具体实施方式

在详细解释所公开和/或要求保护的发明构思的至少一个方面之前，应理解，所公开和/或要求保护的发明构思的应用不限于在以下描述中阐述或在附图中示出的部件或步骤或方法的构造和布置的细节。所公开和/或要求保护的发明构思能够具有其他方面，或者能够以各种方式被实践或实施。同样，应当理解，本文采用的措词和术语是出于描述的目的，而不应被认为是限制性的。

如根据本公开所使用的，除非另外指出，否则以下术语应被理解为具有以下含义。

除非本文另外定义，否则与所公开和/或所要求保护的发明构思结合使用的技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另外要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。

除非上下文明确声明另外指出或由所引用的上下文明显的相反暗示，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。术语“包括”和“包含”包括限制性更强的声明，例如“基本上由……组成”和“由……组成”。

术语“约”可以表示与所列值10％的差值。本文所使用的数值范围是指包括在该范围内的每个数字和数字的子集，无论是否具体公开。此外，这些数值范围应被解释为针对该范围中的任何数字或数字子集的权利要求提供了支持。

除非另有说明，否则本文所用的所有百分比、份数、比例和比率均以总组合物的重量计。所有与所列成分有关的重量都是基于有效水平的，因此，除非另有说明，否则不包括市售材料中可能包含的溶剂或副产品。

如本文所用，词语“优选的”或“优选地”及其变体是指在某些情况下提供某些益处的本申请的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的列举并不意味着其他实施方案没有用，并且不旨在将其他实施方案排除在本申请的范围之外。

本文中对本申请的“一个实施方案”或“一个方面”或“一个版本”或“一个目标”的提及包括一个或多个这样的实施方案、方面、版本或目标，除非上下文另外明确指出。

本文引用的所有出版物、文章、论文、专利、专利公开和其他参考文献出于与本文公开内容一致的程度的全部目的而整体并入本文。

术语“至少一个”的使用将被理解为包括一个以及大于一个的任何数量，包括但不限于1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、100等。术语“至少一个”可以扩展到100或1000或更多，具体取决于其所连接的术语。另外，不应将100/1000的数量视为限制，因为较低或较高的限制也会产生令人满意的结果。

如本文所用，词语“包含”(及包含的任意形式，例如“包含”和“包含”)、“具有”(及包含的任意形式，例如“具有”和“具有”)、“包括”(及包括的任意形式，例如“包括”和“包括”)或“含有”(及含有的任意形式，例如“含有”和“含有”)是涵盖的或开放式的，不排除额外的、未指出的要素或方法步骤。

术语“各自独立地选自”是指当基团在结构中出现不止一次时，该基团可以在每次出现时被独立地选择。

术语“聚合物”是指包含由共价化学键连接的重复结构单元(单体)的化合物。聚合物可以进一步衍生、交联、接枝或封端。聚合物的非限制性实例包括共聚物、三元聚合物、四元聚合物(tetrapolymers)、四元聚合物(quaternary polymers)和同系物。术语“共聚物”是指这样的聚合物，即基本上由两种或更多种不同类型的单体聚合以得到所述共聚物。

在一个方面，本发明提供了对由反应性过氧化物引起的氧化降解稳定的聚合物组合物。

在一个实施方案中，本发明提供了一种过氧化物稳定的聚合物组合物，其包含聚合物和至少一种抗氧化剂的混合物。

适用于本发明的过氧化物稳定的组合物的聚合物的实例有：N-乙烯基内酰胺聚合物、聚醚、聚亚烷基亚胺、聚乙烯胺、聚乙烯基甲酰胺及其部分水解产物、聚酰亚胺和聚酰胺。

在一个实施方案中，该聚合物是N-乙烯基内酰胺聚合物。N-乙烯基内酰胺聚合物可以是均聚物或两种或更多种单体的共聚物。根据一个实施方案，N-乙烯基内酰胺聚合物是单体(a)和单体(b)的共聚物。

适用于本发明目的的单体(a)的实例为例如：

N-乙烯基内酰胺，例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮、N-乙烯基己内酰胺、及其被C1-C8烷基取代的衍生物，例如3-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮、4-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮、或5-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮。

在一个实施方案中，合适的单体(a)是N-乙烯基-2吡咯烷酮、3-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮、4-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮、5-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮和N-乙烯基己内酰胺。

根据另一个实施方案，单体(b)是乙酸乙烯酯，以及在聚合反应后可通过水解获得的乙烯醇，乙烯基酰胺如乙烯基甲酰胺，以及在聚合反应后可通过水解获得的乙烯基胺，N-乙烯基咪唑，1-乙烯基-3-甲基咪唑鎓氯化物，1-乙烯基-3-甲基咪唑鎓硫酸盐，乙烯基甲基乙酰胺及其衍生物。

