，各CR⁷R⁸独立地是相同的或不同的，

R^6a、R^6b、R^6c、和R^6d是氢，

R⁴是氢或C_1-4烷基，

m是1或2，

L是CR⁷R⁸，条件是当m是2时，各CR⁷R⁸独立地是相同的或不同的，

R⁷和R⁸独立地是氢或C_1-4烷基。

式(I)的化合物的另一个实施方案包括以下：

化合物或其药学上可接受的盐，其中

R^1a、R^1b、R^1c和R^1d独立地是氢、氟、4-(三氟甲基)苯基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、(5-甲基吡啶-2-基)氧基、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、或(5-氯吡啶-2-基)氧基，

R²和R³独立地是氢或甲基，或

R²和R³可以与它们所连接的碳原子结合在一起形成环，即，具有羟基的式(IIa)的以下基团

在式(IIa)中，

e和f是1，

V是氧原子，

R^5a、R^5b、R^5c、和R^5d是氢，或

在R²、R³、键合到连接R²和R³的碳原子的羟基、和L中的CR⁷R⁸中，

R²和R⁷可以与它们所连接的碳原子结合在一起形成环，即，具有R³、羟基和R⁸的式(IIIa)的以下基团

在式(IIIa)中，

m¹是0，

m²是2，

j是2，

R³是氢，

R⁸是氢，

L是CH₂，和

R^6a、R^6b、R^6c、和R^6d是氢，

R⁴是氢或C_1-4烷基，

m是1，

L是CR⁷R⁸，

R⁷和R⁸独立地是氢或甲基。

以下说明制备本发明的化合物的方法。本发明的化合物(I)例如可以根据显示如下的方法1-5来制备。

方法1：

在式(I)的化合物中，例如，根据以下的方法，可以制备式(7)或(9)的化合物，其中R^1b是OR^a，或其药学上可接受的盐。

在上述方案中，R^1a、R^1c、R^1d、R²、R³、L、和m是如第1项中定义的；R^a是指R^1b，其选自任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_6-10芳基、或任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的5-12元杂芳基；X¹、X²、和X³独立地是离去基团如卤素、三氟甲烷磺酰基氧基、和甲烷磺酰基氧基；和R^4a是指R⁴，其选自C_1-4烷基或C_3-4环烷基(其中C_1-4烷基和C_3-4环烷基可以被1-5个相同或不同的卤素原子取代)。

步骤(1-1)：

通过在适当的惰性溶剂中在碱的存在下硝基苯化合物(1)和胺化合物(2)反应可以制备硝基苯胺化合物(3)。本文中使用的碱包括无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、和碳酸铯；和有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、和DABCO。当胺化合物以大过量使用时，没有必要使用这样的碱。本文中使用的溶剂包括醚如THF、1,2-二甲氧基乙烷、和1,4-二氧杂环己烷、DMF、NMP、和乙腈。反应时间是约10分钟至约10小时，反应温度是0℃至本文中使用的溶剂的沸点。

步骤1-2：

通过在适当的惰性溶剂中在碱的存在下化合物(3)和化合物(4)反应可以制备化合物(5)。本文中使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、和氢化钠。本文中使用的溶剂包括醚如THF、1,2-二甲氧基乙烷、和1,4-二氧杂环己烷、DMF、NMP、和乙腈。反应时间是约10分钟至约10小时，反应温度是0℃至本文中使用的溶剂的沸点。

步骤1-3：

可以通过在适当的惰性溶剂中在用于还原硝基的通常使用的条件下还原化合物(5)制备化合物(6)。在这个步骤中的反应条件包括在氢化条件下用钯-碳等催化还原；用锌、铁等的金属还原；用氢化锂铝等的氢化物还原。用于此还原中的溶剂包括通常用于各还原条件中的各种溶剂。在催化还原的情况下，它包括甲醇、乙醇、THF、和乙酸乙酯；在金属还原的情况下，它包括THF、乙酸、甲醇、和乙醇；和在氢化物还原的情况下，它包括二***、和THF。反应时间是约10分钟至约24小时，反应温度是0℃至本文中使用的溶剂的沸点。

步骤1-4：

通过在适当的惰性溶剂中在用于形成咪唑啉酮环的通常使用的条件下化合物(6)反应可以制备化合物(7)。反应的条件包括，例如，使用1,1'-羰二咪唑、三光气、或尿素的环化条件。视情况而定，可以将碱如三乙胺和二异丙基乙胺添加到反应。本文中使用的溶剂包括醚如THF、1,2-二甲氧基乙烷、和1,4-二氧杂环己烷；非质子极性溶剂如DMF、NMP、和乙腈；和芳香烃如苯和甲苯。反应时间是约10分钟至约10小时，反应温度是0℃至本文中使用的溶剂的沸点。

步骤1-5：

通过在适当的惰性溶剂中在碱的存在下化合物(7)和化合物(8)反应可以制备化合物(9)。本文中使用的碱包括氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、和碳酸钙。本文中使用的溶剂包括醚如THF、1,2-二甲氧基乙烷、和1,4-二氧杂环己烷、DMF、NMP、和乙腈。反应时间是约10分钟至约10小时，反应温度是0℃至本文中使用的溶剂的沸点。

步骤1-4'：

通过在适当的惰性溶剂中在还原剂的情况下化合物(6)和相应的醛或酮化合物反应可以制备化合物(7')。本文中使用的还原剂包括氢化硼钠和氰基三氢硼酸钠。本文中使用的溶剂包括卤代碳如氯仿和二氯甲烷；醚如二***、THF、和1,4-二氧杂环己烷；乙腈；和醇如甲醇和乙醇。反应时间通常地是约10分钟至约10小时，反应温度是0℃至本文中使用的溶剂的沸点。以与步骤(1-5)相同的方式，还可以由化合物(6)制备化合物(7')。

