具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考具体实施例来详细说明本发明。

本发明提出一种小儿葫芦散的制作工艺，主要包括以下步骤：

将橘红、茯苓、鸡内金、天竺黄、半夏曲、全蝎、天麻和川贝在乙醇-甲醇溶液中密封浸泡后，加热回流，经分离后得到滤液，浓缩后，制得膏剂；将葫芦蛾、朱砂、琥珀和冰片研磨，制得粉剂，将粉剂与膏剂混合，制得小儿葫芦散。

具体地，将橘红、茯苓、鸡内金、天竺黄、半夏曲、全蝎、天麻和川贝在乙醇-甲醇溶液中密封浸泡20min-40min。乙醇-甲醇溶液中的水分能够将上述原料充分浸湿，细胞中水分含量由于浸泡缘故增加，此时，溶液中的乙醇和甲醇分子能够更为快速的透过细胞膜以及细胞壁，溶出有效成分。当浸泡时间较短，原料的内部未充分被水分浸湿，如此，位于原料内部的有效成分无法溶于溶液中，同时，其内的有效成分亦无法将乙醇-甲醇溶液作为介质扩散于细胞外部，从而使得小儿葫芦散中的有效成分含量较少，治疗效果较差。而当浸泡时间较长时，浸泡的效果已然不会随着浸泡时间的增加而增加，徒然增加小儿葫芦散的制作周期，成本较高，性价比较低。由此可见，在此浸泡时间内，制作的成品效果较好，且制作周期较短。在此需要注意的是，由于甲醇和乙醇的挥发性较强，在常温条件下易发生挥发情况，因此，在浸泡过程中需要密封浸泡，避免有效成分随甲醇和乙醇挥发，有效成分的含量降低。

为使得浸泡过程中，原料内有效成分的溶出率较高，在浸泡过程中进行超声，且超声的频率为70kHz-80kHz。在此超声条件下，上述植物原料的细胞壁可破裂。当植物原料的细胞壁破裂时，浸泡溶液能够迅速进入细胞内，并能作为溶剂和扩散介质，使得其内的有效成分充分溶出，提升小儿葫芦散中有效成分的含量，治疗效果较好。当超声频率较低时，需要超声的时间较长，而且超声的能量不够，细胞壁的破裂效果不好。而当超声的频率较高时，制作成本较高，进而会提升小儿葫芦散的制作成本，性价比较低。

当橘红、茯苓、鸡内金、天竺黄、半夏曲、全蝎、天麻和川贝经过密封浸泡以及超声后，进行加热回流，且回流温度为70℃-80℃，回流的时间为4h-7h。在此温度条件下，乙醇-甲醇溶液(浸提后)中的水分能够被有效去除，从而增大有效成分的浓度，提取效果较好，且分装和运输时体积大大减少，便捷性更强。具体地，由于乙醇和甲醇的挥发温度较低，而在70℃-80℃时，未达到水分的蒸发温度，此时，水不会大量转化为水蒸气随乙醇和甲醇进行回流，从而达到去除大部分水分的效果。当回流温度较高，水分将会更多地转化为水蒸气或水雾，去除水分的效果较差，而当回流温度较低时，回流的时间较长，制作周期较长。而且，当回流的温度较低时，原料细胞内的有效成分无法随着回流装置内的气流馏出，效果较差。本发明中，在此温度下，回流的时间为4h-7h，当温度较低时，可适当增加回流时间，达到充分提取有效成分的效果，而当温度相对较高时，可适当缩短回流时间，达到节约成本，缩短制作周期的效果。

本发明中，在提取剂乙醇-甲醇溶液中，乙醇、甲醇与水的体积比为(3-5):(1-2):10。具体地，在乙醇-甲醇溶液中，乙醇的浓度为30v/v％-50v/v％，可见，该提取剂为稀乙醇溶液，其能够使得前述原料中的生物碱、苷类以及醇类物质溶于其中，达到较好的提取效果。当乙醇的含量较高，小儿葫芦散中乙醇的含量相对升高，从而其的摄入量较多，安全性较差，而当乙醇的含量较低时，药物原料中的有效成分无法充分被提取，不仅浪费原料，成本较高，而且治愈效果较差。本发明中，甲醇的浓度为10v/v％-20v/v％，其能使得药物原料中溶于甲醇的原料的充分溶出，达到较好的提取效果。而当甲醇的浓度较高时，一方面甲醇对视觉神经的破坏作用较强，使用安全性较差，另一方面，甲醇含量较高时，去除成本较大，从而使得小儿葫芦散的成本增加，性价比较低。

