抗冷冻、粘性强度高的水凝胶贴片及其制备方法
阅读说明：本技术 抗冷冻、粘性强度高的水凝胶贴片及其制备方法 (Anti-freezing hydrogel patch with high adhesive strength and preparation method thereof ) 是由 笠井幹哉 李卫红 汪迎 杜辰亮 于 2021-07-28 设计创作，主要内容包括：本发明属于水凝胶贴片技术领域,具体涉及抗冷冻、粘性强度高的水凝胶贴片及其制备方法。本发明所述贴片由如下质量百分数的原料制备而成：20-50％的保湿剂、0.5-15％的凝胶骨架分子、0.001-2％的交联剂、0.5-20％的增粘剂、0.1-4％的防腐剂、0.01-5％的香精、0.001-2％的色素和余量的水；其中,所述凝胶骨架分子为聚丙烯酸聚合物、聚氨酯聚合物、聚丙烯酸钠聚合物、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸钠中的一种或多种,所述增粘剂为羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸中的一种或多种。该水凝胶贴片具有低温抗冷冻,粘附性能好,柔软程度较高,应用于医疗或美容行业时使用性能良好。(The invention belongs to the technical field of hydrogel patches, and particularly relates to a hydrogel patch with freezing resistance and high adhesive strength and a preparation method thereof. The patch is prepared from the following raw materials in percentage by mass: 20-50% of humectant, 0.5-15% of gel skeleton molecule, 0.001-2% of cross-linking agent, 0.5-20% of tackifier, 0.1-4% of preservative, 0.01-5% of essence, 0.001-2% of pigment and the balance of water; the gel skeleton molecule is one or more of polyacrylic acid polymer, polyurethane polymer, sodium polyacrylate polymer, polyacrylic acid partial neutralized substance and sodium polyacrylate, and the tackifier is one or more of sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, starch, cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and polyacrylic acid. The hydrogel patch has low-temperature freezing resistance, good adhesion performance, higher softness degree and good service performance when being applied to the medical or cosmetic industry.)
技术领域
本发明属于水凝胶贴片技术领域，具体涉及抗冷冻、粘性强度高的水凝胶贴片及其制备方法。
背景技术
