发明内容

本发明具体地涉及组合物，其用作外科粘合剂、外科密封产品、止血敷料和皮肤敷料。更具体地，本发明涉及组合物，其用作：外科粘合剂，用于将材料粘合到生物组织、用于将生物组织彼此粘合、用于将胶水或物质粘合到生物组织的表面；外科密封剂，用于封闭或阻塞由线缝合或钉缝合或者组织切除产生的孔口、用于封闭生物组织中的孔口、切口或撕裂；止血剂，用于止血；在生物组织上的敷料，用于覆盖和保护伤口、用于加强生物组织、用于固定和稳定生物组织，值得注意的是所述组合物包含可聚合单体，其包含磷酸酯官能团或膦酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团。

根据本发明的优选实施例，所述可聚合单体包含磷酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团。

申请人已经能够证明，在所述单体中磷酸酯官能团或膦酸酯的存在使得获得这样的组合物成为可能，其具有粘合能力并且比包含包含甲基丙烯酸酯官能团但不含磷酸酯官能团的化学等效单体的组合物更安全。

优选地，可聚合单体具有式I，其中[化学式1]，

R2是H或CH3；

R1、R1'、R1″彼此独立地为线性聚醚基团、C1-C50的线性或支化脂族基团、C6-C18的芳族基团，其中所述基团的碳链可以被O、S、OCONH中断和/或可包含一个或多个醇官能团；

如果a＝0，则R1″是H；

b为1；

a或c为1或0。

术语“所述官能团的碳链可以被中断”意指所述官能团插入到碳链中，即与两侧的碳原子相连。

优选地，a＝0，R2＝H或CH₃并且R'1和R1是C1-C12的线性脂族链。

甚至更优选地，a＝0，c＝0，R2＝CH₃并且R1是C1-C12的线性脂族链。

优选地，a＝0，c＝0，R″1＝H，R'1＝H，R1＝C1-C12的线性脂族链，b＝1，R2＝CH₃。

优选地，a＝1，c＝1，b＝0，R1＝H，R'1＝R″1＝C1-C12的线性脂族链，R2＝CH₃。

优选地，式I的可聚合单体是10-MDP(C₁₄H₂₇O₆P)或MEP(C₁₂H₁₉O₈P)。

根据另一个优选的实施例，式I的可聚合单体选自甘油二甲基丙烯酸磷酸酯、乙二醇甲基丙烯酸磷酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸磷酸酯、甲基丙烯酰氧基癸基磷酸氢酯、甲基丙烯酰氧基乙氧基磷酸氢酯、甘油单甲基丙烯酸磷酸酯、三乙二醇单甲基丙烯酸磷酸酯、甲基丙烯酰氧基丙基酯磷酸酯、甲基丙烯酰氧基己基磷酸酯、甲基丙烯酸氨基乙基磷酸、双(二甲基丙烯酸甘油基)磷酸酯及其混合物。

在本发明的上下文中，术语“可聚合单体”意指指定其聚合可由物理或化学活化剂引发的单体。

根据优选的实施例，聚合由UV辐射的作用引发。以优选的方式，所述UV辐射的波长在200nm至400nm之间，甚至更优选在300nm至400nm之间并且最优选在350nm至400nm之间。

根据另一个优选的实施例，聚合由波长在400nm与500nm之间的辐射的作用引发。

根据优选的实施例，聚合由化学活化剂引发。

单体聚合后获得的聚合物优选为生物相容性聚合物。

优选地，根据本发明的组合物的粘度在20℃下小于200mPa.s。

组合物的粘度具体地可以根据标准DIN53015通过落球粘度计测量。

根据优选实施例，所述粘度在20℃下小于120mPa.s。

根据甚至更优选的实施例，所述粘度在20℃下小于50mPa.s。

根据优选得多的实施例，所述粘度在20℃下小于20mPa.s。

根据优选的实施例，根据本发明的组合物不是水凝胶。

根据优选的实施例，所述单体的摩尔质量在250与500g.mol^-1之间。

根据优选的实施例，相对于组合物的总质量，所述单体的浓度在10与60质量％之间。

根据甚至更优选的实施例，相对于组合物的总质量，所述单体的浓度在40与90质量％之间。

根据优选的实施例，相对于组合物总质量，所述组合物还包含4质量％与30质量％之间的第一交联剂。

本领域技术人员能够根据所使用的可聚合单体来选择最合适的交联剂。

根据优选的实施例，所述第一交联剂包含丙烯酸酯官能团或甲基丙烯酸酯官能团。

根据优选的实施例，所述第一交联剂选自包含多官能丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的组，具体地包括1,6-己二醇二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、1,2-乙二醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、I 3-(丙烯酰氧基)-2-羟丙基甲基丙烯酸酯(AHM)、氨基甲酸酯二甲基丙烯酸酯(UDMA)、己二醇二甲基丙烯酸酯(HDDMA)、三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)及其混合物。

