一种Molnupiravir晶型A及其制备方法
阅读说明：本技术 一种Molnupiravir晶型A及其制备方法 (Molnupiravir crystal form A and preparation method thereof ) 是由 郑旭春 张一平 付晨晨 于 2021-01-15 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种Molnupiravir晶型A,使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图2Theta值在3.26±0.2°、6.52±0.2°、13.09±0.2、°16.38±0.2°、21.33±0.2°和31.69±0.2°处具有特征峰。该晶型制备过程简单,操作简便,具有很好的稳定性,在生产流通过程易于保存,并为其药物制剂的制备提供了很好的选择,这对药物开发具有非常重要的意义。(The invention provides a Molnnapiarvir crystal form A, and an X-ray powder diffraction pattern 2Theta value obtained by Cu-Kalpha ray measurement has characteristic peaks at 3.26 +/-0.2 degrees, 6.52 +/-0.2 degrees, 13.09 +/-0.2 degrees, 16.38 +/-0.2 degrees, 21.33 +/-0.2 degrees and 31.69 +/-0.2 degrees. The crystal form has the advantages of simple preparation process, simple and convenient operation, good stability, easy preservation in the production and circulation process, and good selection for the preparation of the pharmaceutical preparation, which has very important significance for the development of the medicine.)
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地涉及了一种新型抗病毒药物Molnupiravir 晶型A及其制备方法。
背景技术
Molnupiravir(代号MK-4482或EIDD-2801)是一种由美国默沙东研发的一种小分子胞苷类抗病毒药物口服用药。该药物是一种SARS-CoV2聚合酶抑制剂，研究证实，在动物实验中，Molnupiravir用于治疗感染SARS-CoV-2的雪貂，能有效抑制病毒并在24小时内阻止新冠病毒的生长，从而抑制病毒传播。研究小组认为，如果Molnupiravir在人体试验中也能取得类似效果的话，那么接受该口服药物治疗的新冠患者可在一天之内变得无传染性。目前，默沙东已开始进行临床试验用于治疗新冠病毒病患，一旦获得成功，市场前景巨大。
Molnupiravir他化学名为：((2R,3S,4R,5R)-3,4-二氢-5-(4-(羟胺基)-2-氧代嘧啶 -1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基异丁酯，结构式如下：
我们都知道，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效, 该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。PCT专利WO2019113462A报道了Molnupiravir的化学合成路线，在现有专利中并没有对Molnupiravir的晶型进行报道，本发明人在实验研究过程中，发现Molnupiravir存在新晶型A，本发明提供了一种Molnupiravir的新晶型A，这对Molnupiravir的应用提供了更多的选择。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种Molnupiravir新晶型A的制备方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
本发明目的是提供一种Molnupiravir新晶型，采取如下的技术方案：
一种Molnupiravir晶型A，使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图 2Theta值在3.26±0.2°、6.52±0.2°、13.09±0.2、°16.38±0.2°、21.33±0.2°和31.69±0.2°处具有特征峰处具有特征峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图2Theta值在17.08±0.2°、17.20±0.2°、18.10 ±0.2°、20.61±0.2°、28.08±0.2°和28.40±0.2°处还具有特征峰。
进一步地，其差示扫描量热分析曲线图(DSC)显示在加热至160～164℃出现吸热峰。
进一步地，其热重分析曲线图(TGA)显示在加热至195℃～200℃开始分解，并在490-500℃分解完全。
本发明的另一目的是提供一种Molnupiravir新晶型的制备方法，采取如下的技术方案：
一种Molnupiravir晶型A的制备方法，其特征在于将Molnupiravir加入溶剂 A中，加热至一定温度搅拌一段时间，加入或不加入溶剂B，在得到的混合溶剂体系或单一溶剂中搅拌一段时间后缓慢冷却至一定温度析晶，并保温打浆得到悬浮液，过滤干燥，得到白色至类白色固体，即为晶型A；
作为优选，所述加热温度为35～110℃，优选为55～60℃；冷却温度为-20～30 ℃，优选为0～5℃。
进一步地，作为优选，所用的结晶体系可以选择如下三种溶剂体系：
溶剂体系1为不加溶剂B的单一溶剂体系，所述的溶剂A选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮或乙腈。
