一种医用丙交酯聚合物及其制备方法
阅读说明：本技术 一种医用丙交酯聚合物及其制备方法 (Medical lactide polymer and preparation method thereof ) 是由 李若云 吴侃 吴姗姗 李凌晨 蒋冠森 于 2021-09-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种医用丙交酯聚合物及其制备方法,将单体、催化剂和肌醇同时加入反应釜中,并进行丙交酯的开环聚合反应,待反应转化率达到60～70％时,降低反应温度至105～130℃,继续反应20～120h,结束反应,得到医用丙交酯聚合物；在所述开环聚合反应之前,所述反应釜中的水分含量占反应物总质量的100～1000ppm；所述肌醇的加入量占单体总质量的万分之一到千分之一。制得的医用丙交酯聚合物的数均分子量为15～25万g/mol,分子量分布指数为1.8～2.2；单体含量为0-2wt％；结晶度为30～65％。本发明的方法,以肌醇和水作为引发剂,一方面肌醇作为引发剂引发单体聚合,另一方面肌醇还可以作为成核剂在后面的反应过程中提高聚合物的结晶性,实现了在合成反应途中提高医用丙交酯聚合物结晶性的目的。(The invention relates to a medical lactide polymer and a preparation method thereof, wherein a monomer, a catalyst and inositol are simultaneously added into a reaction kettle, the ring-opening polymerization reaction of lactide is carried out, when the reaction conversion rate reaches 60-70%, the reaction temperature is reduced to 105-130 ℃, the reaction is continued for 20-120 h, and the reaction is finished to obtain the medical lactide polymer; before the ring-opening polymerization reaction, the water content in the reaction kettle accounts for 100-1000 ppm of the total mass of reactants; the addition amount of the inositol accounts for ten-thousandth to one thousandth of the total mass of the monomer. The number average molecular weight of the prepared medical lactide polymer is 15-25 ten thousand g/mol, and the molecular weight distribution index is 1.8-2.2; the monomer content is 0-2 wt%; the crystallinity is 30 to 65%. The method of the invention takes inositol and water as initiators, on one hand, the inositol is taken as the initiator to initiate the polymerization of the monomer, on the other hand, the inositol can also be taken as a nucleating agent to improve the crystallinity of the polymer in the following reaction process, and the purpose of improving the crystallinity of the medical lactide polymer in the synthesis reaction process is realized.)