根据另一个优选的实施例，所述第一交联剂选自包含多官能丙烯酸酯的组，具体地包含己二醇二甲基丙烯酸酯(HDDMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、丁二醇二丙烯酸酯(BDDA)、聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)及其混合物。

根据优选的实施例，所述第一交联剂是UDMA并且相对于组合物的总质量，浓度在4.5质量％与5质量％之间。

根据优选的实施例，所述第一交联剂是TEGDMA并且相对于组合物的总质量，浓度在25重量％与30质量％之间。

根据另一个优选的实施例，所述组合物还包含相对于组合物总质量30质量％与90质量％之间的第二交联剂。

根据另一个优选实施例，所述第二交联剂选自包含多官能聚(乙二醇)丙烯酸酯(官能度2-4)的组，具体地包含SR415、SR610和Ebecryl11及其混合物。

根据另一个优选的实施例，所述第二交联剂选自包含双官能丙烯酸氨基甲酸酯脂族树脂的组，具体地包含Ebecryl 4491、Ebecryl 230、Ebecryl 271、Ebecryl 2221和CN9002。

根据另一个优选的实施例，所述第二交联剂选自包含双官能丙烯酸氨基甲酸酯芳族树脂的组，具体地包含Ebecryl 210及其混合物。

根据另一个优选的实施例，所述第二交联剂选自包含双官能环氧丙烯酸酯树脂的组，具体地包含EB3639。

根据另一个优选的实施例，所述第二交联剂选自包含丙烯酸树脂的组，具体地包含Ebecryl 8296、Ebecryl 8232、Ebecryl ODA、Ucecoat 6569及其混合物。

为了清楚起见，声明根据本发明的可聚合单体中的一些可以充当交联剂并且在后一种情况下，上述优选浓度不相关。

根据优选的实施例，所述组合物还包含共聚单体。

根据甚至更优选的实施例，所述共聚单体选自包含以下项的组：聚丁二烯二丙烯酸酯和单或双官能单体，诸如丙烯酸叔丁酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸硬脂酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯、丙烯酸2-乙基己酯单体、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-苯氧基乙酯、1-(丙烯酰氧基)-3-(甲基丙烯酰氧基)-2-丙醇、二(乙二醇)乙基醚丙烯酸酯、丙烯酸乙酯、乙二醇甲基醚丙烯酸酯、乙二醇苯基醚丙烯酸酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸3-(三甲氧基甲硅烷基)丙酯、甲基丙烯酸甲酯、聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯(Mn为200至10000g/mol)、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸叔丁酯、三乙二醇单乙基醚甲基丙烯酸酯、3-(三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基)丙基甲基丙烯酸酯。

根据优选的实施例，相对于组合物的总质量，存在于根据本发明的组合物中的所述共聚单体的浓度在1与50质量％之间。

根据优选的实施例，根据本发明的组合物包含光引发剂。本领域技术人员将根据所用光的发射光谱选择最合适的光引发剂。

光引发剂可以特别选自：双酰基氧化膦(BAPO)、双(η.5-2,4-环戊二烯-1-基)-双(2,6-二氟-3-(1H-吡咯-1-基)-苯基)钛(Irgacure 784)、1-[4-(2-羟乙氧基)-苯基]-2-羟基-2-甲基-1-丙烷-1-酮(Irgacure 2959)、2,4,6-三甲基苯甲酰基-苯基次膦酸酯氧化物(TPO-L)、2,4,6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦(TPO)、2,2-二甲氧基苯基-2-苯乙酮(DMPA)、樟脑醌或4,4'-双(二乙氨基)二苯甲酮，后者与N-苯基甘氨酸(NPG)、4-(二甲氨基)苯甲酸乙酯(EDB)、N-二异丙基乙胺(DIPEAN)或4-(二甲氨基)苄腈(DMABN)缔合。