步骤1-5'：

以与步骤(1-4)相同的方式，还可以由化合物(7')制备化合物(9)。

上述的步骤(1-1)和随后的步骤(1-2)可以接续地进行，即可以在一步中由化合物(1)制备化合物(5)。接续反应的反应时间是10分钟至12小时，反应温度是室温至本文中使用的溶剂的沸点。

方法2：

在式(I)的化合物中，例如，还可以根据以下的方法制备式(7)的化合物，其中R^1b是OR^a，或其药学上可接受的盐。

在上述方案中，R^1a、R^1c、R^1d、R²、R³、L、和m是如第1项中定义的；R^a和X¹是如上所定义的；X⁴是离去基团如卤素、三氟甲烷磺酰基氧基、和甲烷磺酰基氧基。Bn是指苄基，其可以涵盖能够被脱保护的保护基，如苄基，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis中公开的被取代的苄基。

步骤2-1：

例如，可以通过在适当的惰性溶剂中在碱的存在下化合物(10)和化合物(11)反应制备化合物(12)。本文中使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、和氢化钠。化合物(11)包括苄基氯和苄基溴。视情况而定，碘化钠、碘化钾、碘化四丁铵、四丁基硫酸氢铵等可以被添加到反应中。本文中使用的溶剂包括丙酮、乙腈、THF、二***、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、DMF、和NMP。反应时间通常地是30分钟至24小时，反应温度是0℃至本文中使用的溶剂的沸点。另外，化合物(12)可以由化合物(10)按照Protective Groups in OrganicSynthesis等中所述的方法(条件)制备。

步骤2-2：

以与步骤(1-1)相同的方式，化合物(13)可以由化合物(12)制备。

步骤2-3：

化合物(14)可以通过选择性地还原化合物(13)中的硝基制备。在这个步骤中的反应条件包括在氢化条件下用硫毒化的铂-碳等的催化还原；用锌、铁、锡等的金属还原；用氢化锂铝等的氢化物还原。用于此还原中的溶剂包括通常用于各还原条件中的各种溶剂。在催化还原的情况下，它包括甲醇、乙醇、THF、和乙酸乙酯；在金属还原的情况下，它包括THF、乙酸、甲醇、和乙醇；和在氢化物还原的情况下，它包括二***、和THF。反应时间通常地是约10分钟至约24小时，反应温度是0℃至本文中使用的溶剂的沸点。

步骤2-4：

以与步骤(1-4)相同的方式，化合物(15)可以由化合物(14)制备。

步骤2-5：

例如，可以通过在氢化条件下化合物(15)的催化还原制备化合物(16)。本文中使用的催化剂包括非均相催化剂如钯-碳。氢化条件是指“在氢气气氛下”，或“在甲酸、甲酸铵等的情况下”。本文中使用的溶剂包括甲醇、乙醇、THF、和乙酸乙酯。反应时间是30分钟至24小时，反应温度是0℃至本文中使用的溶剂的沸点。另外，化合物(16)可以由化合物(15)按照Protective Groups in Organic Synthesis等中所述的方法(条件)制备。

步骤2-6：

这个步骤是由化合物(16)制备化合物(7)的方法，其包括两个反应条件，但不应当被局限于此。

1) 使用碱的本文中的反应条件包括以下的步骤：以与步骤(2-1)相同的方式，通过化合物(16)和R^a-X⁵(其中R^a是如上定义的，X⁵是离去基团如卤素、三氟甲烷磺酰基氧基、和甲烷磺酰基氧基)反应制备化合物(7)。

2) 使用催化剂和碱的本文中的反应条件包括与硼酸酯化合物或卤素化合物(其具有R^a基团)反应。本文中使用的催化剂包括乙酸铜(II)、碘化铜(I)、和氧化铜(II)。本文中使用的碱包括碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、和三乙胺。本文中使用的溶剂包括氯仿、1,4-二氧杂环己烷、DMF、二甲亚砜、和NMP。反应时间通常地是30分钟至24小时，反应温度是室温至本文中使用的溶剂的沸点。

还可以以与上述相同的方式制备式(I)的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的任一个或更多个是OR^a，或其药学上可接受的盐。

方法3：

在式(I)的化合物中，例如，还可以根据以下的方法制备式(7)的化合物，其中R^1b是OR^a，或其药学上可接受的盐。

在上述方案中，R^1a、R^1c、R^1d、R²、R³、L、和m是如第1项中定义的，R^a和X¹是如上所定义的。

步骤3-1：

以与步骤(1-1)相同的方式，化合物(17)可以由化合物(10)制备。

步骤3-2：

以与步骤(2-6)相同的方式，化合物(18)可以由化合物(17)制备。

步骤3-3：

以与步骤(1-3)相同的方式，化合物(19)可以由化合物(18)制备。

步骤3-4：

以与步骤(1-4)相同的方式，可以由化合物(19)制备化合物(7)。

上述的步骤(3-1)和随后的步骤(3-2)可以接续地进行，即，可以在一步中由化合物(10)制备化合物(18)。接续反应的反应时间是10分钟至12小时，反应温度是室温至本文中使用的溶剂的沸点。

方法4：

在式(I)的化合物中，例如，根据以下的方法，可以制备式(22)或(23)的化合物，其中R^1b是R^b，或其药学上可接受的盐。

在上述方案中，R^1a、R^1c、R^1d、R²、R³、R⁴、L、和m是如第1项中定义的；X²和X³是如上所定义的；R^b是C_6-10芳基或5-12元杂芳基(其中芳基和杂芳基可以独立地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基A组的取代基取代的C_1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷基、任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的C_3-7环烷氧基和任选地被1-3个独立地选自取代基B组的取代基取代的3-7元非芳香杂环基)。