技术领域
本发明属于丙交酯聚合物技术领域，涉及一种医用丙交酯聚合物及其制备方法。
背景技术
医用丙交酯聚合物相较于工业丙交酯聚合物具有更高的要求，如医用丙交酯聚合物，对于骨固定用医用丙交酯聚合物，一方面，材料应具有足够高的强度，另一方面应满足生物相容性要求。因此，医用丙交酯聚合物应当具有高的分子量，且单体残留量低，以便于降低加工导致的分子量下降，使得最终产物仍具有足够高的分子量，且低单体残留也有利于使材料满足生物相容性要求。
开环聚合是目前获得高分子量医用丙交酯聚合物的主要方法，但实验结果显示，反应到最高分子量时反应的转化率为85％左右，产物中必定残留15％左右的单体，这个残留量远高于YY/T 0510或YY/T0661的要求，因此需寻找合适的方法将其除去。CN103819658A中公开了一种低丙交酯含量的医用丙交酯聚合物生产方法，专利中首先得到转化率为10～30％的医用丙交酯聚合物，然后将该产物进一步聚合得到转化率90％以上的医用丙交酯聚合物，之后通过减压将单体先降低到5wt％以下，之后进一步利用逆向的惰性气体将丙交酯单体降低到0.1wt％以下，不过该方法需要将聚合物进行转移，整个反应过程涉及到多个设备，设备成本较高。专利CN101353417A则设计了多级连续聚合装置，丙交酯单体先后通过预聚合反应釜、双螺杆挤出、熔体泵输送、静态混合器和管式反应器，提高丙交酯的转化率，不过最终得到的医用丙交酯聚合物中丙交酯量为5％以内，尚不能满足医用级别要求。
因此，研究一种简单易行且能制备出足够高的分子量且低单体残留的医用丙交酯聚合物的方法具有十分重要的意义。
发明内容
为了解决现有技术中问题，本发明提供一种低单体残留高分子量丙交酯聚合物及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的方案如下：
一种医用丙交酯聚合物的制备方法，将单体、催化剂和肌醇同时加入反应釜中，并进行丙交酯的开环聚合反应，待反应转化率达到60～70％时，降低反应温度至105～130℃，继续反应20～120h时，结束反应，得到医用丙交酯聚合物；
所述单体为丙交酯或者丙交酯与乙交酯的混合物；所述丙交酯为左旋丙交酯和/或右旋丙交酯；加入的单体中，左旋丙交酯单体或右旋丙交酯单体的摩尔含量≥60mol％；该摩尔含量的控制是为了保证得到的丙交酯聚合物具备结晶性。
在所述开环聚合反应之前，所述反应釜中的水分含量占反应物总质量的100～1000ppm；
所述肌醇的加入量占单体总质量的万分之一到千分之一。
作为优选的技术方案：
如上所述的一种医用丙交酯聚合物的制备方法，所述制备方法的具体步骤为：
(1)将催化剂、肌醇和完全融化后的单体混合均匀，并使反应体系中的水分含量占反应物总质量的100～1000ppm(水分用量足够可以引发单体聚合，但又不至于过多导致后期降解过度)且反应体系保持微正压为0.01～0.1MPa(微正压下气体向外界泄露，外部空气不会进入到反应体系内导致聚合物降解或者反应终止(正压已经表示压力大于大气压，正压0.01～0.1MPa是指比大气压大0.01～0.1MPa)，0.1MPa压力已经足够，过高的压力要求对设备的耐压性要求也会高)；
(2)将反应体系的温度升至180～210℃条件下反应3～6h(预聚合反应，目的是控制反应转化率达到60～70％)；
(3)将反应体系的温度降至105～130℃条件下反应20～120h(使聚合物结晶，从而促进单体聚集到非晶区，促进单体的消耗，温度过低或者过高都不能使聚合物结晶)，得到医用丙交酯聚合物。
如上所述的一种医用丙交酯聚合物的制备方法，催化剂为辛酸亚锡，用量为单体总质量的万分之一到千分之一。