有利地，光引发剂以0.2与10质量％之间的浓度使用。

根据优选的实施例，所述光引发剂是TPO-L。

根据另一个优选的实施例，聚合由化学活化剂引发，并且更具体地由与N-苯基甘氨酸(NPG)、4-(二甲氨基)苯甲酸乙酯(EDB)、N-二异丙基乙胺(DIPEAN)或4-(二甲氨基)苄腈(DMABN)缔合的过氧化苯甲酰引发。

有利地，化学活化剂以0.5与3质量％之间的浓度使用。

根据优选的实施例，所述组合物仅包含所述单体和光引发剂或仅包含所述单体、第一或第二交联剂和光引发剂。

根据本发明的实施例，所述组合物包含溶剂，甚至更优选地，所述溶剂是水。根据另一个优选的实施例，所述溶剂是醇，并且更优选乙醇或异丙醇。

根据另一个优选的实施例，所述组合物不含溶剂。

根据本发明的优选的实施例，所述组合物包含封堵物(plug)。根据甚至更优选的实施例，所述封堵物是碱性封堵物并且以非常优选的方式所述碱性封堵物选自包含以下项的组：KOH、碳酸胍、Ca(OH)₂、K₂CO₃、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)、Na₂CO₃、间苯二酚和NaOH。

本领域技术人员还必须选择最适合该用途的封堵物浓度。根据本发明的优选得多的实施例，组合物包含浓度在0和8质量％之间的KOH。

根据本发明的优选的实施例，所述组合物包含0.1与5质量％之间的光引发剂、30与90质量％之间的第二交联剂、1与50质量％之间的根据本发明的包含磷酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团的可聚合单体和1与50质量％之间的共聚单体。

更特别地优选下表中描述的组合物(量以组合物总质量的百分比给出)。

[表1]

[表2]

在本发明的上下文中，术语“包含”意指根据本发明的组合物包括所引用的元素。在优选的方式中，本发明涉及仅包含所引用的元素而排除任何其他元素的组合物。

本发明还涉及非侵入性方法，其用于将材料粘合到生物组织、用于将生物组织彼此粘合、用于将胶水或物质粘合到生物组织的表面、用于封闭或阻塞由线缝合或钉缝合或者由组织切除产生的孔口的外科密封(例如止血、气滞、淋巴淤滞)、用于封闭生物组织中的孔口、切口或撕裂、用于止血、用于覆盖和保护伤口、用于加强生物组织或用于固定和稳定生物组织，值得注意的是它包含以下步骤：

-(i)用根据本发明的组合物涂覆待处理的组织

-(ii)使组合物渗入所述组织中，

-(iii)诱导所述组合物的聚合。

在本发明的上下文中，术语“生物组织”优选地表示非矿化生物组织。

为了清楚起见，明确指出在本发明的上下文中，术语“生物组织”不指骨骼和牙齿。

根据本发明的方法有利地为非侵入性的。术语“非侵入性”意指根据本发明的方法不包括由接近要处理的组织组成的任何外科步骤。因此，根据本发明的方法在可直接接近的生物组织(例如皮肤)上或先前通过其他方法可接近的生物组织上进行。

根据优选的实施例，所述步骤(iii)借助于UV辐射进行。所用UV辐射的特性，具体地其功率和波长，适于组合物的成分，具体地适于可聚合单体的性质及其在组合物中的浓度。

根据另一个优选的实施例，所述步骤(iii)通过可见光辐射进行。

根据优选的实施例，所述UV辐射的波长在350与400nm之间。

根据优选的实施例，所述UV辐射的辐照功率在20mW/cm2与500mW/cm2之间。

本发明还涉及包含根据本发明的组合物和UV辐射源的部件的组件。优选地，部件的组件的UV辐射源可以发射适合于聚合和/或辅助聚合和/或加速组合物的可聚合单体的聚合的UV辐射。

根据另一个实施例，本发明还涉及包含根据本发明的组合物和化学聚合的引发剂的部件的组件。

在本发明的上下文中，术语“UV辐射源”是指能够产生UV辐射并且更具体地波长在200与400nm之间、甚至更优选地在300nm与400nm之间和尤其优选在350nm与400nm之间的UV辐射的任何人工手段。在优选方式中，所述UV辐射是20mW/cm2与500mW/cm2之间并且甚至更优选地在50mW/cm2与150mW/cm2之间的辐照功率。

在更优选的方式中，所述UV辐射的波长在350与400nm之间并且功率在50-200mW/cm2之间。