抑制消化道蠕动的组合物以及消化道蠕动抑制剂
阅读说明：本技术 抑制消化道蠕动的组合物以及消化道蠕动抑制剂 (Composition for inhibiting gastrointestinal motility and gastrointestinal motility inhibitor ) 是由 杜武华 林栋青 赵素霞 黄显峰 王清山 刁盈盈 邱新林 李鹏娥 尹翠竹 于 2020-03-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物制剂领域,特别涉及抑制消化道蠕动的组合物以及消化道蠕动抑制剂。本发明不包含脂肪或油。通过使用聚氧乙烯醚氢化蓖麻油将薄荷醇增溶,能够使薄荷醇水溶液非常稳定。通过在较低的温度制备工艺,减少薄荷醇的挥发,增加产品的稳定性。(The invention relates to the field of pharmaceutical preparations, in particular to a composition for inhibiting the peristalsis of a digestive tract and an inhibitor for the peristalsis of the digestive tract. The present invention does not contain fats or oils. The aqueous menthol solution can be made very stable by solubilizing menthol using polyoxyethylene ether hydrogenated castor oil. The preparation process at lower temperature can reduce volatilization of menthol and increase stability of product.)
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及抑制消化道蠕动的组合物以及消化道蠕动抑制剂。
背景技术
东莨蓉碱是目前普通胃镜检查术前常用解痉剂之一。东莨菪碱是一种抗毒蕈碱类药物，作用途径与阿托品相似，具有外周抗胆碱效力，可阻断副交感神经，用于胃镜检查，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，显著缩短胃镜操作时间，减轻患者痛苦与术后反应，得到更高质量的胃镜检查结果。
然而东莨蓉碱禁用于青光眼、前列腺肥大、重症肌无力、严重心脏病、器质性幽门狭窄、胃肠道梗阻性疾病、反流性食管炎、溃疡性结肠炎或中毒性巨结肠患者。同时东莨蓉碱还具有很多不良反应：
1.心动过速是常见的不良反应，尤其用量较大时。还有引起低血压的报道。
2.中枢神经系统：大剂量使用时，可引起眩晕、坐立不安、震颤、疲乏和运动困难。经皮肤给药也可引起嗜睡、坐立不安、记忆障碍、幻觉和混乱。儿童出现定向力障碍、易激惹、混乱、幻觉和震颤的几率比成人高。有引起昏迷、高热、惊厥的报道。
3.消化系统：口干、便秘。
4.泌尿/生殖系统：可引起排尿困难和尿潴留，老年患者尤应注意。
5.眼睛：长时间用眼部制剂可引起局部刺激，即结膜炎、血管充血、水肿和湿疹性皮炎。此外，也可发生幻视。有散瞳作用，可引起视力模糊和畏光。较大剂量时，还可发生睫状体麻痹。经皮肤给药可发生眼睛干涩、发红或瘙痒，还可导致急性闭角型青光眼。偶见引起瞳孔大小不等及内斜视。
薄荷醇能够抑制消化道的蠕动，并且具有良好的安全性。但是薄荷醇在水中的溶解度非常低，并且溶液不稳定。
中国医院制剂规范(西药制剂第二版)，中华人民共和国卫生部药政局编中薄荷油水溶液的制备方法为：取0.5ml薄荷油与2ml聚山梨酯80混匀后，加蒸馏水适量使成1000ml，搅匀，即得。通过上述方法制备的薄荷油水溶液及其不稳定，薄荷油短时间内从溶液中析出。
现有研究公开了一种含有薄荷醇的制剂，该制剂包含按重量计0.01至5.0％的L-薄荷醇、按重量计0.1至10％的表面活性剂和按重量计0.0001至0.01％的消泡剂，基于整个制剂的重量；按重量计为0.1至10％的脂肪或油；向含有相对透明的具有小于100纳米的平均粒径的L-薄荷醇乳剂的平滑肌能动性减轻剂或消化道能动性减轻剂中，还添加消泡剂。因此，获得一种这样的制剂是可能的，该制剂长时间保持稳定、具有高的透光率和在填充到容器中或局部施用例如消化道内镜检查术中不产生泡沫，由此有利于疾病部位的观察。
还有学者一种制备含有薄荷醇的乳剂的方法。包括在60℃或更高的温度加热乳剂，其中基于整个制剂的重量，该乳剂包含按重量计0.01％-5.0％的L-薄荷醇、按重量计0.1％-10％的脂肪或油、按重量计0.1％-10％的表面活性剂和按重量0.0001％至0.01％的消泡剂，并且具有小于100纳米的平均粒径和50％或更大的透光率。获得的乳剂长时间保持稳定、具有高的透光率并且在填充到容器中或局部施用例如在消化道内镜检查术中不产生泡沫，由此有利于疾病部位的观察。