如上所述的一种医用丙交酯聚合物的制备方法，步骤(1)还可以为：先在室温下将单体、催化剂和肌醇投入反应釜中，并使反应釜中的水分含量占反应物总质量的100～1000ppm且反应釜内的微正压为0.01～0.1MPa；再将上述密闭的反应体系置于120～140℃的条件下，并不断搅拌使单体完全熔化。
如上所述的一种医用丙交酯聚合物的制备方法，使反应釜中的水分含量占反应物总质量的100～1000ppm且反应釜内的微正压为0.01～0.1MPa的具体操作为：先将含有单体、催化剂和肌醇的反应釜抽真空至100Pa以下，再通高纯氮气至0.01～0.1MPa，如此重复置换3次，然后打开水分测试接口，向反应釜内持续通入高纯氮气，当反应体系内水分达到100～1000ppm时，关闭水分测试接口，继续充入高纯氮气使反应釜内达到微正压为0.01～0.1MPa，最后关闭高纯氮气和充氮气接口。
置换3次以后体系没有关闭，水分测试接口一经打开，并且当测试得到的水分为100～1000ppm后再关闭水分测试接口，所以会达到水分含量要求。关闭水分测试接口，继续充氮气可以使体系内压力上升，因为高纯氮气内水分含量极少，所以可以让体系内水分含量稳定在100～1000ppm。
如上所述的一种医用丙交酯聚合物的制备方法，反应体系的温度调节采用油浴加热的方式。
如上所述的一种医用丙交酯聚合物的制备方法，医用丙交酯聚合物的数均分子量为15～25万g/mol，分子量分布指数为1.8～2.2；单体含量为0-2wt％；结晶度为30～65％。
本发明的机理如下：
对于丙交酯的开环聚合，反应到后期，如果聚合物逐渐结晶，那么单体会从结晶区聚集到非结晶区，从而继续反应。然而，医用丙交酯聚合物的结晶性差，在无人为添加助剂的情况下，结晶速率慢，结晶度低，因而大部分单体很难聚集到非晶区。如果在反应过程中提高医用丙交酯聚合物的结晶性，则可以使单体继续反应，并且进一步提高聚合物的分子量。
而为提高医用丙交酯聚合物的结晶性，现有技术主要采用添加外来物质-结晶成核剂的方式进行，如滑石粉、均苯三甲酸三酰胺、N,N’-二苯基脂肪酸二酰肼等均可有效提高医用丙交酯聚合物的结晶性。然而，这些成核剂都是在医用丙交酯聚合物的合成完成之后通过共混实现添加的，若在丙交酯开环聚合开始添加则会影响分子量的增长，若在聚合过程中添加则易在反应中引入水分和空气，导致医用丙交酯聚合物的降解。
本发明中加入的肌醇与反应体系中的水分均起到引发剂的作用，可以引发丙交酯单体的聚合。其中，100ppm～1000ppm的水分可以使丙交酯聚合得到高分子量的聚合物并且避免聚合过程中分子量的大幅下降(水分含量太少，导致可反应的位点太少，分子量难以达到足够高度。而当水分含量过高时，聚合过程中降解增加，导致分子量降低)。加入的肌醇，由于分子结构庞大，活跃性低于水分子，加上其用量与水分含量相当，处于同一数量级，因此只有部分肌醇引发丙交酯得到分子链头部为肌醇的丙交酯聚合物，这种丙交酯聚合物其头端与肌醇相容，可作为未反应肌醇与水引发而得到的丙交酯聚合物的相容剂。
另外，本发明控制当反应转化率达到60～70％时降低温度，这是因为聚合物粘度大，未反应的单体难以继续扩散反应，而且，本发明在此时使反应温度降低至105～130℃，熔融态的丙交酯聚合物逐渐结晶，由透明转变为不透明状态，且在结晶过程中，剩余未引发的肌醇可以作为成核剂促进医用丙交酯聚合物链段的快速结晶，驱使单体向非结晶区扩散，从而被进一步反应消耗，最终得到单体残留量低于2％的医用丙交酯聚合物，并且促进丙交酯聚合物分子量的进一步增加，从而获得足够高分子量的丙交酯聚合物，另外该丙交酯聚合物具有良好的结晶性，为后期成型加工奠定良好的基础。
有益效果
(1)本发明的一种医用丙交酯聚合物的制备方法，以肌醇和水作为引发剂，一方面肌醇作为引发剂引发单体聚合，另一方面可以肌醇还可以作为成核剂在后面的反应过程中提高聚合物的结晶性，实现了在合成反应途中提高医用丙交酯聚合物结晶性的目的；
(2)本发明的一种医用丙交酯聚合物的制备方法，当反应转化率达到60～70％时，将聚合温度降低至医用丙交酯聚合物的结晶温度105～130℃，医用丙交酯聚合物分子链头端的结构由于本身具有很好的结晶性，可以作为结晶成核剂促进医用丙交酯聚合物链段的结晶，从而将未反应的单体排到非晶区，未反应的单体浓度增加，进一步发生反应，实现单体浓度的降低；