本发明实施例中，由于乙酸乙酯对药物中的微量元素、氨基酸等有效成分具有较好的提取效果，因此，乙醇-甲醇提取剂中还可加入乙酸乙酯，增强提取效果，且乙酸乙酯与乙醇-甲醇溶液的体积比为(1-1.5):10。如此，乙醇-甲醇-乙酸乙酯溶液能够将前述药物中的有效成分充分提取，达到较好的提取效果，增强药效。

本发明实施例中，将经过加热回流后，将回流液与药渣分离，并进行浓缩，制得膏剂。在此需要注意的时，在浓缩前，可通过精馏的方式，去除其中含有的甲醇，以此减少甲醇的浓度，保证小儿葫芦散使用的安全性。

在此需要注意的是，各原料在经过上述提取剂的浸提-回流过程后，能够将回流液以及药渣分开。此过程中去除的药渣部分的主要为植物的纤维素以及木质素等成分，因此，药渣的去除能够有效提升小儿葫芦散的细腻程度，从而使得适口性更好。而且，药渣中含有的部分具有辛、苦味的物质能够通过此方法去除，从而使得小儿葫芦散的辛、苦味变淡，达到降低服用难度的效果。由此可见，该制作工艺能够以一种简单且便捷的方式去除小儿葫芦散的辛味和苦味，增强患者对小儿葫芦散的依从性，从而使得治愈效果更好。

本发明实施例中，葫芦蛾、朱砂、琥珀以及冰片经研磨过筛后，制成粉剂，与膏剂混合均匀，即得小儿葫芦散。经研磨后，粉剂的粒径为270目-400目，如此，混于膏剂中的粉末能够与乙醇以及有效成分混合的更为均匀，并且能够使得小儿葫芦散的质地更为均一细腻，避免造成小儿葫芦散的质量层次不齐，不同患者服用后的药效差异较大。如若葫芦蛾、朱砂以及琥珀采用水溶液提取有效成分的方法时，不仅提取效率较低，而且使用效果较差，无法与前述药物原料配伍协同发挥治疗作用。因此，本发明中，葫芦蛾、朱砂以及琥珀采用研磨成粉，与膏剂混合的方式，此时，葫芦蛾、朱砂以及琥珀能够与前述药物原料配合发挥药效，治疗效果较好。而且，由于冰片易溶于乙醇，将其加热回流时，其损失量较大，因此将其研磨成粉，溶于膏剂中，能够有效降低冰片的损失量，从而提升冰片作为使药的效果，即为，其能有效促使药物成分迅速进入血液循环系统，进而达到较好的治疗效果。

为使得小儿葫芦散贴剂能够具有缓释和控制有效成分释放(渗透)的效果，将小儿葫芦散与凝胶基质以(5-7):11的质量比混合，制得贴剂。本发明中，该贴剂能够使得膏剂与粉剂一起透过皮肤表层，进入皮下组织，进而通过局部血液循环进入全身血液循环系统，达到较好的疗效。另外，该粒径的粉剂能够直接进入毛孔，通过毛孔进入血液循环系统，达到治愈效果。在此需要说明的是，葫芦蛾、朱砂以及琥珀采用研磨成粉的方式与膏剂混合，并以贴剂的形式呈现能够较好地发挥药效，使用效果更好。当粉剂的粒径较较小时，研磨成本大大增加，而当粉剂的粒径较大时，粉剂的渗透效果较差，药效较差。在此需要注意的是，膏剂与粉剂的混合过程中，为使得膏剂与粉剂混合均匀，可适当提升搅拌的速度。