水凝胶在生物医学应用中已经取得实际应用，但大多数水凝胶贴片不具有长期和可重复的粘合性，通常表现出差的机械性能，传统上，用于身体冷却的贴片通常在室温下使用，但是，为了获得更强的冷却感，该贴片被存储在冰箱中以降低温度使用。然而，常规的身体冷却水凝胶贴片具有的缺点是当将其保存在冰箱中冷冻时，水凝胶贴片冻结，导致其不能敷贴待施加的身体部位的形状，贴敷效果不好，目前水凝胶贴片中增加多羟基保湿剂的使用量能保持水凝胶贴片的长时间的保湿、冷却效果，但是目前高羟基保湿剂在水凝胶中抗冷冻的效果依然是很难解决。
CN201910509118.X公开了一种具有抗冻性和粘附性的高强度水凝胶的合成方法，解决了低羟基保湿剂(乙二醇)与水二元混合溶剂作为分散介质，以苯乙烯磺酸钠、丙烯酸、聚乙烯醇为共聚单体，过硫酸钾作为引发剂，经引发聚合形成三维网状结构的有机水凝胶的低温冷冻和粘附强度低等问题，但是只对着特定的水凝胶体系在二元醇保湿剂和水的混合反应溶剂，另外二元醇含羟基数少，吸水能力差，导致这类水凝胶锁水能力差，使用过程中冷却效果持续性比较差。
JP 2018-83069 A公开了一种身体冷却组合物并用于身体冷却用贴付剂，解决了不同羟基保湿剂(一元醇、二元醇、三元醇)混合使用保持身体冷却用贴付剂抗冷冻效果，专利解决了冷却贴剂的抗冷冻情况，依然未解决多羟基保湿剂在水凝胶贴片中单独使用的抗冷冻效果。
普通的水凝胶贴片要达到保持长时间的冷却效果，通常会考虑增加多羟基保湿剂(三元醇、三元醇和二元醇)的添加量，主要是因为多羟基的保湿剂具有羟基基团多，吸水性能好，但是目前多羟基保湿剂水凝胶贴片低温下很难避免地会结冰并失去弹性。CN201910509118.X虽然有二元醇参与，但是只是作为一个反应溶剂介质，JP 2018-83069 A仅仅解决了不同羟基保湿剂(一元醇、二元醇、三元醇)混合使用的抗冷冻问题，因此研制添加多羟基保湿剂的水凝胶产品，且具有抗冷冻、冷却效果时间长的水凝胶贴片仍然面临很大挑战，并且研制具有长期的稳定性、抗冻性、优异的力学性以及粘附性等多种特性的水凝胶贴片仍然面临着很大的挑战。
发明内容
根据现有技术上存在的缺陷，结合目前的研究前沿，本发明提供了抗冷冻、粘性强度高的水凝胶贴片及其制备方法，该水凝胶贴片具有低温抗冷冻，粘附性能好，柔软程度较高，应用于医疗或美容行业时使用性能良好。
本发明是采用以下的技术方案实现的：
本发明提供了一种抗冷冻、粘性强度高的水凝胶贴片，所述贴片由如下质量百分数的原料制备而成：20-50％的保湿剂、0.5-15％的凝胶骨架分子、0.001-2％的交联剂、0.5-20％的增粘剂、0.1-4％的防腐剂、0.01-5％的香精、0.001-2％的色素和余量的水；其中，所述凝胶骨架分子为聚丙烯酸聚合物、聚氨酯聚合物、聚丙烯酸钠聚合物、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸钠中的一种或多种，所述增粘剂为羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸中的一种或多种。
进一步地，所述凝胶骨架分子平均分子量范围为800000-3000000，中和度≥50％。
进一步地，所述增粘剂平均分子量范围为50000-500000，取代度为0.4-1.5％。
进一步地，所述保湿剂为甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、丙二醇、丁二醇、乙二醇、二乙二醇、戊二醇、己二醇、聚乙二醇、聚丙二醇中的一种或多种。
进一步地，所述交联剂为硫酸钙、氢氧化钙、碳酸钙、氯化钙、氢氧化镁、碳酸镁、氯化镁、硫酸镁、硝酸镁、磷酸镁、醋酸镁、氧化镁、硅酸镁、氢氧化铝镁、硅酸镁铝、钾明矾、铵明矾、铁明矾、氢氧化铝、醋酸铝、硫酸铝、氯化铝、氧化铝、硅酸铝、乙酰丙酮铝和二羟铝氨基乙酸盐中的一种或多种。