根据一个实施方案，该聚合物是聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVP/VA)共聚物。PVP/VA共聚物具有下式所示的一般结构：

其中“m”和“n”独立地是等于或大于1的整数。PVP/VA共聚物可以是无规线性共聚物或交联共聚物。根据本发明的一个实施方案，PVP/VA是线性无规共聚物。在本发明的PVP/VA共聚物中，N-乙烯基-2-吡咯烷酮单体的重量比为约50重量％至约80重量％的范围，或约70重量％至约60重量％的范围。类似地，PVP/VA共聚物中乙酸乙烯酯单体的重量百分比为约20重量％至约50重量％的范围，或约20重量％至约40重量％的范围。根据本发明的一个实施方案，N-乙烯基-2-吡咯烷酮单体和乙酸乙烯酯单体分别以60重量％和40重量％的量存在。

PVP/VA共聚物可以通过N-乙烯基-2-吡咯烷酮单体和乙酸乙烯酯单体的自由基聚合来制备。自由基聚合可以在合适的溶剂(例如，水或者水或合适的有机溶剂的混合物)中以溶液聚合或沉淀聚合的形式进行。适用于本发明的有机溶剂的实例包括甲醇、乙醇或异丙醇。自由基聚合方法是众所周知的方法，并且本发明的PVP/VA共聚物可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。

包含具体比例的约60％的N-乙烯基-2-吡咯烷酮(PVP)和约40％的乙酸乙烯酯(VA)的PVP/VA共聚物也被称为共聚维酮。商业生产的PVP/VA共聚物包括但不限于AshlandSpecialty Ingredients的PVP/VAS-630和BASF的PVP/VA

根据本发明的PVP/VA共聚物的K值为约10至约150的范围，或为约15至约30、约30至约60、约60至约90、约90至约120、或约120至约150的范围。根据本发明的实施方案之一，PVP/VA共聚物的K值为约25至约32的范围。PVP/VA共聚物的K值是平均分子量、聚合度和特性粘度的函数。K值衍生自粘度测量值，并根据Fikentcher的公式计算得出。本发明的PVP/VA共聚物的重均分子量为约20,000至40,000道尔顿的范围，或为约24,000至30,000道尔顿的范围。

在本发明的过氧化物稳定的聚合物组合物中，PVP/VA共聚物的量为约95重量％至约99.999重量％的范围，或为约95重量％至约96重量％、约96重量％至约97重量％、约97重量％至约98重量％、约98重量％至约99重量％、或约99重量％至约99.99重量％的范围。

本发明的过氧化物稳定的聚合物组合物还包含至少一种抗氧化剂。在本发明的上下文中，术语“抗氧化剂”是指当用于本发明的聚合物中时，在热和/或空气的影响下抑制其氧化降解的物质，优选为“有机物质”。适用于本发明的抗氧化剂的实例包括但不限于丁基羟基茴香醚(BHA)或丁基羟基甲苯(BHT)。根据本发明的一个实施方案，抗氧化剂是丁基羟基茴香醚(BHA)。用于本发明的过氧化物稳定的聚合物组合物中抗氧化剂的量可以为约0.001重量％至约5.0重量％，或为约0.1重量％至约4.0重量％、约1.0重量％至约2.0重量％、约2.0重量％至约3.0重量％、约3.0重量％至约4.0重量％的范围。根据本发明的实施方案之一，抗氧化剂以约0.5重量％至约1.5重量％的量存在。

本发明的过氧化物稳定的聚合物组合物可以通过本领域已知的方法制备，其中可以在聚合之前、期间或之后加入抗氧化剂。根据本发明的一个实施方案，在聚合之后添加抗氧化剂。可以通过使用合适的溶剂介质(例如水、有机溶剂或它们的混合物)，通过本领域中已知的方法，将抗氧化剂添加到本发明的聚合物中。有机溶剂的实例是甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。在一个实施方案中，在约25℃的室温、连续搅拌下使聚合物(PVP/VA共聚物)与溶剂混合，以获得聚合物溶液。然后在连续搅拌下使聚合物溶液与抗氧化剂混合以获得本发明的过氧化物稳定的组合物。该过氧化物稳定的组合物可以通过干燥转化成固体形式。干燥方法是本领域技术人员已知的。将本发明的过氧化物稳定的聚合物组合物进行干燥可以通过例如喷雾干燥、滚筒式干燥、或任何其他热空气干燥、或接触热干燥方法进行。在本发明的一个实施方案中，通过喷雾干燥来干燥过氧化物稳定的聚合物组合物。