步骤4-1：

以与步骤(2-3)相同的方式，可以由化合物(3)制备化合物(20)(硝基的选择性还原)。

步骤4-2：

以与步骤(1-4)相同的方式，可以由化合物(20)制备化合物(21)。

步骤4-3：

通过在碱和催化剂的存在下化合物(21)和硼酸或硼酸酯化合物(其具有R^b基团)反应可以制备化合物(22)。例如，这个步骤是Suzuki偶联反应。本文中使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、和磷酸三钾。本文中使用的催化剂包括乙酸钯、四(三苯基膦)钯、和三(二亚苄基丙酮)二钯。本文中使用的溶剂包括1,4-二氧杂环己烷、甲苯、和1,2-二甲氧基乙烷。反应时间是约30分钟至约24小时，反应温度是室温至本文中使用的溶剂的沸点。

步骤4-4：

以与步骤(1-5)相同的方式，可以由化合物(22)和化合物(8)制备化合物(23)。

式(I)的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的任一个或更多个是R^b，或其药学上可接受的盐还可以以与上述相同的方式制备。

方法5：

在式(I)的化合物中，例如，还可以根据以下的方法制备式(22)的化合物，其中R^1b是R^b，或其药学上可接受的盐。

在上述方案中，R^1a、R^1c、R^1d、R²、R³、L、和m是如第1项中定义的；R^b和X²是如上所定义的；R¹⁰和R¹¹独立地是任选被取代的C_1-4烷基、任选被取代的C_1-4烷氧基、任选被取代的C_1-4二烷基氨基、任选被取代的C_6-10芳基、任选被取代的C_6-10芳氧基、任选被取代的5-12元杂芳基、任选被取代的5-12元杂芳基氧基、或羟基。优选，R¹⁰R¹¹B-包括以下的结构，但不局限于此。

步骤5-1：

通过在催化剂和碱的存在下化合物(21)和双硼化合物(diborons)如双联频哪醇硼酸酯反应可以制备化合物(24)。本文中使用的催化剂包括[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、和二氯双(三苯基膦)钯。本文中使用的碱包括乙酸钾、磷酸三钾、和碳酸钾。本文中使用的溶剂包括1,4-二氧杂环己烷、甲苯、和1,2-二甲氧基乙烷。反应时间是约1小时至约48小时，反应温度是室温至本文中使用的溶剂的沸点。

步骤5-2：

通过在催化剂和碱的存在下化合物(24)和具有R^b基团的卤化物或三氟甲磺酸化合物(R^b-X(X：卤素原子)或CF₃SO₂O-R^b等)反应可以制备化合物(22)。例如，这个步骤是Suzuki偶联反应。本文中使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、和磷酸三钾。本文中使用的催化剂包括乙酸钯、四(三苯基膦)钯、和三(二亚苄基丙酮)二钯。本文中使用的溶剂包括1,4-二氧杂环己烷、甲苯、和1,2-二甲氧基乙烷。反应时间是约30分钟至48小时，反应温度是室温至本文中使用的溶剂的沸点。

式(I)的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1c和R^1d中的任一个或更多个是R^b，或其药学上可接受的盐还可以以与上述相同的方式制备。

上述方法中的室温特别地是指10℃至30℃。

上述方法中的起始原料和中间体是已知的化合物或者可以根据已知方法由已知化合物制备。在目标反应部位以外的任何官能团可能被反应或在上述方法中可能是不适合的情况下，为了反应可以保护目标反应部位以外的官能团，并且在反应完成后可以切掉保护基以得到所需的化合物。本文中使用的保护基包括，例如，在上述的Protective Groupsin Organic Synthesis等中公开的常规的保护基。具体地，氨基的保护基包括，例如，乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苄基等；羟基的保护基包括，例如，三低级烷基甲硅烷基、乙酰基、苄基等。

保护基的引入和切掉可以通过有机化学中的常规方法(例如，参见上述的Protective Groups in Organic Synthesis)或类似方法进行。

通过适当改变上述方法中的中间体或最终产物中的官能团，也可以制备本发明中定义的不同化合物。官能团的转化可以按照常规方法(例如Comprehensive OrganicTransformations, R. C. Larock (1989))进行。

上述方法中的中间体和期望的化合物可通过合成有机化学中常用的纯化方法分离/纯化，例如中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等。一些中间体可不经任何纯化直接用于下一步。

本发明的光学异构体可以通过使用已知的分隔方法在适当的步骤分离，例如，用旋光柱分离，和分级结晶。并且，使用光学活性起始材料是可操作的。

本发明的化合物有时可以是旋光异构体、立体异构体、互变异构体如酮-烯醇化合物和/或几何异构体，因此其包括所有可能的异构体，包括上述异构体，和其混合物。

除上述异构体外，本发明的化合物还可以包括式(I)的化合物、其前药、及其药学上可接受的盐。并且，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以是与水或每一种溶剂的加合物的形式，因此其也包括这样的加合物。另外，本发明的化合物还可以包括晶体和化合物的各种实施方案，其中组成化合物的部分或全部原子被另一种同位素取代(例如，用氘取代氢，用¹⁴C取代¹²C)。

本文中使用的术语"式(I)的化合物的前药"是指在活体生理条件下通过与酶、胃酸等反应可转化为式(I)的化合物的化合物，即可被酶促氧化、还原、水解或以某种方式转化为式(I)的化合物的化合物，以及可被胃酸等水解转化为式(I)的化合物的化合物。

本文中使用的"药学上可接受的盐"包括，例如，碱加成盐或酸加成盐。碱加成盐包括，例如，碱金属盐如钾盐和钠盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；水溶性胺加成盐，例如铵盐和N-甲基葡糖胺(葡甲胺)；和有机胺的低级烷醇铵盐。酸加成盐包括，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。