薄荷醇在水中的溶解度非常低，通过加入表面活性剂体系增加薄荷醇在水中的溶解度，随着温度变化，尤其是低温条件下薄荷醇从水中结晶析出，冷冻结冰后，从溶液中析出的薄荷醇通过将溶液放置到室温中也无法再溶解，影响使用。
因此，提供一种稳定性好的含有薄荷醇的制剂具有重要的现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种抑制消化道蠕动的组合物以及消化道蠕动抑制剂。该组合物通过使用聚氧乙烯醚氢化蓖麻油将薄荷醇增溶，能够使薄荷醇水溶液非常稳定。通过在较低的温度制备工艺，减少薄荷醇的挥发，增加产品的稳定性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了抑制消化道蠕动的组合物，以重量份计，包括如下组分：
L-薄荷醇 0.5份～2.0份
增溶剂 6.0份～9.0份
所述组合物中不包括脂肪或油。其中，油是不饱和高级脂肪酸甘油酯，脂肪是饱和高级脂肪酸甘油酯。
在本发明的一些具体实施方案中，所述增溶剂为聚氧乙烯(R)氢化蓖麻油，其中，R为20～80的自然数。
在本发明的一些具体实施方案中，取所述L-薄荷醇与所述增溶剂混合，加热溶解。
在本发明的一些具体实施方案中，所述加热的温度为30℃～55℃。
在本发明的一些具体实施方案中，所述加热的温度为40℃～50℃。
在上述研究的基础上，本发明还提供了所述的组合物或所述的制备方法制得的组合物在制备消化道蠕动抑制剂中的应用。
本发明还提供了消化道蠕动抑制剂，包括所述的组合物或所述的制备方法制得的组合物以及药学上可接受的辅料。
在本发明的一些具体实施方案中，以质量百分含量计，包括如下组分：
所述消泡剂包括二甲硅油和二氧化硅，甲硅油和二氧化硅的质量比为100:(2～10)。
所述二氧化硅为利用四氯化硅(SiCl4)或甲基三氯化硅(CH3SiCl3)在氢氧火焰中高温反应生成的比表面积100～300m2/g的气相二氧化硅，所述气相二氧化硅原生粒子平均粒径为6nm～20nm，所述气相二氧化硅表面硅羟基的数量小于1个/nm。
在上述研究的基础上，本发明还提供了所述的消化道蠕动抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将二氧化硅加入到二甲硅油中，搅拌均匀后，在150℃～200℃的条件下加热2h～8h，得到消泡剂；
步骤2、将所述L-薄荷醇、所述消泡剂、所述增溶剂、所述防腐剂和水，经加热搅拌，分散溶解，制得溶液；
步骤3、将所述pH调节剂加入到步骤2制得的溶液中，调节溶液pH3.0～7.0，制得消化道蠕动抑制剂。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤2中所述加热的温度为30℃～55℃，优选40℃～50℃。
本发明针对消化道蠕动抑制剂在低温(例如-30℃)条件下不稳定的问题，通过对消化道蠕动抑制剂加入增溶剂的制备方法，提供一种能够在低温条件下依然保持稳定的消化道蠕动抑制剂。
针对消化道蠕动抑制剂在高温(60℃以上)制备的条件下易挥发及耗能及较高的问题，通过采用较低的温度(60℃以下)的制备方法，提供一种能够在较低的温度(60℃以下)条件下制备稳定的消化道蠕动抑制剂的制备方法。
本发明不包含脂肪或油。通过使用聚氧乙烯醚氢化蓖麻油将薄荷醇增溶，能够使薄荷醇水溶液非常稳定。通过在较低的温度制备工艺，减少薄荷醇的挥发，增加产品的稳定性。
具体实施方式
本发明公开了一种抑制消化道蠕动的组合物以及消化道蠕动抑制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种消化道蠕动抑制剂，包含：L-薄荷醇0.5％-2.0％、增溶剂6.0％-9.0％、消泡剂0.0008％-0.004％、防腐剂0.2％-1.0％、pH调节剂0.01％-2.0％和余量的水。
在一些实施例中，所述增溶剂为聚氧乙烯(R)氢化蓖麻油，R为20-80的自然数。
在一些实施例中，所述消泡剂包含二甲硅油100重量份、二氧化硅2-10重量份。
在一些实施例中，所述二氧化硅为利用四氯化硅(SiCl4)或甲基三氯化硅(CH3SiCl3)在氢氧火焰中高温反应生成的比表面积100-300m2/g的气相二氧化硅，所述气相二氧化硅原生粒子平均粒径为6-20nm，所述气相二氧化硅表面硅羟基的数量小于1个/nm。
本发明还提供了所述消化道蠕动抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将二氧化硅加入到二甲硅油中，搅拌均匀后，在150-200℃的条件下加热2-8h，得到消泡剂；
(2)将L-薄荷醇、消泡剂、增溶剂、防腐剂和水，通过加热搅拌的方式完成分散溶解过程；
(3)将pH调节剂加入到步骤(2)制备的溶液中，调节溶液pH3.0～7.0，得到消化道蠕动抑制剂；
在一些实施例中，所述步骤(2)加热的温度为30～55℃。
在一些实施例中，所述步骤(2)加热的温度为40～50℃。
本发明不包含脂肪或油。通过使用聚氧乙烯醚氢化蓖麻油将薄荷醇增溶，能够使薄荷醇水溶液非常稳定。通过在较低的温度制备工艺，减少薄荷醇的挥发，增加产品的稳定性。
本发明提供的抑制消化道蠕动的组合物以及消化道蠕动抑制剂中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1～8