本发明的过氧化物稳定的聚合物组合物在储存时显示出防止过氧化物形成的优异稳定性。本发明的过氧化物稳定的聚合物组合物的稳定性通过在不同的时间间隔测量其中存在的过氧化物含量来确定。通常，通过使用本领域技术人员容易知道且可获得的合适方法来测量百万分之一(ppm)水平的过氧化物含量。根据本发明的一个实施方案，PVP/VA共聚物和抗氧化剂的混合物在HDPE(高密度聚乙烯)瓶中在60℃的温度储存1至3周后，过氧化物含量范围不超过180ppm，在另一个实施方案中，PVP/VA共聚物和抗氧化剂的混合物在HDPE瓶中在60℃储存1至3周后，过氧化物含量范围不超过120ppm。此外，可以预期的是，PVP/VA共聚物和抗氧化剂的混合物在除HDPE之外任何其他类型的瓶中(包括但不限于LDPE、硼硅、玻璃、琥珀、塑料、PET等)，在60℃的温度储存1至3周后，过氧化物含量不超过180ppm。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种过氧化物稳定的组合物，其由(i)和(ii)的混合物组成：(i)约95重量％至约99.999重量％的聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物；和(ii)约0.001重量％至约5.0重量％的丁基羟基茴香醚。

除了对过氧化物形成的稳定作用之外，本发明的过氧化物稳定的组合物在颜色稳定性方面也是有利的。由于不存在过氧化物或过氧化物含量过低，过氧化物稳定的聚合物组合物的颜色和气味经过适当时间几乎没有变化。

因此，本发明的过氧化物稳定的聚合物组合物可以有利地用于多种应用中，例如药物、化妆品、农药、食品技术、动物健康、动物饲料、饮料技术、光敏电子材料和增粘剂。根据本发明的一个实施方案，所述过氧化物稳定的聚合物组合物被用于药物组合物中。

在另一方面，本发明提供了包含本发明的过氧化物稳定的聚合物组合物的药物组合物。所述过氧化物稳定的聚合物组合物既可以用作活性成分，也可以用作赋形剂。根据本发明的一个实施方案，所述药物组合物包含过氧化物稳定的聚合物作为赋形剂和至少一种活性药物成分(API)。API包括但不限于选自以下的至少一种成分：抗生素、抗炎剂、抗真菌剂、抗感染药、免疫抑制剂、抗抑郁药、抗癌剂、抗结核剂、心血管药物、胃肠道药物、抗病毒剂、抗精神病药物、抗组胺药、抗糖尿病物、降胆固醇药物、免疫调节剂、抗癫痫药物、止痛剂、抗银屑病物、退热剂、抗疟疾物、抗菌剂、粘液溶解剂、减充血剂、镇静剂，抗凝剂、利尿剂、胆碱能药物和多巴胺能药物。

任选地，还可以使用其他赋形剂。适用于本发明的药物组合物的非限制性其他赋形剂的实例包括药物润滑剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂、助流剂、填充剂、表面活性剂或其混合物。

根据本发明的一个实施方案的药物组合物可以配制为选自以下的固体剂型：软明胶胶囊、片剂、胶囊、微丸、微粒、颗粒、粉剂、板剂、囊片、小袋以及散剂。根据本发明的一个实施方案的固体剂型特别适合于口服给药。用于制备多种剂型的方法在本领域中是已知的。因此，可以通过常规方法将本发明的药物组合物配制成固体剂型。

通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。这些实施例仅用于说明目的，而不应解释为限制本发明的范围。

实施例

测试方法细节：

聚合物组合物中过氧化物含量的测定：

根据欧洲药典方法(European Pharmacopoeia Method)计算本发明的聚合物组合物中的过氧化物含量。

对于过氧化物增长实验，在喷雾干燥后一天测试每个样品的初始过氧化物值(t＝0)。然后，将每个样品在60℃的烘箱中老化，并在第1周、第2周和第3周测试过氧化物的浓度。按时评估每个样品的值，以了解过氧化物的增长对比。