本发明化合物的盐可以例如以下列方式制备。例如，当本发明化合物以盐的形式获得时，其盐可以通过直接纯化它而制备。当以游离形式获得本发明化合物时，其盐可通过将其溶解或悬浮在合适的有机溶剂中，向其中加入可能的酸或碱，然后以常规方式处理所得混合物来制备。

通过上述方法制备的式(I)的化合物可以用常规方法分离/纯化，例如萃取、柱色谱、重结晶和再沉淀。本文中使用的萃取溶剂包括，例如，二***、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯等。通过柱色谱法的纯化可以用酸、碱或各种化学处理的硅胶、氧化铝等进行。本文中使用的洗脱溶剂包括，例如，己烷/乙酸乙酯、己烷/氯仿、乙酸乙酯/甲醇、氯仿/甲醇、乙腈/水、甲醇/水等。

具有苯并咪唑酮环的本发明的新化合物或其药学上可接受的盐具有抑制Nav 1.7的性质，因此可用作治疗或预防涉及外周神经如C-纤维和Aδ-纤维的疼痛，自发性疼痛如麻木、灼痛、隐痛、刺痛和射痛，伴随痛觉过敏如机械刺激和冷刺激或轻触疼(allodynia)的神经性疼痛，伤害性疼痛，炎性疼痛，小纤维神经病，红斑性肢痛，阵发性剧痛症等的药物。神经性疼痛包括，例如，糖尿病神经病变、带状疱疹神经痛、化疗诱导的神经病、癌症疼痛、由人免疫缺陷综合征中的病毒感染引起的感觉神经损伤、三叉神经痛、复杂区域性疼痛综合征、反射交感性营养不良、下背部手术后神经痛、幻肢痛、脊髓损伤后疼痛、持续性术后疼痛、炎性脱髓鞘性多发性神经病(polyradiculopathy)、酒精性神经病、包埋性外周神经病、医源性神经病、突发性感觉神经障碍、营养不良诱导的神经病、辐射诱导的神经病、神经根病、毒性外周神经病、创伤性外周神经病、臂丛撕脱损伤、舌咽神经痛、自身免疫神经病和慢性马尾综合征。伤害性疼痛或炎性疼痛包括下腰痛、腹痛、慢性类风湿性关节炎、骨关节炎引起的疼痛、肌痛、急性手术后疼痛、骨折疼痛、烧伤后疼痛等。此外，本发明化合物或其药学上可接受的盐也可用作治疗或预防排尿困难的药物。排尿困难包括尿频、***增生引起的膀胱疼痛等。此外，本发明化合物或其药学上可接受的盐还可以用作治疗或预防通过抑制多发性硬化症中的小脑中的异常神经性放电而发展的共济失调的药物。另外，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以是在心脏或中枢神经中没有副作用的药物，这是现有药物中的问题，因为它们对Nav 1.7具有选择性抑制活性。

本发明化合物可以口服、胃肠外或直肠给药，日剂量可以根据化合物、给药方式、患者的状况/年龄等而变化。例如，对于口服给药，本发明化合物通常可以以约0.01-1000mg，优选约0.1-500mg/天/千克人或哺乳动物体重的剂量并且一次至几次给药。对于肠胃外给药如静脉注射，例如，本发明化合物通常可以以约0.01-300mg，优选约1-100mg/千克人或哺乳动物体重的剂量给药。

本发明化合物可以直接或以包含它的合适制剂的形式口服或肠胃外给药。其制剂可以是，例如，片剂、胶囊、粉末、颗粒、液体、悬浮液、注射剂、贴剂、凝胶贴剂等，但不限于此。该制剂可以用已知手段与药学上可接受的添加剂一起制备。添加剂可以根据任何目的进行选择，包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、包衣剂、助溶剂、增溶剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、调味剂等。具体地，它们包括例如乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分预胶凝淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、丙二醇、二氧化钛、滑石等。

本发明化合物及其药学上可接受的盐可以与例如非甾体抗炎药如塞来昔布(celecoxib)、扶他林(Voltaren)、布洛芬、洛索洛芬(loxoprofen)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、双氯芬酸(diclofenac)和***(dexamethasone)，以及阿片类止痛药如曲马多(tramadol)、***和羟考酮(oxycodone)组合使用，以增强其作用。另外，本发明化合物及其药学上可接受的盐还可以与抗癫痫剂(如普瑞巴林(pregabalin)和卡马西平(carbamazepine))、醛糖还原酶抑制剂(如依帕司他(epalrestat))、***素衍生物药物(如利马前列素α-环糊精(limaprost alfadex))、抗抑郁药(如阿米替林(amitriptyline)和度洛西汀(duloxetine))、抗惊厥剂、抗焦虑剂、多巴胺受体激动剂、抗帕金森剂、激素制剂、偏头痛药物、肾上腺素能β受体拮抗剂、治疗痴呆的药物、治疗心境障碍的药物等组合使用。与本发明化合物及其药学上可接受的盐组合使用的优选的药物包括抗癫痫剂如普瑞巴林(pregabalin)和卡马西平(carbamazepine)，抗抑郁药如阿米替林(amitriptyline)和度洛西汀(duloxetine)，麻醉止痛药如***、羟考酮(oxycodone)和曲马多(tramadol)，抗炎药如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、双氯芬酸(diclofenac)和***(dexamethasone)，醛糖还原酶抑制剂如依帕司他(epalrestat)，和***素衍生物如利马前列素α-环糊精(limaprost alfadex)。为了减少其副作用，本发明化合物及其药学上可接受的盐可以与止吐药和睡眠诱导药物组合使用。本发明化合物及其伴随药物的给药间隔不受限制，即伴随药物可以与本发明化合物同时给药或以合适的间隔给药。或者，本发明化合物及其伴随药物可以配制成组合药物。组合药物的剂量可以根据其临床使用剂量的标准适当确定。本发明化合物及其伴随药物的组合比例可根据其对象患者、给药途径、疾病、病理、伴随药物等适当确定。例如，当对象患者是人时，每份本发明化合物可以使用0.01-1000重量份的伴随药物。