进一步地，所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯氧乙醇、甘油辛酸酯、甲基氯噻唑啉酮和甲基异噻唑啉酮、双(羟甲基)咪唑烷基脲中的一种或多种；所述香精为薄荷脑、薄荷油、樟脑、乙醇、冰片、百里酚、水杨酸甲酯中的一种或多种；所述香精为食品级香精。
本发明还提供了一种上述抗冷冻、粘性强度高的水凝胶贴片的制备方法，具体包括以下步骤：
1)按配方比例称取高分子凝胶骨架、保湿剂、增粘剂、交联剂、水，混合均匀，搅拌1-35分钟；
2)在搅拌条件下，向步骤1)中依次加入色素、香精、防腐剂，继续搅拌1-35分钟，制备水凝胶混合物；
3)将步骤2)所得水凝胶混合物进行涂布、定型、裁切。
进一步地，所述步骤2)中所述搅拌制备水凝胶的温度为20-60℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1.本发明采用控制聚丙烯酸钠中和度、分子量、聚丙烯酸钠与增粘剂质量比以及保湿剂添加比例，实现凝胶贴片抗冷冻，有利于提升凝胶贴片产品在冷却后使用性能。
2.本发明通过控制聚丙烯酸钠中和度，控制凝胶体系吸水速率，通过控制聚丙烯酸钠与增粘剂质量比，防止凝胶贴片低温保存冷冻后无形状、无粘性、无弹性的问题，改善其粘性、硬度，实现凝胶贴片的粘性强度高和膏体柔软程度高，有利于提高凝胶贴片的贴敷舒适度和长时间使用稳定性。
3.本发明在抗冷冻基础上，采用添加高加量多羟基保湿剂，减缓凝胶贴片中水分蒸发速率，保证凝胶贴片在抗冷冻的前提下，贴敷的冷却时长增加，达到更佳冷却降温效果。本发明的凝胶贴片改善了在苛刻条件下(低温约-20℃)保存后产品的物理性能，可增强其使用效果，对皮肤无刺激性、使用安全可靠。
附图说明
图1为实施例1、对比例2和市售商品的锁水能力对比图。
具体实施方式
为了使本发明目的、技术方案更加清晰明了；便于理解，下面结合附图，对本发明作进一步详细说明。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
1、下列实施例采用的聚丙烯酸钠规格如表1：
表1.不同规格的聚丙烯酸钠
通过《中华人民共和国药典》第四版(2020年)第0633节黏度测定法第三法旋转黏度计测定法(3)转子型旋转黏度计(相对黏度计)测定，试验用质量分数为0.2％聚丙烯酸钠水溶液的粘性指标为7000-500000mPa·s。
本发明所述聚丙烯酸钠优选平均分子量范围1500000-2000000，在本发明实施例中以平均分子量1500000、1800000、2000000为例进行相应实验。
2、下列实施例采用的羧甲基纤维素钠规格如表2：
表2.不同规格的羧甲基纤维素钠
通过国标GB1904-2005的5.4项粘度的测定方法，试验用质量分数为1％羧甲基纤维素钠水溶液的粘性指标为500-5000mPa·s。
本发明所述羧甲基纤维素钠优选平均分子量范围100000-200000，在本发明实施例中以平均分子量100000、150000、200000为例进行相应实验。
3、本发明的防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯氧乙醇、甘油辛酸酯、甲基氯噻唑啉酮和甲基异噻唑啉酮、双(羟甲基)咪唑烷基脲中的一种或多种，交联剂为硫酸钙、氢氧化钙、氯化钙、氢氧化铝、氯化铝和二羟铝氨基乙酸盐中的一种或多种，所述香精为薄荷脑、薄荷油、樟脑、乙醇、冰片、百里酚、水杨酸甲酯中的一种或多种，色素为合成色素、无机色素以及天然色素，交联剂为硫酸钙、氢氧化钙、碳酸钙、氯化钙、氢氧化镁、碳酸镁、氯化镁、硫酸镁、硝酸镁、磷酸镁、醋酸镁、氧化镁、硅酸镁、氢氧化铝镁、硅酸镁铝、钾明矾、铵明矾、铁明矾、氢氧化铝、醋酸铝、硫酸铝、氯化铝、氧化铝、硅酸铝、乙酰丙酮铝和二羟铝氨基乙酸盐中的一种或多种。经试验，上述原料对水凝胶贴片粘性、硬度、抗冻性等性能影响较小，在本发明实施例1-18中以羟苯甲酯、硫酸钙、薄荷脑为例进行相应实验。
