一种尿苷的合成工艺
阅读说明：本技术 一种尿苷的合成工艺 (Synthesis process of uridine ) 是由 于广 张玮琪 陈礼伟 张剑 曹昕 于 2021-09-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种尿苷的合成工艺,属于有机合成技术领域。本发明以胞嘧啶核苷为主要原料,将胞嘧啶核苷与水混匀,控制温度10～60℃,分别加入亚硝酸试剂、无机酸或者有机酸后,保温反应1～10小时,原料小时后反应结束,反应完成后,控制pH 1～4,减压浓缩得到尿苷浓缩液,再向尿苷浓缩液中滴入醇类溶剂,结晶得到产品尿苷。该工艺易于操作,反应彻底,反应速度快,大幅缩短了合成周期。此外,该工艺的转化率高达到90％以上、收率达80％以上,且纯度大于99.5％。(The invention discloses a uridine synthesis process, and belongs to the technical field of organic synthesis. The preparation method comprises the steps of taking cytidine as a main raw material, uniformly mixing the cytidine with water, controlling the temperature to be 10-60 ℃, respectively adding a nitrous acid reagent and an inorganic acid or an organic acid, reacting for 1-10 hours under heat preservation, finishing the reaction after the raw material is hours, controlling the pH to be 1-4 after the reaction is finished, concentrating under reduced pressure to obtain a uridine concentrated solution, dripping an alcohol solvent into the uridine concentrated solution, and crystallizing to obtain the uridine product. The process is easy to operate, complete in reaction and high in reaction speed, and the synthesis period is greatly shortened. In addition, the conversion rate of the process is as high as more than 90%, the yield is more than 80%, and the purity is more than 99.5%.)
技术领域
本发明具体涉及一种尿苷的合成工艺，属于有机合成技术领域。
背景技术
尿苷是一种药物，如抗巨型红血球贫血，治疗肝、脑血管、心血管等疾病，也是制造氟尿嘧啶(S-FC)、脱氧核苷、碘苷(IDUR)、溴苷(BUDR)、氟苷(FUDR)等药物的主要原料。
目前尿苷的主要生产方法有生物法发酵法，该方法工艺较为复杂，产出量较少；化学合成法主要为以尿嘧啶为原料经过乙酰化，缩合，水解，醇解，结晶几个步骤最终制备得到尿苷，该方法工艺路线较长，原料成本高，污染物多，对环境不够友好。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明设计了一种合成工艺简单，合成转化率高，后处理方便，生产成本低的尿苷合成工艺。
本发明是以胞嘧啶核苷(胞苷)为原料，配合特定的反应条件，经过一步重氮化反应，在水溶液中直接将胞苷转化成尿苷；然后适用特定的后处理提纯过程，获得纯度达99.5％以上的尿苷原料药产品。目前胞苷在国内已经实现大批量生产，供应充足，且价格便宜，因此，该工艺具备工业化生产的条件。
本发明的目的是提供一种合成尿苷的方法，所述方法包括如下过程：
将胞嘧啶核苷溶解在酸溶液中，配制得到胞苷的酸式盐溶液；将亚硝酸类试剂分散在水中，配制得到亚硝酸试剂溶液；然后，在反应容器中先加入水，控制温度为10～60℃，将配制的胞苷的酸式盐溶液和亚硝酸试剂溶液分别滴加入反应容器中，滴加完成后，混合体系保温反应；反应结束后，结晶纯化，获得尿苷。
在本发明的一种实施方式中，胞苷的酸式盐溶液中，胞嘧啶核苷与酸的摩尔比为1：(2-5)；具体可为1:3。