作为优选，所述溶剂A的体积用量为Molnupiravir质量用量的1～40倍，优选范围为2～15倍。
溶剂体系2为选择溶剂A和溶剂B为水的混合溶剂体系，所述的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮或乙腈，溶剂B为水。
作为优选，所述溶剂A的体积用量为Molnupiravir质量用量的1～40倍，优选范围为2～5倍；水的体积用量为Molnupiravir质量用量的0.01～10倍，优选范围为0.1～3倍。
溶剂体系3为选择溶剂A和溶剂B的混合溶剂体系，所述的溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或乙腈，所述的溶剂B选自乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、正庚烷、正己烷、甲基叔丁醚或异丙醚，溶剂A，B各不相同。
作为优选，所述溶剂A的体积用量为Molnupiravir质量用量的0.2～40倍，优选范围为1～10倍；溶剂B的体积用量为Molnupiravir质量用量的0.2～40倍，优选范围为3～10倍。
作为优选，溶剂A为甲醇，溶剂B为异丙醇，形成甲醇和异丙醇混合溶剂体系；溶剂A为甲醇，溶剂B为乙酸乙酯，形成甲醇和乙酸乙酯混合溶剂体系；溶剂A为甲醇，溶剂B为二氯甲烷，形成甲醇和二氯甲烷混合溶剂体系；溶剂 A为乙酸乙酯，溶剂B为正庚烷，形成乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂体系。
本发明发现了Molnupiravir的新晶型，该晶型制备过程简单，操作简便，得到的晶型在稳定性加速实验中质量指标基本保持不变，这表明产品晶型A具有很好的稳定性，在生产流通过程易于保存，并为其药物制剂的制备提供了很好的选择，这对药物开发具有非常重要的意义。
附图说明
1.图1为本发明制得Molnupiravir的晶型A的XRPD图；
2.图2为本发明制得Molnupiravir的晶型A的DSC图；
3.图3为本发明制得Molnupiravir的晶型A的TGA图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的的条件实施。所述的Molnupiravir起始物为按照现有技术制备得到，其制备方法可参考WO2019113462或Eur.J.Org.Chem.2020年6736–6739页，其他原料、溶剂均通过市售获得。
本发明所述的X射线粉末衍射图在D8ADVANCE X射线粉末衍射仪上采集，检测采集温度为室温(25℃左右)，检测方法参数如下：
本发明所述的差示扫描量热分析DSC图在TA Q2000上采集，检测方法参数如下：
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集，检测方法参数如下：
实施例1
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，异丙醇5mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌10～16 小时，离心、干燥得晶型A 0.90g(纯度99.8％，收率91.7％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表1所示，其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3。
表1
2THETA
d间隔
强度％
3.26
27.07
100.00％
6.52
13.54
6.10％
9.80
9.02
0.80％
13.09
6.76
3.20％
16.38
5.41
3.30％
17.08
5.19
2.60％
17.20
5.15
2.70％
18.10
4.90
1.60％
19.49
4.55
0.90％
19.67
4.51
1.20％
19.90
4.46
0.70％
20.38
4.35
0.70％
20.61
4.31
1.20％
21.33
4.16
3.20％
23.39
3.80
0.70％
24.06
3.70
0.70％
27.37
3.26
1.00％
28.08
3.17
2.20％
28.40
3.14
1.50％
28.93
3.08
0.80％
30.15
2.96
0.60％
31.69
2.82
9.70％
34.02
2.63
0.80％
实施例2
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，水5mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌10～16 小时，离心、干燥得晶型A 0.82g(纯度99.5％，收率83.3％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表2所示，
表2
实施例3
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，乙酸乙酯3mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌 10～16小时，离心、干燥得晶型A 0.93g(纯度99.6％，收率94.5％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表3所示，
表3
实施例4
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，醋酸异丙酯3mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌10～16小时，离心、干燥得晶型A 0.94g(纯度99.7％，收率95.6％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表4所示：
表4
实施例5