包括如下步骤：
(1)将二氧化硅加入到二甲硅油中，搅拌均匀后，在150～200℃的条件下加热2-8h，得到消泡剂；
(2)将L-薄荷醇、消泡剂、增溶剂、防腐剂和水，通过加热(30～55℃)搅拌的方式完成分散溶解过程；
(3)将pH调节剂加入到步骤(2)制备的溶液中，调节溶液pH3.0～7.0，得到消化道蠕动抑制剂。
对比例
向200毫升水中加入4.0克吐温80(Rheodol TW-0120V，KAOCorporation)和0.10克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅的混合物(KS-66，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.),接着用均质混合机乳化(液体温度：60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation),36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60,Nikko Chemicals Co.,Ltd.)和30.0克MCT(Coconad RK,Kao Corporation)并用均质混合机分散。向该液体中加入16.0克符合日本药典标准的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体，接着在80℃的液体温度下用均质混合机乳化。向该液体中加入水使整个体积为2000毫升以得到想要的乳剂。
效果例1低温冷藏稳定性试验：
将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8和对比例分别置于4℃条件下，分别放置0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月。按照《中华人民共和国药典》2015年版紫外-可见分光光度法(通则0401)，在430nm的波长处测定透光率。每个样品测定5次，计算算数平均值。
表1
4℃冷藏
0个月
3个月
6个月
9个月
12个月
18个月
24个月
实施例1
97.86
97.74
97.65
97.48
97.31
96.83
96.63
实施例2
97.46
97.31
97.26
97.16
97.03
96.64
96.34
实施例3
95.81
95.76
95.59
95.37
95.26
95.91
94.69
实施例4
96.65
96.49
96.41
96.34
95.21
94.87
94.55
实施例5
97.12
97.02
96.88
96.69
96.40
96.20
96.08
实施例6
96.75
96.58
96.41
96.33
96.23
96.04
95.84
实施例7
96.47
96.39
96.43
96.19
95.88
95.46
95.16
实施例8
95.52
95.40
95.18
95.03
94.93
94.55
94.37
对比例
95.32
94.78
84.37
28.29
26.55
9.46
6.31
表2透光率下降率
4℃冷藏
3个月
6个月
9个月
12个月
18个月
24个月
实施例1
0.12％<sup>**</sup>
0.21％<sup>**</sup>
0.39％<sup>**</sup>
0.56％<sup>**</sup>
1.05％<sup>**</sup>
1.26％<sup>**</sup>
实施例2
0.15％<sup>**</sup>
0.21％<sup>**</sup>
0.31％<sup>**</sup>
0.44％<sup>**</sup>
0.84％<sup>**</sup>
1.15％<sup>**</sup>
实施例3
0.05％<sup>**</sup>
0.23％<sup>**</sup>
0.46％<sup>**</sup>
0.57％<sup>**</sup>
0.94％<sup>**</sup>
1.17％<sup>**</sup>
实施例4
0.17％<sup>**</sup>
0.25％<sup>**</sup>
0.32％<sup>**</sup>
1.49％<sup>**</sup>
1.84％<sup>**</sup>
2.17％<sup>**</sup>
实施例5
0.1％<sup>**</sup>
0.25％<sup>**</sup>
0.44％<sup>**</sup>
0.74％<sup>**</sup>
0.95％<sup>**</sup>
1.07％<sup>**</sup>
实施例6
0.18％<sup>**</sup>
0.35％<sup>**</sup>
0.43％<sup>**</sup>
0.54％<sup>**</sup>
0.73％<sup>**</sup>
0.94％<sup>**</sup>
实施例7
0.08％<sup>**</sup>
0.04％<sup>**</sup>
0.29％<sup>**</sup>
0.61％<sup>**</sup>