市售产品为小林冰宝贴(成人用)，购自上海小林日化有限公司，根据产品使用方法介绍，宣称可放入冷冻室使用。
4、实验操作
本发明提供生产方法包含以下具体步骤，为避免重复，现将本具体实施方式所涉及的原料和制备条件参数统一描述如下，具体实施例中不再赘述：
选取试验用的上述配方原料进行凝胶贴片中凝胶制备：
1)按实施例的比例称取保湿剂、凝胶骨架分子、增粘剂、交联剂以及部分水，混合均匀，搅拌1-35分钟；
2)在搅拌条件下，向步骤1)中依次加入色素、香精、防腐剂以及余量的水，继续搅拌1-35分钟，温度为20-50℃，搅拌形成水凝胶混合物；
3)将步骤2)所得凝胶进行涂布、定型、裁切。
5、粘性测试方法：依据《中华人民共和国药典》第四版(2020年)第0952节，黏附力的测定法第一法(初黏力的测定)，采用滚球斜坡停止法测定水凝胶贴片的初粘性。采用不锈钢板反复揭贴水凝胶贴片，测量持黏力。
冷冻后的初粘力，依据初粘力测试方法，采用滚球斜坡停止法测定，即将一不锈钢球置于30°角斜坡板上，从冷冻后的(零下20℃±2℃，冷冻一周)供试品粘性面滚过，根据冷冻后的供试品粘性面能够粘住的最大钢球，评价其冷冻后初粘性大小。
6、柔韧性测试依据拉伸强度试验，测试拉伸贴片至原尺寸的1.3倍时，需要力的强度。
7、硬度测试以3N的力施加到放在供试品上的柱状体，测量膏体表面下陷处深度。
8、锁水能力测试为将凝胶贴片贴在恒温水浴锅外壁，不同时间点称量凝胶贴片重量，计算水分蒸发量。
一、凝胶骨架分子和增粘剂对水凝胶贴片性能的影响
实施例1-实施例9
选取试验用的聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠进行凝胶贴片中凝胶制备：
1)称取质量百分数32％的甘油、6％的聚丙烯酸钠、2％的羧甲基纤维素钠、0.1％的硫酸钙以及部分水，混合均匀，搅拌35分钟；聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠的参数选择参照表3；
2)在搅拌条件下，向步骤1)中依次加入0.05％的靛蓝、0.05％的薄荷脑、2％的羟苯甲酯以及余量的水，温度为30℃，继续搅拌35分钟，搅拌形成水凝胶混合物；
3)将步骤2)所得凝胶进行涂布、定型、裁切。
表3.聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠的规格
依据上述测试方法，对实施例1-实施例9制备的水凝胶贴片进行各项性能测试，测试结果见表4。
表4.水凝胶贴片性能对比表
实施例1
---
实施例2
与实施例1相比，膏体韧性更强，初黏性变弱。
实施例3
与实施例1相比，膏体韧性变弱，初黏性变强。
实施例4
与实施例1相比，膏体更加柔软。
实施例5
与实施例1相比，膏体更加硬。
实施例6
与实施例1相比，膏体锁水能力减弱
实施例7
与实施例1相比，膏体锁水能力增强
实施例8
与实施例1相比，膏体初黏性减弱
实施例9
与实施例1相比，膏体初黏性增强
通过表4可以看出，作为凝胶骨架分子和增粘剂的聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠，其规格参数对水凝胶贴片的各种物理性能的影响较大，且比较复杂。聚丙烯酸钠的中和度对膏体韧性和初粘性的性能改善无法同时兼顾，而平均分子量的增加会增强贴片初粘力。降低羧甲基纤维素钠的平均分子量会降低贴片的整体硬度。而羧甲基纤维素钠的取代度降低会减弱贴片的锁水能力，同时也会不利于羧甲基纤维素的水溶性；而羧甲基纤维素的取代度增加会增强贴片的锁水能力，虽然羧甲基纤维素的水溶性提高了，但会导致羧甲基纤维素钠吸湿性太强，不利于存放。
根据对各项性能的不同影响，后续实施例中选择聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠的参数为聚丙烯酸钠平均分子量1800000、中和度70％，羧甲基纤维素钠平均分子量150000、取代度1.0。