另外，将小儿葫芦散与凝胶基质混合能够达到缓释有效作用成分的效果。例如，当需要减弱有效成分的释放速度时，可适当提高凝胶基质的含量，由于凝胶基质对药物有效成分的包裹作用，药物有效成分的释放速度相对减慢，适合皮肤较为敏感脆弱的儿童使用。而且，还可将贴剂涂覆于防渗层上，提升使用的便捷性和整洁度，避免稠状药剂污染衣物，使用感受更好。当将该贴剂贴用于儿童的皮肤表面时，贴剂能够持续缓慢地释放药物成分，使得药物成分持续缓慢地进入儿童的血液循环系统，刺激作用较小的同时，还能有效绕过首过效应，避免药效降低，治疗效果较好。

为进一步提升儿童以及幼儿对贴剂的依从性，可在贴剂中加入1-2重量份的保湿剂和0.5-1重量份的芳香剂。保湿剂不仅能够使得贴用处皮肤水润，还能增加贴剂的冰凉刺激感受，从而有效提升儿童以及幼儿的触觉感受，敷用兴趣更高，使用难度大大降低。而芳香剂可选用水果香或是食品的香味，例如草莓、橙子、巧克力以及乳香等芳香剂，大大提升儿童对贴剂的接受程度和使用乐趣，使用效果较好。

本发明中，为使得贴剂的粘度不对儿童和幼儿的皮肤造成影响，例如撕下时具有疼痛感，本发明实施例中，贴剂在20℃-30℃的条件下的绝对粘度为2400cp-3500cp，与糖浆、蜂蜜的粘度大致相同，达到预期效果。当贴剂的粘度较小时，贴用时容易掉落，达不到治疗效果，而当粘度较大时，撕下时，皮肤易变红，且具有疼痛感，大大影响儿童在疗程内使用的依从性。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例提供一种小儿葫芦散的制作工艺，包括以下步骤：

将橘红、茯苓、鸡内金、天竺黄、半夏曲、全蝎、天麻和川贝在乙醇-甲醇溶液中密封浸泡30min，且在浸泡过程中进行超声，超声的频率为75kHz；然后在75℃的条件下加热回流5h，经分离后得到滤液。乙醇、甲醇和水的体积比为4:1.5:10。

将滤液浓缩20倍后，制得膏剂，并将葫芦蛾、朱砂、琥珀和冰片研磨，过330目筛，制得粉剂，将粉剂与膏剂混合均匀后，制得小儿葫芦散。

实施例2

本实施例提供一种小儿葫芦散的制作工艺，包括以下步骤：

将橘红、茯苓、鸡内金、天竺黄、半夏曲、全蝎、天麻和川贝在含有乙酸乙酯的乙醇-甲醇溶液中密封浸泡20min，且在浸泡过程中进行超声，超声的频率为70kHz；然后在70℃的条件下加热回流7h，经分离后得到滤液。乙醇、甲醇和水的体积比为3:1:10，乙酸乙酯与乙醇-甲醇溶液的体积比为1:10。

将滤液浓缩25倍后，制得膏剂，并将葫芦蛾、朱砂、琥珀和冰片研磨，过270目筛，制得粉剂，将粉剂与膏剂混合均匀后，制得小儿葫芦散。

实施例3

本实施例提供一种小儿葫芦散的制作工艺，包括以下步骤：

将橘红、茯苓、鸡内金、天竺黄、半夏曲、全蝎、天麻和川贝在含有乙酸乙酯的乙醇-甲醇溶液中密封浸泡40min，且在浸泡过程中进行超声，超声的频率为80kHz；然后在80℃的条件下加热回流4h，经分离后得到滤液。乙醇、甲醇和水的体积比为5:2:10，乙酸乙酯与乙醇-甲醇溶液的体积比为1.5:10。