K值的确定：

在乙醇或水溶液中，本发明的PVP/VA共聚物的K值由Fikentscher方程定义：

当K＝1000Ko时，C＝以g/100ml为单位的浓度，η_rel＝相对粘度。

确定具有指定浓度(C)的PVP/VA共聚物溶液的相对粘度。K值可以根据以下公式计算

在该方法中，从该方法最后的K值和相对粘度相关性表确定1.00％的K值。

分子量的测定：为了确定聚合物的重均分子量和数均分子量以及多分散性指数，使用体积排阻色谱法或SEC-RI，其中相对于明确的聚合物标准品确定了分子量值。

实施例1(Ex.1)：本发明的聚合物组合物的制备

通过在反应容器中加入2043g去离子水，将1164gm的Plasdone S630稀释至12固体％。在碳处理之后和喷雾干燥之前，收集Plasdone S630商品级材料。用于碳处理材料的固体％为33.07％。在连续搅拌下，将由此获得的Plasdone S630的水溶液与用200ppm异丙醇稀释的200ppm丁基羟基茴香醚(BHA)混合以获得聚合物组合物。在连续搅拌下将所述聚合物组合物充分混合，然后使用喷雾干燥技术进行干燥。使用Yamato喷雾干燥器(型号为Pulvis GB22)进行喷雾干燥。将喷雾干燥器预热至入口温度为190℃，出口温度为90℃。使用泵在40分钟内将聚合物组合物以250摩尔溶液的速率进料至干燥室。调节进料速度，使得出口温度不低于78℃。获得白色自由流动粉末形式的聚合物组合物，将其收集在接收器中并转移至广口瓶中。在制备干燥的自由流动粉末形式的聚合物组合物之后，在连续储存1周、2周和3周之后，立即测定聚合物组合物的过氧化物含量。

比较例1(Com.Ex.1)：

另一组实验以与实施例1所述相同的方式进行，除了使用丁基羟基甲苯(BHT)代替BHA作为抗氧化剂。过氧化物含量的测定方法也与实施例1类似。实施例1和比较例1的聚合物组合物的过氧化物含量如表1所示。

表1：实施例1和比较例1的过氧化物水平(ppm)

从表1提供的数据可以明显看出，与BHT抗氧化剂相比，BHA抗氧化剂表现出更好的过氧化物抑制作用(较低的过氧化物浓度)。BHA在零点和老化时都具有较低的过氧化物浓度。

进一步分析了实施例1和比较例1的聚合物组合物的密度粒度分布、流动性和热性能。这些性质在表2中示出。

表2：实施例1和比较例1的PVA/VA共聚物性质

从表2可以看出，所述两种聚合物组合物具有相当的真实密度、堆积密度和振实密度。两种聚合物组合物还显示出相似的粒度和分布，由于使用实验室规模的喷雾干燥器，其粒度明显小于市售的S630。两种聚合物组合物均显示出差的流动性，但是，比较例1(BHT)的聚合物组合物具有稍微好的流动性，并且基于FF的流动性是黏结的。两种聚合物组合物在空气和氮气下均显示出相同的玻璃化转变温度和热稳定性。所述抗氧化剂对热性质没有任何影响。此外，两种聚合物组合物均显示出相似的水含量。

两种聚合物组合物的表面形态也通过使用扫描电子显微镜(SEM)进行了成像。SEM图像如图2所示。SEM图像显示，两种聚合物组合物均具有典型的喷雾干燥的材料形态，其为球形或半球形。此外，所述图像证明了两种抗氧化剂对喷雾干燥过程均无显著影响，表现为相似的产品形态、粒径和分布。

此外，通过使用AR 2000流变仪监测两种聚合物组合物的熔融流变性。从图3可以明显看出，两种聚合物组合物在频率和温度扫描下均显示出几乎相同的流变响应，这表明所述抗氧化剂对PVP/VA共聚物的流变性没有影响。因此，两种聚合物组合物应实际上具有相同的热加工性，即在热熔挤出(HME)工艺中的可挤出性。

还评估了实施例1和比较例1的聚合物组合物的颜色稳定性。为此，使用常规方法将两种聚合物组合物配制成片剂形式。读取由两种聚合物组合物得到的片剂的黄度指数(在180℃加压1小时)。来自实施例1的聚合物组合物(用BHA)的片剂比来自比较例1的聚合物组合物(用BHT)的片剂表现出更好的性能(较少的黄色和较低的黄度指数值)，这与表1所示的过氧化物数据一致，这表明，与BHT相比，BHA出乎意料地控制了过氧化物的增长。

根据本公开，本文所公开的所有产品和/或方法不需要过度的实验即可制成和实现。尽管所公开和/或要求保护的发明构思的产品和方法已经按照具体的实施方案进行了描述，但是对于本领域普通技术人员明显的是，可以对所述产品和/或方法以及在本文所描述方法的步骤或步骤的顺序中实施变化，而不脱离本发明的构思、精神和范围。所有对本领域技术人员明显的这类相似的替代和改变都被视为在所公开和/或要求保护的发明构思的精神、范围和构思内。