二、不同配方原料用量对水凝胶贴片性能的影响
实施例10-实施例12
与实施例1不同的是，根据表5的配方比例，在相同条件下制备水凝胶贴片。
表5.实施例10-12及对比例1、对比例2的配料表
原料名称
实施例1
实施例10
实施例11
实施例12
对比例1
对比例2
聚丙烯酸钠(％)
6
15
0.5
15
3
6
羧甲基纤维素钠(％)
2
0.5
20
0.5
4
2
甘油(％)
32
35
35
20
20
14
硫酸钙(％)
0.1
0.001
2
0.05
0.05
0.05
薄荷脑(％)
0.05
0.1
0.001
0.1
0.001
0.001
羟苯甲酯(％)
0.15
0.2
0.1
0.2
0.1
0.1
色素(％)
0.05
0.2
0.001
0.2
0.001
0.001
余量水(％)
至100
至100
至100
至100
至100
至100
依据上述测试方法，对实施例10-实施例12及对比例1和市售产品制备的水凝胶贴片进行各项性能测试，测试结果见表6、表7和图1。
表6.水凝胶贴片性能对比表
对比例1
---
实施例1
与对比例1相比，膏体黏性增加，硬度下降，锁水能力上升。
实施例10
与对比例1相比，膏体黏性相当，硬度下降，锁水能力上升。
实施例11
与对比例1相比，膏体黏性下降(表7的现象)，锁水能力上升。
实施例12
与对比例1相比，膏体黏性上升，硬度上升。
对比例2
冷冻后结冰，锁水能力差，冷冻1周，基本无黏性。
市售产品
冷冻后结冰，锁水能力差，冷冻1周，基本无黏性。
表7.水凝胶贴片黏度性能对比表
初粘性(钢球号)
反复黏贴性(次)
冷冻后初黏性(钢球号)
实施例1
33
34
23
实施例10
31
32
21
实施例11
28
28
18
实施例12
32
32
22
对比例1
30
30
20
对比例2
28
20
接近无粘性
市售产品
29
20
接近无粘性
通过表6和表7可以看出聚丙烯酸钠的含量和羧甲基纤维素钠的含量与产品膏体物性息息相关，增加聚丙烯酸钠的含量且降低羧甲基纤维素的含量，产品膏体粘性上升，而硬度下降。降低聚丙烯酸钠的含量且增加羧甲基纤维素的含量，产品膏体粘性下降，而硬度上升，当聚丙烯酸钠含量与羧甲基纤维素钠含量固定时，增加交联剂使用量，膏体粘性下降。
交联剂含量的变化，也会显著影响膏体粘性和硬度；实施例12相比实施例10的交联剂增加50倍，膏体粘性上升。
如图1所示，实施例1制备的贴片在长久保湿效果(锁水能力)上，随着时间推移，效果衰退更慢，但抗冷冻产品锁水能力要更强，保证不同时间段的产品中水分蒸发的速率，保证产品能长时间通过水分蒸发来实现局部降温。
三、保湿剂对水凝胶贴片性能的影响
实施例13-实施例18
与实施例1不同的是，根据表8的配方比例，在相同条件下制备水凝胶贴片。
表8.实施例13-实施例18的配料表
原料名称
实施例13
实施例14
实施例15
实施例16
实施例17
实施例18
聚丙烯酸钠(％)
6
6
6
6
6
6
羧甲基纤维素钠(％)
2
2
2
2
2
2
甘油(％)
12
12
26
26
30
30
丁二醇(％)
8
-
6
-
5
-
丙二醇(％)
-
8
-
6
-
5
硫酸钙(％)
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
薄荷脑(％)
0.05
0.05
0.05
0.05
0.05
0.05
羟苯甲酯(％)
0.15
0.15
0.15
0.15
0.15
0.15
色素(％)
0.05
0.05
0.05
0.05
0.05
0.05
余量水(％)
至100
至100
至100
至100
至100
至100
依据上述测试方法，对实施例13-实施例18制备的水凝胶贴片进行各项性能测试，测试结果见表9。