将滤液浓缩17倍后，制得膏剂，并将葫芦蛾、朱砂、琥珀和冰片研磨，过400目筛，制得粉剂，将粉剂与膏剂混合均匀后，制得小儿葫芦散。

将小儿葫芦散与凝胶基质以6:11的质量比混合，制得绝对粘度为3000cp的贴剂，并将贴剂涂覆于防渗层上。

实施例4

本实施例提供一种小儿葫芦散的制作工艺，包括以下步骤：

将橘红、茯苓、鸡内金、天竺黄、半夏曲、全蝎、天麻和川贝在含有乙酸乙酯的乙醇-甲醇溶液中密封浸泡25min，且在浸泡过程中进行超声，超声的频率为73kHz；然后在78℃的条件下加热回流5.5h，经分离后得到滤液。乙醇、甲醇和水的体积比为4.5:1.7:10，乙酸乙酯与乙醇-甲醇溶液的体积比为1.2:10。

将滤液浓缩23倍后，制得膏剂，并将葫芦蛾、朱砂、琥珀和冰片研磨，过300目筛，制得粉剂，将粉剂与膏剂混合均匀后，制得小儿葫芦散。将小儿葫芦散与凝胶基质以5:11的质量比混合，制得绝对粘度为2400cp的贴剂，并将贴剂涂覆于防渗层上。在此需要注意的是，贴剂中还含有甘油和水果味的芳香剂，且100g的贴剂中含有2g的甘油和1g的水果味芳香剂。

实施例5

本实施例提供一种小儿葫芦散的制作工艺，包括以下步骤：

将橘红、茯苓、鸡内金、天竺黄、半夏曲、全蝎、天麻和川贝在含有乙酸乙酯的乙醇-甲醇溶液中密封浸泡35min，且在浸泡过程中进行超声，超声的频率为78kHz；然后在74℃的条件下加热回流6.5h，经分离后得到滤液。乙醇、甲醇和水的体积比为3.5:1.3:10，乙酸乙酯与乙醇-甲醇溶液的体积比为1.4:10。

将滤液浓缩19倍后，制得膏剂，并将葫芦蛾、朱砂、琥珀和冰片研磨，过350目筛，制得粉剂，将粉剂与膏剂混合均匀后，制得小儿葫芦散。将小儿葫芦散与凝胶基质以7:11的质量比混合，制得绝对粘度为3500cp的贴剂，并将贴剂涂覆于防渗层上。在此需要注意的是，贴剂中还含有山梨醇、丙二醇和巧克力味的芳香剂，且100g的贴剂中含有1g山梨醇、1g丙二醇和0.5g的巧克力味芳香剂。

效果例1

将实施例1-5制备的贴剂进行性能测试，测试方法如下：

稳定性测试：将实施例1-5制备的产品分别放置于-20℃、20℃以及50℃的条件下保存15d、30d以及60d，观察其结块程度、粘稠度以及外观是否发生变化。另外，保存环境的相对湿度为60％-65％。

甲醇含量测定：将实施例1-5中制备的膏剂进行甲醇含量测定，采用气相色谱法进行测定。

表1贴剂的性能效果

由表1可知，经甲醇提取后制作而成的贴剂，其中甲醇的含量较低，不会对儿童造成影响，安全性较高。而且，长时间放置和使用，该产品的稳定性较好，保质期限较长。

效果例2

将对比例、实施例1和实施例3测试使用效果。其中对比例为将原料以传统的方式制作为散剂。具体测试方法如下：

首先，选取成年豚鼠60只，体重为180g-200g(平均体重为189.4g，且雌雄各半)；然后将大鼠随机分为空白组、对照组(使用对比例的小儿葫芦散散剂)、实施例1组和实施例3组，每组各15只。空白组、对照组以及实施例1组分别对应灌服生理盐水、传统的小儿葫芦散(市售可获得)以及实施例1制得的小儿葫芦散，且药品的剂量为3g/kg，用法为：每日一次，连续两周。在此期间观察空白组、对照组以及实施例1组的生活情况(如饮食、排便以及死亡等情况)。然后，将实施例3组的大鼠背部剔除毛发，剔除面积为5cm×6cm，并外敷实施例3制备的小儿葫芦散贴剂，并且每隔2-3天剔除毛发一次，用法为：每天1次，贴用30min，连续7d。在此需要注意的是，实施例3组的制作原料的含量与比例与实施例1组相同。在服用和贴用2h和4h后对其血样进行测定，采用液相色谱法对其中的药物成分进行测定，具体结果见表2。