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，二氯甲烷10mL，搅拌均匀后加升温至38～42℃，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌10～16小时，离心、干燥得晶型A 0.85g(纯度99.7％，收率86.4％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表5所示：
表5
2THETA
d间隔
强度％
3.23
27.40
100.00％
6.49
13.64
6.50％
9.75
9.08
1.10％
13.06
6.78
3.00％
16.36
5.42
3.20％
17.07
5.19
4.70％
17.12
5.17
5.30％
18.04
4.92
2.40％
19.45
4.56
1.80％
19.61
4.52
1.60％
19.84
4.47
1.30％
20.35
4.36
1.80％
20.60
4.32
2.40％
21.26
4.18
6.10％
23.33
3.81
0.70％
24.02
3.70
1.00％
26.35
3.38
0.30％
27.56
3.24
0.30％
28.09
3.19
4.30％
28.86
3.08
1.50％
30.12
2.97
0.90％
31.63
2.82
2.90％
33.94
2.64
0.80％
34.37
2.62
0.70％
实施例6
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，丙酮10mL，搅拌均匀后加升温至38～42℃，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌10～16 小时，离心、干燥得晶型A 0.78g(纯度99.6％，收率79.2％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表6所示：
表6
2THETA
d间隔
强度％
3.24
27.40
100.00％
6.48
13.64
5.90％
9.74
9.07
1.20％
13.08
6.78
4.50％
16.38
5.44
3.80％
17.04
5.19
4.20％
17.14
5.17
5.10％
18.07
4.91
3.40％
19.46
4.56
1.20％
19.62
4.52
1.20％
19.87
4.47
1.70％
20.36
4.37
2.10％
20.62
4.30
2.00％
21.30
4.18
0.40％
23.40
3.80
0.40％
26.38
3.38
0.20％
28.16
3.16
0.40％
28.43
3.14
0.60％
29.72
3.01
0.40％
31.68
2.82
3.80％
33.12
2.70
0.40％
33.52
2.68
0.40％
34.05
2.63
0.80％
按实施例6的方法，丙酮可用甲醇、乙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈代替，同样可以得到晶型A。
实施例7
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，乙酸乙酯5mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入水0.3mL，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌10～16小时，离心、干燥得晶型A 0.91g(纯度99.8％，收率 92.7％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表7所示：
表7
2THETA
d间隔
强度％
3.29
26.81
100.00％
6.54
13.51
6.90％
9.79
9.03
0.80％
13.06
6.77
2.40％
16.36
5.42
2.60％
17.05
5.20
0.20％
17.20
5.15
0.20％
19.66
4.51
1.10％
20.58
4.31
0.10％
21.28
4.17
0.50％
22.99
3.86
0.20％
23.38
3.80
0.20％
26.37
3.38
0.40％
28.13
3.17
0.20％
28.41
3.14
0.50％
29.70
3.01
0.20％
31.67
2.82
3.70％
33.10
2.70
0.30％
33.51
2.67
0.20％
34.02
2.63
0.40％
实施例8
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，乙醇5mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入水0.3mL，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌10～16小时，离心、干燥得晶型A 0.88g(纯度99.8％，收率89.6％)。本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表8所示：
表8
实施例9
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，异丙醇3mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入水0.3mL，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌10～16小时，离心、干燥得晶型A 0.86g(纯度99.9％，收率 87.6％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表9所示：
表9
实施例10
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，四氢呋喃3mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，缓慢加入水0.3mL，搅拌2～3小时，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌10～16小时，离心、干燥得晶型A 0.88g(纯度99.7％，收率 89.5％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表10所示：