在本发明的一种实施方式中，酸溶液中酸包括无机酸和/或有机酸；其中无机酸包括盐酸，磷酸，硝酸，硫酸；有机酸包括醋酸、甲酸。优选无机酸。
在本发明的一种实施方式中，胞嘧啶核苷与亚硝酸类试剂的摩尔比为1：(1.5-6)；优选为1：(2.2-6)。
在本发明的一种实施方式中，胞苷的酸式盐溶液的质量浓度为20wt％-50wt％；具体可优选为40wt％。
在本发明的一种实施方式中，亚硝酸试剂溶液的质量浓度为20wt％-30wt％；具体可为25wt％。
在本发明的一种实施方式中，亚硝酸类试剂选自如下任意一种或多种：亚硝酸钠，亚硝酸钾，亚硝酸异戊酯。
在本发明的一种实施方式中，混合体系中胞嘧啶核苷的浓度为10wt％-20wt％；具体可为16.7wt％。
在本发明的一种实施方式中，滴加时控制反应容器中pH为3.5～4.5。
在本发明的一种实施方式中，滴加的时间控制在1-5h；保温反应的时间为1～10h。
在本发明的一种实施方式中，反应结束后，控制反应体系的pH为1～5，然后在20～80℃下减压浓缩，脱除酸气后调pH 5～7，继续浓缩，然后结晶纯化。
在本发明的一种实施方式中，浓缩至尿苷浓度为10wt％～80wt％；具体可选30wt％。
在本发明的一种实施方式中，减压浓缩的真空度范围为-0.1MPa～-0.08MPa。
在本发明的一种实施方式中，结晶纯化使用的溶剂为醇类有机溶剂，包括如下任意一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇。优选甲醇、乙醇。
在本发明的一种实施方式中，结晶纯化使用的溶剂的用量相对胞嘧啶核苷原料，为100-1500mL/100g胞嘧啶核苷。优选600-1000mL/100g胞嘧啶核苷。
在本发明的一种实施方式中，结晶纯化的温度0～25℃，时间为1～12h。
在本发明的一种实施方式中，所述方法的合成路线为：
在本发明的一种实施方式中，所述方法具体包括：
(1)将胞嘧啶核苷混于酸中溶解，配制成胞苷的酸式盐溶液，另配制亚硝酸试剂溶液；在反应器中加入水，将温度控制在10～60℃，然后将胞苷的酸式盐溶液和亚硝酸试剂溶液以一定的比例，同时滴入反应器，控制反应的pH进行反应，滴入后胞苷与重氮化试剂反应生成对应的重氮盐，在水溶液中继续反应生成尿苷，最终得到尿苷的水溶液；
(2)将得到的水溶液控制pH 1～5，减压浓缩，温度控制在20～80℃，脱除酸气后调pH 5～7，继续浓缩至尿苷浓度10～80％，然后滴加醇类有机溶剂进行结晶，得到尿苷纯品。
有益效果：
本发明以胞苷为原料，配合特定的反应条件，经过一步重氮化反应，在水溶液中直接将胞苷转化成尿苷；然后适用特定的后处理提纯过程，获得纯度达99.5％以上的尿苷原料药产品。本发明合成工艺简单，合成转化率高、均达90％以上，同时收率也较高、均达80％以上，后处理方便，生产成本低的尿苷合成工艺。
附图说明
图1为实施例1所得尿苷的HPLC图谱。
图2为实施例1所得尿苷的核磁氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，以下通过具体实例对本发明进一步表述，但是本发明的保护范围不仅限于此：
本发明涉及的HPLC的检测条件：液相色谱仪岛津10A；色谱柱：INERTSIL ODS-SP5um 4.6*250mm；流动相：缓冲液：乙腈＝97:3；其中，缓冲液配制：磷酸氢二钠1.884g，磷酸二氢钠0.726g溶解于1000ml水中；波长：260nm；流速：1.0ml/min。
实施例1：
先向反应瓶中加入100g水，控制温度15℃，然后将胞嘧啶核苷100g(0.411mol)与30wt％盐酸150g(1.233mol)混合溶清，配制成胞苷盐酸盐溶液250g；另配制25wt％亚硝酸钠溶液250g(0.906mol)，将胞苷盐酸盐溶液250g与25％亚硝酸钠溶液250g同时滴加至反应瓶中，搅拌反应，控制反应的pH 3.5～4.0，滴加时长均为3小时，滴加温度15℃，3小时后，滴加完成后，保温反应5小时，HPLC检测原料残留消失，反应结束，反应转化率达98.5％。
反应完成后，调节反应液pH至2.0，升温至60℃，减压浓缩30分钟，调节pH至7.0继续浓缩至尿苷浓度30％(300mL)，开始滴入乙醇1000mL，滴加时长5小时，滴加温度5℃，并在5℃条件下保温结晶12小时，过滤，滤饼用95％乙醇漂洗干净，将滤饼在80℃条件下干燥至恒重，最终得到尿苷90.5g(0.37mol)，纯度99.7％，收率为90.14％。
尿苷
结构的核磁表征：H1-NMR(D2O):(A,B):3.684～3.816(2H),(C):4.004～4.024(1H)，(D):4.028～4.113(1H)，(E):4.124～4.242(1H)，(F,G):5.766～5.796(2H),(J):7.756～7.773(1H).