表9.水凝胶贴片粘度性能对比表
初粘性(钢球号)
反复黏贴性(次)
冷冻后初粘性(钢球号)
实施例1
33
34
23
实施例13
30
30
20
实施例14
30
28
21
实施例15
30
31
23
实施例16
31
29
19
实施例17
30
28
21
实施例18
30
32
20
通过表9可以看出固定高分子添加比例，变化保湿剂组成，水凝胶贴片粘性会增加，通过控制保湿剂的组成调控水凝胶贴片的粘性指标。
四、反应条件对水凝胶贴片性能的影响
实施例19
选取试验用的聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠进行凝胶贴片中凝胶制备：
1)称取质量百分数32％的甘油、6％的聚丙烯酸钠、2％的羧甲基纤维素钠、0.1％的氯化铝以及部分水，混合均匀，搅拌25分钟；聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠的规格如实施例1；
2)在搅拌条件下，向步骤1)中依次加入0.05％的靛蓝、0.05％的薄荷脑、4％的戊二醇以及余量的水，温度为60℃，继续搅拌10分钟，搅拌形成水凝胶混合物；
3)将步骤2)所得凝胶进行涂布、定型、裁切。
对水凝胶贴片进行各项性能测试，结果见表10。
实施例20
选取试验用的聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠进行凝胶贴片中凝胶制备：
1)称取质量百分数32％的山梨糖醇、6％的聚丙烯酸钠、2％的羧甲基纤维素钠、0.1％的碳酸钙以及部分水，混合均匀，搅拌10分钟；聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠的规格如实施例1；
2)在搅拌条件下，向步骤1)中依次加入0.05％的靛蓝、0.05％的薄荷脑、2％的甘油辛酸酯以及余量的水，温度为20℃，继续搅拌25分钟，搅拌形成水凝胶混合物；
3)将步骤2)所得凝胶进行涂布、定型、裁切。
对水凝胶贴片进行各项性能测试，结果见表10。
实施例21(与实施例1相同，仅改变保湿剂的量)
选取试验用的聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠进行凝胶贴片中凝胶制备：
1)称取质量百分数50％的甘油、6％的聚丙烯酸钠、2％的羧甲基纤维素钠、0.1％的硫酸钙以及部分水，混合均匀，搅拌35分钟；聚丙烯酸钠和羧甲基纤维素钠的参数选择与实施例1相同；
2)在搅拌条件下，向步骤1)中依次加入0.05％的靛蓝、0.05％的薄荷脑、2％的羟苯甲酯以及余量的水，温度为30℃，继续搅拌35分钟，搅拌形成水凝胶混合物；
3)将步骤2)所得凝胶进行涂布、定型、裁切。
对水凝胶贴片进行各项性能测试，结果见表10。
表10.水凝胶贴片粘度性能对比表
初粘性(钢球号)
反复黏贴性(次)
冷冻后初粘性(钢球号)
实施例1
33
34
23
实施例19
33
34
23
实施例20
32
33
22
实施例21
32
34
23
通过表10可以看出改变搅拌时间和温度，以及常规辅料的组成，水凝胶贴片的粘度性能没有明显变化。
五、安全性和斑贴试验
贴敷试验方法：260位志愿者，性别比例1:1，年龄20-45岁，皮肤状况良好，将志愿者平均分为13组，每组20人，分别对应使用实施例、对比例制备的水凝胶贴片，志愿者将水凝胶贴片贴合在皮肤上，30分钟后取下。志愿者使用水凝胶贴片后刺痛评价标准分为：无刺痛感、轻微不适感、轻微刺痛感、刺痛感、强烈刺痛感；结果：均未出现异常情况。
斑贴试验：将实施例、对比例制备的水凝胶贴片的膏体放在斑贴容器中，贴敷人体皮肤24h，结果：均未出现异常情况。
当然，以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。