表10
2THETA
d间隔
强度％
3.25
27.44
100.00％
6.49
13.63
6.10％
9.73
9.08
1.30％
13.09
6.78
4.20％
16.39
5.42
3.90％
17.05
5.19
3.20％
17.17
5.17
3.40％
18.08
4.92
4.10％
19.45
4.58
1.10％
19.63
4.52
1.90％
19.88
4.47
1.20％
20.38
4.36
3.10％
20.60
4.31
2.00％
21.32
4.17
0.20％
23.42
3.81
0.40％
24.05
3.71
0.70％
26.44
3.36
0.20％
27.38
3.26
0.60％
28.12
3.18
0.20％
28.48
3.13
0.40％
31.72
2.83
3.50％
34.07
2.64
0.20％
按实施例10的方法，四氢呋喃可用甲醇、正丁醇、乙酸异丙酯、二氯甲烷、 2-甲基四氢呋喃、丙酮或乙腈代替，同样可以得到晶型A。
实施例11
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，甲醇1mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，搅拌2～3小时，缓慢加入异丙醇5mL，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌10～16小时，离心、干燥得晶型A 0.87g(纯度99.9％，收率 88.7％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表11所示。
表11
2THETA
d间隔
强度％
3.25
27.16
100.00％
6.52
13.55
6.30％
9.79
9.03
1.00％
13.07
6.77
3.10％
16.37
5.41
3.40％
17.04
5.20
0.30％
17.24
5.14
0.30％
18.08
4.90
0.20％
19.68
4.51
1.20％
21.29
4.17
0.60％
23.01
3.86
0.20％
23.39
3.80
0.30％
24.04
3.70
0.20％
25.79
3.45
0.20％
26.38
3.38
0.30％
28.12
3.17
0.20％
28.42
3.14
0.50％
29.71
3.01
0.20％
31.69
2.82
0.20％
33.10
2.70
0.30％
34.03
2.63
0.40％
实施例12
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，甲醇1mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，搅拌2～3小时，缓慢加入乙酸乙酯5mL，缓慢冷却至0～5℃析晶，并保温搅拌10～16小时，离心、干燥得晶型A 0.89g(纯度99.8％，收率 90.6％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表12所示。
表12
2THETA
d间隔
强度％
3.26
27.06
100.00％
6.52
13.54
5.40％
9.79
9.02
0.70％
13.07
6.77
1.60％
16.36
5.41
1.60％
17.06
5.19
2.40％
17.22
5.14
3.20％
18.08
4.90
1.80％
19.45
4.56
1.00％
19.65
4.51
0.50％
19.87
4.47
0.60％
20.36
4.36
0.50％
20.58
4.31
1.30％
21.31
4.17
2.50％
23.37
3.80
0.60％
24.04
3.70
0.40％
28.07
3.18
2.30％
28.41
3.14
0.90％
28.93
3.08
0.70％
30.15
2.96
0.70％
31.67
2.82
0.60％
34.00
2.63
0.40％
实施例13
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，甲醇1mL，搅拌均匀后加升温至38～42℃，搅拌2～3小时，缓慢加入二氯甲烷10mL，缓慢冷却至0～5 ℃析晶，并保温搅拌10～16小时，离心、干燥得晶型A 0.68g(纯度99.9％，收率69.3％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表13所示。
表13
实施例14
三口烧瓶中加入Molnupiravir(1.0g，纯度98.0％)，乙酸乙酯10mL，搅拌均匀后加升温至55～60℃，搅拌2～3小时，缓慢加入正庚烷5mL，缓慢冷却至 0～5℃析晶，并保温搅拌10～16小时，离心、干燥得晶型A 0.96g(纯度98.9％，收率96.8％)。
本实施例得到的晶型A的X射线粉末衍射数据如表14所示，其XRPD图如图1。
表14
按实施例14的方法，这里乙酸乙酯可用甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮或乙腈代替；正庚烷可用乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、正庚烷、正己烷、甲基叔丁醚或异丙醚代替，同时两者溶剂不同，同样可以得到晶型A。
实施例15
取实施例1、实施例7、实施例11所得晶型A晶型进行稳定性加速实验，试验条件为：40℃±2℃,RH 75％±5％，测定产品的纯度、水分数据如表15所示，在加速条件下2个月时间内产品表现出十分稳定的性质。
表15稳定性加速实验
试验结果表明，本发明的晶型A于40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置 1个月、2个月稳定，未发生晶型变化和化学降解。
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