实施例

在下文中通过引用参考实施例、实施例和药理学试验，更详细地解释本发明；然而本发明的技术范围不局限于这样的实施例等。实施例中使用的硅胶色谱是由YAMAZEN公司制造的硅胶柱色谱或氨基硅胶柱色谱。各化合物以质子核磁共振波谱(¹H-NMR)、高效液相色谱-质谱仪；LCMS等来鉴定。¹H-NMR是用JNM-ECS400(JEOL)测量的。

高效液相色谱-质谱仪；LCMS的测量条件显示如下，并且质谱分析[MS(m/z)]的被检测值以M+H的形式显示。

MS检测器：ACQITY SQD

HPLC：ACQITY UPLC

柱：ACQITY BEH C18 1.7微米,2.1×50毫米

流速：0.75毫升/分钟

波长：254纳米

流动相：A：0.05%甲酸水溶液

B：乙腈

时间程序：

脉冲时间(分钟)

1：0.0-1.3 A:B=90:10=>1:99

2：1.3-1.5 A:B=1:99

3：1.5-2.0 A:B=90:10

除非另作说明，本文中使用的原材料化合物、反应试剂和溶剂是市售可得的产品或者根据已知的方法制备。

在参考实施例、实施例和药理学试验中，有时可以使用显示如下的缩写来简化本说明书的描述。Me：甲基、Et：乙基、THF：四氢呋喃、DMF：N,N-二甲基甲酰胺、NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮、DMSO：二甲亚砜、HEPES：2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、EGTA：O,O'-双(2-氨基乙基)乙二醇-N,N,N',N'-四乙酸酯、J：耦合常数、s：单峰、d：双峰、t：三峰、q：四峰、dd：双重峰、m：多重峰、br：宽峰。

参考实施例1：2-甲基-1-[(2-硝基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)氨基]丙-2-醇

向3-氟-4-硝基苯酚(1.0克)在NMP(15.9毫升)中的溶液添加1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.74克)和二异丙基乙胺(2.78毫升)，在110℃搅拌混合物3小时。将反应溶液冷却到室温，将2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(1.37克)和碳酸铯(3.11克)添加到反应溶液。在110℃搅拌混合物2小时。将反应溶液冷却到室温，将水和乙酸乙酯/己烷(3/1)添加到反应溶液。在有机层中萃取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。向所获得的残余物添加乙酸乙酯(10毫升)，然后添加己烷(100毫升)。用超声处理混合物而得到沉淀固体。在过滤器上收集固体，用己烷洗涤，在真空中干燥，而获得标题化合物(1.53克)。

LC-MS, m/z; 372 [M+H]⁺

参考实施例2：1-[(2-氨基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)氨基]-2-甲基丙-2-醇

向参考实施例1的化合物(500毫克)在甲醇(6.7毫升)中的溶液添加甲酸(0.52毫升)。并且在0℃向其中逐渐地添加锌(440毫克)。在室温下搅拌反应混合物1小时。反应溶液用Celite过滤并且在真空中浓缩。向所获得的残余物添加饱和罗氏(rochelle)盐水溶液和乙酸乙酯，在有机层中萃取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。所获得的残余物由硅胶柱色谱法提纯(氯仿/甲醇)而获得标题化合物(146毫克)。

LC-MS, m/z; 342 [M+H]⁺。

参考实施例3、4和5：

以和参考实施例1相同的方式，使用各相应的原材料制备显示如下的参考实施例3-5的化合物。

参考实施例6：3-{[(5-氟-2-硝基苯基)氨基]甲基}氧杂环丁烷-3-醇

向3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇(960毫克)在NMP(20毫升)中的溶液添加2,4-二氟硝基苯(1.48克)和二异丙基乙胺(1.95毫升)，在室温下搅拌混合物9小时。向反应溶液中添加水和乙酸乙酯，在有机层中萃取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯而获得标题化合物(1.44克)。

LC-MS, m/z; 243 [M+H]⁺。

参考实施例7：3-[({2-硝基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)甲基]氧杂环丁-3-醇

向参考实施例6的化合物(529毫克)在NMP(10毫升)中的溶液添加4-(三氟甲氧基)苯酚(324毫克)和碳酸铯(771毫克)，在100℃搅拌混合物4小时。向反应溶液添加水和乙酸乙酯，在有机层中提取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯而获得标题化合物(1.44克)。

LC-MS, m/z; 401 [M+H]⁺。

参考实施例8：1-[(5-氟-2-硝基苯基)氨基]-2-甲基丙-2-醇

以与参考实施例6相同的方式用1-氨基-2-甲基丙-2-醇(500毫克)制备标题化合物(1.1克)。

LC-MS, m/z; 229 [M+H]⁺。

参考实施例9：1-{[5-(4-氟苯氧基)-2-硝基苯基]氨基}-2-甲基丙-2-醇

以与参考实施例7相同的方式，用参考实施例8的化合物(1.1克)和4-氟苯酚(450毫克)制备标题化合物(1.33克)。

LC-MS, m/z; 321 [M+H]⁺。

参考实施例10：3-({[5-(4-氟苯氧基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)氧杂环丁-3-醇

以与参考实施例7相同的方式，用4-氟苯酚(116毫克)制备标题化合物(354毫克)。

LC-MS, m/z; 335 [M+H]+。

参考实施例11：3-({[5-(4-氯苯氧基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)氧杂环丁-3-醇