实施例2：
先向反应瓶中加入100g水，控制温度15℃，然后将胞嘧啶核苷100g(0.411mol)与30wt％盐酸150g(1.233mol)混合溶清，配制成胞苷盐酸盐溶液250g；另配制25wt％亚硝酸钠溶液250g(0.906mol)，将胞苷盐酸盐溶液250g与25％亚硝酸钠溶液250g同时滴加至反应瓶中，搅拌反应，控制反应的pH 3.5～4.0，滴加时长均为3小时，滴加温度15℃，3小时后，滴加完成后，保温反应5小时，HPLC检测原料残留消失，反应结束，反应转化率98.7％。
反应完成后，调节反应液pH至2.0，升温至60℃，减压浓缩30分钟，调节pH至7.0，继续浓缩至尿苷浓度30％(300mL)，开始滴入甲醇600mL，滴加时长3小时，滴加温度5℃，并在5℃条件下保温结晶12小时，过滤，滤饼用甲醇漂洗干净，将滤饼在80℃条件下干燥至恒重，最终得到尿苷82.2g，纯度99.82％，总收率为81.87％。
实施例3：
先向反应瓶中加入100g水，控制温度15℃，然后将胞嘧啶核苷100g(0.411mol)与醋酸74g(1.233mol)混合溶清，配制成胞苷醋酸盐溶液174g；另配制25wt％亚硝酸钠溶液250g(0.906mol)，将胞苷醋酸盐溶液174g与25％亚硝酸钠溶液250g，搅拌反应，控制反应的pH 4.0～4.5，滴加时长均为3小时，滴加温度15℃，3小时后，滴加完成后，保温反应7小时，HPLC检测原料残留消失，反应结束，反应转化率96.1％。
反应完成后，调节反应液pH至2.0，升温至60℃，减压浓缩30分钟，调节pH至7.0，继续浓缩至尿苷浓度30％(300mL)，开始滴入乙醇1000mL，滴加时长5小时，滴加温度5℃，并在5℃条件下保温结晶12小时，过滤，滤饼用95％乙醇漂洗干净，将滤饼在80℃条件下干燥至恒重，最终得到尿苷84.2g(0.345mol)，纯度99.36％，总收率为83.94％。
实施例4：
参照实施例1，仅改变25％亚硝酸钠的用量，其他不变，制备尿苷。结果如表1所示：
表1
25％亚硝酸钠用量
n(胞苷)：n(亚硝酸钠)
反应转化率
尿苷收率
纯度
200
1:1.8
70％
-
-
225
1:2
91.5％
76.3％-
95.2％-
250g(实施例1)
1:2.2
98.5％
90.14％
99.7％
300
1:2.6
98.6％
86.5％
99.11％
其中，“-”是指转化率较低的情况下，不继续进行结晶提纯。
参照实施例1，仅改变30％盐酸的用量，其他不变，制备尿苷。结果如表2所示：
表2
30％盐酸用量
n(胞苷)：n(HCl)
反应转化率
尿苷收率
纯度
100
1:2
61.5％
-
-
125
1:2.5
82.8％
65.3％
93.5％
150(实施例1)
1:3
98.5％
90.14％
99.7％
175
1:3.5
97.9％
87.8％
98.85％
其中，“-”是指转化率较低的情况下，不继续进行结晶提纯。
参照实施例1，仅改变水量调控胞苷底物的反应浓度，其他不变，制备尿苷。结果如表3所示：
表3
参照实施例1，保持反应过程不变，改变提纯过程中结晶纯化使用的溶剂环境，其他不变，制备尿苷。结果如表4所示：
表4
结晶溶剂
尿苷收率
纯度
甲醇
81.87％
99.82％
乙醇
90.14％
99.7％
异丙醇
94.25％
94.5％
甲醇+异丙醇(体积比1:1)
88.9％
98.5％
根据表4可以看出，选用甲醇或者乙醇作为结晶试剂，可以实现99.5％以上的纯度；而选用异丙醇或者异丙醇与甲醇的混合溶剂，纯度效果较弱，无法达到99.5％以上的产品要求。
对比例1：
先向反应瓶中加入100g水，然后将胞嘧啶核苷100g(0.411mol)，加入至反应瓶中，控温15℃，再将25％亚硝酸钠溶液250g(0.906mol)，加入至反应瓶中，搅拌至完全溶解，滴加30％盐酸150g(1.233mol)，滴加时长3小时，滴加温度15℃，滴加完成后，保温反应20小时，HPLC检测原料残留消失，反应结束，反应尿苷转化率88.6％。反应完成后，调节反应液PH至2.0，升温至60℃，减压浓缩30分钟，调节pH至7.0继续浓缩至尿苷浓度30％(300ml)，开始滴入乙醇1000ml，滴加时长5小时，滴加温度5℃，并在5℃条件下保温结晶12小时，过滤，滤饼用95％乙醇漂洗干净，将滤饼在80℃条件下干燥至恒重，最终得到尿苷75.5g(0.309mol)，纯度96.68％，收率为75.18％。
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