表2豚鼠使用后效果

由表2可知，传统制作方法制得的散剂，经灌服后，2h在血液中检测出天麻的有效成分，而实施例1组合实施例3组经使用一段时间后亦能检测出药物有效成分，可见，本发明制作的产品具有较好的治疗效果。而且，由于大鼠的贴用时间较短，因此，血样中的有效成分浓度较低。由此，增加大鼠的贴用时间至1.5h后，血液中天麻素的含量与服用散剂的效果相差较小，可见，贴剂中药物的缓释效果较好，对于儿童使用更为温和，且药效同样较好。

效果例3

征集30名患有对应症状的儿童，年龄为4-8岁(平均年龄为6.3岁)，病程为14天。将30名儿童根据症状的严重程度平均分为3组，分别为传统组(使用传统的散剂)、实施例1组和实施例4组(凝胶贴剂组)。并且传统组、实施例1组以及实施例4组分别按剂量服用和贴用产品，使用效果见表3。

表3儿童的使用效果

由此可见，当小儿葫芦散以贴剂形式外敷时，儿童的配合使用程度较高，依从性较好。而且，在回访过程中发现，实施例1制备的产品的辛味和苦味较淡，服用难度相对较小，传统的散剂味道较苦，儿童的服用难度较大，很大程度上影响的治愈效果，而儿童贴用贴剂时，触觉感受冰凉，尤其是实施例4制备的凝胶贴剂，不仅触感冰凉，而且具有水果香味，儿童的兴趣较大，贴用难度较小，依从性较高。

综上所述，本发明提供一种小儿葫芦散的制作工艺，主要包括以下步骤：将橘红、茯苓、鸡内金、天竺黄、半夏曲、全蝎、天麻和川贝在乙醇-甲醇溶液中密封浸泡后，加热回流，经分离后得到滤液，浓缩后，制得膏剂；将葫芦蛾、朱砂、琥珀和冰片研磨，制得粉剂，然后将上述粉剂与膏剂混合，制得小儿葫芦散。具体地，该制作工艺以乙醇-甲醇溶液作为提取溶剂，将橘红、茯苓、鸡内金、天竺黄、半夏曲、全蝎、天麻和川贝中的有效成分提取至溶液中，如生物碱、苷类以及醇类等有效成分，从而使得制得的小儿葫芦散中有效成分的含量较高，治疗效果较好。而且，该过程能够将原料中药物的辛、苦味部分去除，增强小儿葫芦散的可口感受，服用效果更好的同时，治疗效果更好。然后将含有有效成分的溶液浓缩为具有一定粘稠度的膏剂。本发明中，将葫芦蛾、朱砂、琥珀以及冰片研磨成粉剂，与前述膏剂混合，制得小儿葫芦散，如此，能够使得葫芦蛾、朱砂以及琥珀充分入药，利于幼儿和/或儿童的吸收。上述方剂以葫芦蛾、川贝以及天竺黄为君药，起到清热化痰止咳以及镇惊开窍的作用，且以橘红、半夏曲、茯苓以及鸡内金为臣药，达到祛痰以及健脾消食的作用，以天麻、僵蚕、琥珀、全蝎以及冰片为使药。当上述配伍作用的各原料的辛、苦味减弱时，患者的适口程度更好，以此达到预期的治疗效果。

另外，本发明提供一种小儿葫芦散，该产品由于制作过程能够将各原料的辛、苦味部分去除，从而提升该产品的适口程度，从而降低患者的服用难度，依从性较好。

另外，本发明提供一种小儿葫芦散贴剂，该贴剂能够使得其中的有效作用成分能够通过儿童的皮肤渗透至皮下组织和毛细血管，进而使得有效成分通过局部血液循环进入全身血液循环，达到治愈效果。在此值得一提的是，由于幼儿和儿童的皮肤角质层较薄，贴剂的使用不仅能够达到较好的治愈效果，还能提升儿童和幼儿的使用乐趣，从而有效降低服用难度大，达到提升依从性的效果。

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。