以与参考实施例7相同的方式，用4-氯苯酚(150毫克)制备标题化合物(416毫克)。

LC-MS, m/z; 351 [M+H]⁺。

参考实施例12、13、14、15、16、17和18：

以与参考实施例2相同的方式，用各相应的原材料制备显示如下的参考实施例12、13、14、15、16、17和18的化合物。

参考实施例19：1-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-2-甲基丙-2-醇

向4-溴-2-氟硝基苯(5.0克)在NMP(40毫升)中的溶液添加1-氨基-2-甲基丙-2-醇(2.43克)和二异丙基乙胺(5.95毫升)，在100℃搅拌混合物3小时。向反应溶液添加水和乙酸乙酯，在有机层中提取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过用己烷和乙酸乙酯研磨，提纯所获得的残余物而获得标题化合物(5.18克)。

LC-MS, m/z; 289 [M]⁺, 291 [M+2]⁺。

参考实施例20：1-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-2-甲基丙-2-醇

向参考实施例19的化合物(2.65克)在THF(30毫升)中的溶液添加3%硫化铂/碳(1.3克)，在氢气气氛下，在室温下，搅拌混合物10小时。反应溶液用Celite过滤并且在真空中浓缩。通过用己烷和乙酸乙酯研磨，提纯所获得的残余物而获得标题化合物(2.09克)。

LC-MS, m/z; 259 [M]+, 261 [M+2]⁺。

参考实施例21：6-溴-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

在冰浴中，向参考实施例20的化合物(1.51克)在THF(60毫升)中的溶液添加N,N'-羰二咪唑(1.13克)，搅拌混合物8小时，逐渐地升温至室温。在真空中浓缩反应溶液，通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)提纯所获得的残余物而获得标题化合物(1.16克)。

LC-MS, m/z; 285 [M]⁺, 287 [M+2]⁺。

参考实施例22：1-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-2-甲基丙-2-醇

以与参考实施例19相同的方式用5-溴-2-氟硝基苯(2.06克)制备标题化合物(1.8克)。

LC-MS, m/z; 289 [M]⁺, 291 [M+2]⁺。

参考实施例23：1-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]-2-甲基丙-2-醇

以与参考实施例20相同的方式，用参考实施例22的化合物(416毫克)制备标题化合物(930毫克)。

LC-MS, m/z; 259 [M]⁺, 261 [M+2]⁺。

参考实施例24：1-{[4-(苄氧基)-2-硝基苯基]氨基}-2-甲基丙-2-醇

向4-(苄氧基)-1-氟-2-硝基苯(1.1克)在NMP(9毫升)中的溶液添加1-氨基-2-甲基丙-2-醇(476毫克)和二异丙基乙胺(2.72毫升)，在110℃搅拌混合物2小时。向反应溶液添加水和乙酸乙酯，在有机层中提取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯所获得的残余物而获得标题化合物(1.4克)。

LC-MS, m/z; 317 [M+H]⁺。

参考实施例25：1-{[2-氨基-4-(苄氧基)苯基]氨基}-2-甲基丙-2-醇

以与参考实施例2相同的方式，用参考实施例24的化合物(1.4克)制备标题化合物(0.92克)。

LC-MS, m/z; 287 [M+H]⁺。

参考实施例26：3-({[4-(苄氧基)-2-硝基苯基]氨基}甲基)氧杂环丁-3-醇

以与参考实施例24相同的方式，用3-(氨基甲基)氧杂环丁-3-醇(1.25克)制备标题化合物(2.95克)。

LC-MS, m/z; 331 [M+H]⁺。

参考实施例27：3-({[2-氨基-4-(苄氧基)苯基]氨基}甲基)氧杂环丁-3-醇

以与参考实施例2相同的方式，用参考实施例26的化合物(2.92克)制备标题化合物(1.2克)。

LC-MS, m/z; 301 [M+H]⁺。

参考实施例28、29和30：

以与参考实施例21相同的方式，用各相应的原材料制备显示如下的参考实施例28、29和30的化合物。

参考实施例31：5-羟基-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

向参考实施例29的化合物(750毫克)在甲醇(6毫升)中的溶液添加10%钯-碳(375毫克)，在氢气气氛下搅拌混合物6小时。反应溶液用Celite过滤，在真空中浓缩而获得标题化合物(521毫克)。

LC-MS, m/z; 223 [M+H]⁺。

参考实施例32：5-羟基-1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以与参考实施例31相同的方式，用参考实施例30的化合物(1.1克)制备标题化合物(0.43克)。

LC-MS, m/z; 237 [M+H]⁺。

参考实施例33：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

向参考实施例21的化合物(124毫克)在二氧杂环己烷(2毫升)中的溶液添加双联频哪醇硼酸酯(166毫克)、碳酸钾(85毫克)、和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(35.5毫克)，在110℃搅拌混合物3小时。向反应溶液添加水和乙酸乙酯，在有机层中提取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)提纯所获得的残余物而获得标题化合物(123毫克)。

LC-MS, m/z; 333 [M+H]⁺。

参考实施例34：(3S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇盐酸盐

在冰浴中，向N-α-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸甲酯(5.0克)在二***(80毫升)中的溶液添加甲基溴化镁(29.5毫升、在二***(3摩尔/升)中)，搅拌混合物30分钟。然后，将反应混合物升温到室温并且搅拌3小时。向反应溶液中添加乙酸乙酯和氯化铵水溶液，在有机层中萃取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。