(3)本发明的一种医用丙交酯聚合物的制备方法，整个反应的合成及单体去除都在一个反应釜内完成，占地面积小，设备相对简单。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明的方法中，使反应釜中的水分含量占反应物总质量的100～1000ppm且反应釜内的微正压为0.01～0.1MPa的具体操作为：先将含有单体、催化剂和肌醇的反应釜抽真空至100Pa以下，再通氮气至0.01～0.1MPa，如此重复置换3次，然后打开水分测试接口，向反应釜内持续通入氮气，当反应体系内水分达到100～1000ppm时，关闭水分测试接口，继续充氮气使反应釜内达到微正压为0.01～0.1MPa，最后关闭氮气和充氮气接口。
实施例1
一种医用丙交酯聚合物的制备方法，具体步骤为：
(1)将辛酸亚锡、肌醇和完全融化后的单体(左旋丙交酯)同时加入反应釜中混合均匀，并使反应体系中的水分含量占反应物总质量的100ppm且反应体系保持微正压为0.01MPa；
其中，肌醇的加入量占单体总质量的万分之一；辛酸亚锡的用量为单体总质量的万分之一。
(2)采用油浴加热的方式，将反应体系的温度升至180℃条件下进行开环聚合反应6h(反应转化率达到60～70％的范围内)，将反应体系的温度降至105℃条件下反应120h，结束反应，得到医用丙交酯聚合物。
100％左旋丙交酯单体聚合得到的丙交酯聚合物，本身具有结晶性，不过结晶性较弱，在肌醇的作用下，可以促进其结晶，最终制得的医用丙交酯聚合物的数均分子量为20万g/mol，分子量分布指数为2.2；单体含量为2wt％；结晶度为50％。
对比例1
一种丙交酯聚合物的制备方法，具体步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于在步骤(1)中不加入肌醇，制得的丙交酯聚合物的指标为：数均分子量为10万g/mol，分子量分布指数为2.0；单体含量为10.9wt％；结晶度为12％；
将对比例1与实施例1进行对比可以看出，实施例1中的丙交酯聚合物的数均分子量更高，单体含量更低，结晶度更高，这是因为实施例1中加入了肌醇作为引发剂，在反应过程中105℃对应的反应阶段时，处于恒温结晶阶段，肌醇作为成核剂促进了丙交酯聚合物的结晶，未反应的单体逐渐向非晶区聚集，单体逐渐反应消耗，促进丙交酯聚合物的分子量的进一步增加，而对比例1中没有加入肌醇，丙交酯聚合物的结晶性没有得到有效的提高，单体不能进一步反应消耗，因此实施例1具有更高的分子量和结晶度，以及更低的单体残留量。
对比例2
一种丙交酯聚合物的制备方法，具体步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于在步骤(1)中的肌醇替换为十二醇，制得的丙交酯聚合物的指标为：数均分子量为11万g/mol，分子量分布指数为2.1；单体含量为13wt％；结晶度为7.2％；
将对比例2与实施例1进行对比可以看出，实施例1中的丙交酯聚合物的数均分子量更高，单体含量更低，结晶度更高，这是因为十二醇熔点低，不能作为成核剂促进丙交酯聚合物的结晶，因此无法在105℃恒温过程中有效地促进单体的消耗，使得产物的分子量较实施例1更低，单体残留量更高。
对比例3
一种丙交酯聚合物的制备方法，具体步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于在步骤(1)中，反应釜中的水分含量占反应物总质量的20ppm，制得的丙交酯聚合物的指标为：数均分子量为20万g/mol，分子量分布指数为2.0；单体含量为30wt％；结晶度为14％。与实施例1相比，对比例3具有极高的单体残留量，这是因为水分含量过低，所能引发反应的单体较少，加上肌醇分子体积较大，引发单体开环的能力偏低，最终反应物中可供单体反应的活性位点偏少，难以反应完全，有大量单体残留。
实施例2
一种医用丙交酯聚合物的制备方法，具体步骤为：