将所获得的化合物(5.4克)溶于乙酸乙酯(40毫升)，向其中添加4摩尔/升盐酸/1,4-二氧杂环己烷溶液(7.5毫升)。在室温下搅拌混合物2小时。在真空中浓缩反应溶液，将甲苯添加到残余物中。在真空中浓缩甲苯溶液。重复该过程3次。通过用己烷和乙酸乙酯研磨，提纯所获得的残余物而获得标题化合物(3.08克)。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.07 (3H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz),1.15 (3H, s), 2.98 (1H, q, J = 6.8, 14 Hz), 5.11 (1H, s), 7.76 (3H, br)。

参考实施例35：(3S)-2-甲基3-[(2-硝基5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)氨基]丁-2-醇

以与参考实施例1相同的方式，用参考实施例34的化合物(300毫克)和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.337毫升)制备标题化合物(500毫克)。

LC-MS, m/z; 386 [M+H]⁺。

参考实施例36：(3S)-3-[(2-氨基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)氨基]-2-甲基丁-2-醇

向参考实施例35的化合物(26.1克)在甲醇(250毫升)中的溶液添加盐酸(67.7毫升、5M)。并且在0℃向其中逐渐地添加锌(440毫克)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应溶液用Celite过滤并且在真空中浓缩。向所获得的残余物添加饱和罗氏(rochelle)盐水溶液和乙酸乙酯，在有机层中萃取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过氨基硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)提纯所获得的残余物而获得标题化合物(22.4克)。

LC-MS, m/z; 356 [M+H]⁺。

参考实施例37：(3S)-3-{[5-(4-氟苯氧基)-2-硝基苯基]氨基}-2-甲基丁-2-醇

向2,4-二氟硝基苯(316毫克)在NMP(4毫升)中的溶液添加参考实施例34的化合物(305毫克)和二异丙基乙胺(1.04毫升)，在室温下搅拌混合物3小时。将4-氟苯酚(334毫克)和碳酸铯(971毫克)添加到反应溶液，在100℃搅拌混合物8小时。将反应溶液冷却到室温，将水和乙酸乙酯添加到反应溶液。在有机层中萃取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯所获得的残余物而获得标题化合物(545毫克)。

LC-MS, m/z; 335[M+H]⁺。

参考实施例38：(3S)-3-{[2-氨基-5-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}-2-甲基丁-2-醇

向参考实施例37的化合物(545毫克)在甲醇(8毫升)中的溶液添加10%钯-碳(100毫克)，在氢气气氛下搅拌混合物6小时。反应溶液用Celite过滤，在真空中浓缩而获得标题化合物(485毫克)。

LC-MS, m/z; 305 [M+H]⁺。

参考实施例39：顺-4-{[5-(4-氟苯氧基)-2-硝基苯基]氨基}环己醇

以与参考实施例37相同的方式，用顺-4-氨基环己醇盐酸盐(415毫克)制备标题化合物(755毫克)。

LC-MS, m/z; 347 [M+H]⁺。

参考实施例40：顺-4-{[2-氨基-5-(4-氟苯氧基)苯基]氨基}环己醇

以与参考实施例38相同的方式，用参考实施例39的化合物(755毫克)制备标题化合物(625毫克)。

LC-MS, m/z; 317 [M+H]⁺。

实施例1-11：

以与参考实施例21相同的方式，用各相应的原材料制备显示如下的实施例1-11的化合物。

实施例12：1-乙基-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

向实施例1的化合物(100毫克)在二甲亚砜(1毫升)中的溶液添加氢化钠(13.1毫克)，搅拌混合物1小时。进一步，将乙基碘(37微升)添加到反应混合物，在60℃搅拌混合物4小时。向反应溶液添加水和乙酸乙酯，在有机层中提取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯所获得的残余物而获得标题化合物(93毫克)。

LC-MS, m/z; 396 [M+H]⁺ (RT 0.934 min)

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.10 (6H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.68(2H, s), 3.89 (2H, q, J = 14.0, 6.8 Hz), 4.57 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.4,2.4 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.53-8.55 (1H,m)。

实施例13：3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以与实施例12相同的方式，用实施例1的化合物(180毫克)和甲基碘(61微升)制备标题化合物(133毫克)。

LC-MS, m/z; 382 [M+H]⁺ (RT 0.803 min)

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.23 (6H, s), 3.44 (3H, s), 3.84 (2H, s),6.88-6.91 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.01(1H, d, J = 2.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.38-8.39 (1H, m)。

实施例14-18：

以与实施例13相同的方式，用各相应的原材料制备显示如下的实施例14-18的化合物。

实施例19：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

将参考实施例21的化合物(100毫克)溶于蒸馏水(0.5毫升)和1,4-二氧杂环己烷(1.5毫升)的混合物溶剂，向其中添加四(三苯基膦)钯(0)(40.5毫克)、2-(三氟甲基)吡啶-5-基硼酸(100毫克)、和碳酸钾(145毫克)。在100℃搅拌混合物6小时。向反应溶液添加水和乙酸乙酯，在有机层中提取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过氨基硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)提纯所获得的残余物，通过用己烷和乙酸乙酯研磨而获得标题化合物(48毫克)。

LC-MS, m/z; 352 [M+H]⁺ (RT 0.802 min)

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.15 (6H, s), 3.77 (2H, s), 4.67 (1H, s),7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J =1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 9.05 (1H,d, J = 2.4 Hz), 11.05 (1H, s)。

实施例20：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

将参考实施例33的化合物(123毫克)溶于蒸馏水(1毫升)和1,4-二氧杂环己烷(3毫升)的混合物溶剂，向其中添加四(三苯基膦)钯(0)(42.8毫克)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(126毫克)、和碳酸钾(154毫克)。在100℃搅拌混合物6小时。向反应溶液添加水和乙酸乙酯，在有机层中提取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过氨基硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)提纯所获得的残余物，通过用己烷和乙酸乙酯研磨而获得标题化合物(64毫克)。

LC-MS, m/z; 352 [M+H]⁺ (RT 0.848 min)

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.16 (6H, s), 3.76 (2H, s), 4.70 (1H, s),7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J =1.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.97 (1H,s), 11.09 (1H, s)。

实施例21-24：

以与实施例19相同的方式，用各相应的原材料制备显示如下的实施例21-24的化合物。

实施例25：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

将参考实施例31(50毫克)的化合物溶于DMF(1毫升)、和(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(139毫克)，并且向其中添加三乙胺(94微升)、和乙酸铜(12.3毫克)。露天在80℃搅拌混合物9小时。向反应溶液添加水和乙酸乙酯，在有机层中提取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将所获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯而获得标题化合物(8毫克)。

LC-MS, m/z; 383 [M+H]⁺ (RT 0.866 min)

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.16 (6H, s), 3.71 (2H, s), 4.65 (1H, s),6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J =8.4 Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 9.10 (1H,s)。

实施例26：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

向参考实施例31的化合物(50毫克)在NMP(1毫升)中的溶液添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(45毫克)和碳酸铯(110毫克)，在110℃搅拌混合物4小时。向反应溶液添加水和乙酸乙酯，在有机层中提取所期望的产物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯所获得的残余物而获得标题化合物(9.0毫克)。

LC-MS, m/z; 368 [M+H]⁺ (RT 0.734 min)

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.14 (6H, s), 3.68 (2H, s), 4.66 (1H, s),6.79-6.80 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 8.18 (1H, dd,J = 8.8, 2.4 Hz), 8.54-8.55 (1H, m), 10.93 (1H, s)。

实施例27：1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以与实施例25相同的方式，用参考实施例32的化合物(150毫克)制备标题化合物(31毫克)。

LC-MS, m/z; 397 [M+H]⁺ (RT 0.893 min)

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 4.11 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.60(2H, d, J = 6.8 Hz), 6.07 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.52-6.55 (1H,m), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.59 (2H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 9.13 (1H,s)。

实施例28：1-[(3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基]-3-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以与实施例13相同的方式，用实施例27的化合物(50毫克)制备标题化合物(12毫克)。

LC-MS, m/z; 411 [M+H]⁺ (RT 1.068 min)

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 3.70 (3H, s), 4.15 (2H, s), 4.44 (2H, d, J =6.8 Hz), 4.601 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.09 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.4 Hz),6.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J =8.4 Hz), 7.70-7.72 (2H, m)。

药理学试验

在电压依赖性Na通道基因表达的细胞中Na离子电流的测量

使用稳定表达人SCN9A的细胞通过自动膜片钳试验测量Nav 1.7电流。

稳定表达人SCN9A的细胞

从ChanTest公司中获得稳定表达SCN9A的四环素诱导的细胞。在包含10%胎牛血清、100单位/毫升青霉素-链霉素、0.01毫克/毫升杀稻瘟菌素(Blasticidin)、和400微克/毫升博莱霉素(Zeocin)的Ham's F-12培养基中，使细胞通过。在包含1微克/毫升四环素、1微克/毫升丁酸钠、10%胎牛血清、和100单位/毫升青霉素-链霉素的Ham's F-12培养基中培养接种在载玻片上的细胞。第二天，通过自动膜片钳试验测量Na离子电流。

Na离子电流的电生理测量

使用下面的胞外溶液和胞内溶液，通过自动膜片钳试验测量Na离子电流。

胞外溶液(mmol/L)：NaCl 130、MgCl₂ 2、CaCl₂ 2、CdCl₂ 0.1、NiCl₂ 0.1、四乙铵-Cl18、4-氨基吡啶 1、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸酸) 10，(用NaOH调节pH 7.4

胞内溶液(mmol/L)：CsF 120、EGTA(乙二醇双氨乙基醚四乙酸) 10、NaCl 15、HEPES10，(用CsOH调节pH 7.2)

使用EPC10放大器和Patch Master软件(HEKA)，进行刺激脉冲的控制和数据获取。数据在20千赫取样，并在2.9千赫低通过滤。全部测量在室温下进行。在减活50% Nav 1.7通道的电位(大约-60毫伏)设置钳制电位(holding potential)，在10赫兹的频率给出20毫秒的去极化脉冲(大约0毫伏)30次。基于细胞的结果计算试验化合物的抑制率，当给出第一个刺激脉冲时，所述细胞的峰值电流是500皮安或更大，并且所述细胞的全细胞参数没有很大改变直到数据获取的结束。使用由第30个去极化脉冲产生的峰值电流值，根据下述的计算式，计算由试验化合物的Na离子电流的抑制率。

Na离子电流的抑制率(%)=100×[(在没有试验化合物的情况下的峰值电流值)-(在存在试验化合物的情况下的峰值电流值)]/(在没有试验化合物的情况下的峰值电流值)

结果：

评价由各实施例化合物的Na离子电流的抑制率。结果表明本发明的化合物显示出Nav1.7的抑制效果。下表中显示了抑制率(%)，其中各化合物的浓度是10微摩尔/升。

实施例	抑制率(%)	实施例	抑制率(%)	实施例	抑制率(%)
						1	33	2	26	3	22
4	39	5	86	6	40
						7	40	8	80	9	27
10	50	11	65	12	14
						13	38	14	39	15	46
16	61	17	87	18	86
						19	8	20	29	21	96
22	43	23	36	24	45
						25	42	26	32	27	38
28	39

产业实用性

本发明的化合物能够被用作用于治疗涉及Nav 1.7的疾病、例如，神经性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、小纤维神经病、红斑性肢痛、阵发性剧痛症、排尿困难、和多发性硬化的有用的药物。因此，本发明的化合物能够是非常有用的药物。