(1)先在24℃条件下将单体(摩尔比为8:2的左旋丙交酯和乙交酯的混合物)、辛酸亚锡和肌醇投入反应釜中，并使反应釜中的水分含量占反应物总质量的100ppm且反应釜内的微正压为0.01MPa；再将上述密闭的反应体系置于120℃的条件下(采用油浴加热的方式)，并不断搅拌使单体完全熔化。
其中，肌醇的加入量占单体总质量的万分之五；辛酸亚锡的用量为单体总质量的万分之五。
(2)采用油浴加热的方式，将反应体系的温度升至190℃条件下进行开环聚合反应3h(反应转化率达到60～70％的范围内)，将反应体系的温度降至110℃条件下反应108h，结束反应，得到医用丙交酯聚合物。
摩尔比为8:2的左旋丙交酯和乙交酯聚合得到的丙交酯聚合物，左旋丙交酯链段占有比例大，其结晶性尚不会被乙交酯链段完全干扰，本身仍具有结晶性，不过结晶性较弱，在肌醇的作用下，可以促进结晶，最终制得的医用丙交酯聚合物的数均分子量为20万g/mol，分子量分布指数为2.1；单体含量为1.8wt％；结晶度为36％。
实施例3
一种医用丙交酯聚合物的制备方法，具体步骤为：
(1)先在25℃条件下将单体(右旋丙交酯)、辛酸亚锡和肌醇投入反应釜中，并使反应釜中的水分含量占反应物总质量的200ppm且反应釜内的微正压为0.1MPa；再将上述密闭的反应体系置于130℃的条件下(采用油浴加热的方式)，并不断搅拌使单体完全熔化。
其中，肌醇的加入量占单体总质量的千分之一；辛酸亚锡的用量为单体总质量的万分之三。
(2)采用油浴加热的方式，将反应体系的温度升至180℃条件下进行开环聚合反应5h(反应转化率达到60～70％的范围内)，将反应体系的温度降至120℃条件下反应72h，结束反应，得到医用丙交酯聚合物。
100％右旋丙交酯单体聚合得到的丙交酯聚合物，本身具有结晶性，不过结晶性较弱，在肌醇的作用下，可以促进其结晶，最终制得的医用丙交酯聚合物的数均分子量为22万g/mol，分子量分布指数为2.2；单体含量为1.1wt％；结晶度为55％。
实施例4
一种医用丙交酯聚合物的制备方法，具体步骤为：
(1)先在24℃条件下将单体(摩尔比为6:4的左旋丙交酯和右旋丙交酯的混合物)、辛酸亚锡和肌醇投入反应釜中，并使反应釜中的水分含量占反应物总质量的1000ppm且反应釜内的微正压为0.01MPa；再将上述密闭的反应体系置于140℃的条件下(采用油浴加热的方式)，并不断搅拌使单体完全熔化。
其中，肌醇的加入量占单体总质量的千分之一；辛酸亚锡的用量为单体总质量的万分之一。
(2)采用油浴加热的方式，将反应体系的温度升至200℃条件下进行开环聚合反应4h(反应转化率达到60～70％的范围内)，将反应体系的温度降至110℃条件下反应108h，结束反应，得到医用丙交酯聚合物。
摩尔比为6:4的左旋丙交酯和右旋丙交酯聚合得到的丙交酯聚合物，因为受到右旋丙交酯链段的干扰，左旋丙交酯链段的结晶性有所减弱，但其本身仍具有结晶性，不过结晶性弱，在肌醇的作用下，可以促进结晶，最终制得的医用丙交酯聚合物的数均分子量为16万g/mol，分子量分布指数为2.4；单体含量为0.9wt％；结晶度为30％。
实施例5
一种医用丙交酯聚合物的制备方法，具体步骤为：
(1)先在25℃条件下将单体(左旋丙交酯)、辛酸亚锡和肌醇投入反应釜中，并使反应釜中的水分含量占反应物总质量的400ppm且反应釜内的微正压为0.04MPa；再将上述密闭的反应体系置于130℃的条件下(采用油浴加热的方式)，并不断搅拌使单体完全熔化。
其中，肌醇的加入量占单体总质量的万分之一；辛酸亚锡的用量为单体总质量的千分之一。
(2)采用油浴加热的方式，将反应体系的温度升至180℃条件下进行开环聚合反应6h(反应转化率达到60～70％的范围内)，将反应体系的温度降至115℃条件下反应100h，结束反应，得到医用丙交酯聚合物。
100％左旋丙交酯单体聚合得到的丙交酯聚合物，本身具有结晶性，不过结晶性较弱，在肌醇的作用下，可以促进其结晶，最终制得的医用丙交酯聚合物的数均分子量为25万g/mol，分子量分布指数为2.1；单体含量为1.8wt％；结晶度为58％。