1.05％<sup>**</sup>
1.36％<sup>**</sup>
实施例8
0.13％<sup>**</sup>
0.36％<sup>**</sup>
0.51％<sup>**</sup>
0.62％<sup>**</sup>
1.02％<sup>**</sup>
1.20％<sup>**</sup>
对比例
0.57％
11.49％
70.32％
72.15％
90.08％
93.38％
注：与对照组相比**P＜0.01。
表1结果表明，本发明实施例中获得的全部制剂具有低温冷藏稳定性，经过在4℃条件下储存24个月后，产品依然保持稳定，具有94％或更高的透光率。
而对比例制备的制剂，经过在4℃条件下后，制剂稳定性持续下降，经过4℃低温储存24个月后，仅具有6.31％的透光率。
用IBM spss statistics 23软件分析，采用SNK检验，将实施例透光率下降率分别与对比例进行比较，结果：3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月实施例透光率的下降率极显著小于对比例(P＜0.01)，结果表明；4℃条件下，实施例的稳定性均优于对比例。
效果例2低温冷冻稳定性试验：
将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8和对比例分别置于-20℃条件下冷冻，分别放置0天、1天、7天、14天、28天。将冷冻后的制剂取出，置于25℃的水浴中保温放置解冻24小时，按照《中华人民共和国药典》2015年版紫外-可见分光光度法(通则0401)，在430nm的波长处测定透光率。每个样品测定5次，计算算数平均值。
表3
-20℃冷冻
0天
1天
7天
14天
28天
实施例1
97.86
97.79
97.57
97.44
97.23
实施例2
97.46
97.36
97.28
97.21
97.01
实施例3
95.81
95.76
95.56
95.47
95.16
实施例4
96.65
96.59
96.51
96.42
96.02
实施例5
97.12
97.02
96.83
96.77
96.56
实施例6
96.75
96.68
96.62
96.51
96.17
实施例7
96.47
96.39
96.33
96.13
95.88
实施例8
95.52
95.46
95.20
95.18
94.73
对比例
95.32
8.65
6.24
6.18
5.43
表4透光率下降率
注：与对照组相比**P＜0.01。
用IBM spss statistics 23软件分析，采用SNK检验，将实施例透光率下降率分别与对比例进行比较，结果：1天、7天、14天、28天实施例透光率的下降率极显著小于对比例(P＜0.01)，结果表明，-20℃条件下冷冻，实施例稳定性均优于对比例。
从表2中显而易见的是，本发明实施例中获得的全部制剂具有低温冷冻稳定性，即使经过在-20℃冷冻条件下储存28个天后，将冷冻后的制剂取出，置于25℃的水浴中保温放置解冻24小时，产品依然保持稳定，具有95％或更高的透光率。
而对比例制备的制剂，尽在-20℃冷冻条件下储存1个天后，将冷冻后的制剂取出，置于25℃的水浴中保温放置解冻24小时，制剂易燃呈现浑浊状态，仅具有8.65％的透光率。
效果例3常温稳定性试验：
将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8和对比实施例分别置于25℃条件下，分别放置0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月。
【含量测定】按照《中华人民共和国药典》2015年版照气相色谱法(通则0521)测定。每个样品测定5次，计算算数平均值。
色谱条件与系统适用性：试验以交联键合聚乙二醇为固定相的毛细管柱；柱温120℃；进样口温度250℃；检测器温度250℃；分流进样，分流比10:1。理论板数按薄荷醇峰计算应不低于10000。
对照品溶液的制备取薄荷醇对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml约含1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取本品含薄荷醇约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
表5
常温
0个月
3个月
6个月
9个月
12个月
18个月
24个月
实施例1
101.6
101.5
101.3
101.1
100.9
100.6
100.2
实施例2
100.2
100.1
100.1
99.9
99.7
99.5
99.4
实施例3
99.7
99.5
99.6
99.4
99.4
99.2
99.1
实施例4
100.3
100.2
100.2
100.1
100.1
99.7
99.6
实施例5
99.9
99.8
99.8
99.7
99.7
99.3
98.9
实施例6
101.1
101.1
100.9
100.6
100.5
100.1
99.8
实施例7
99.9
99.7
99.6
99.5
99.4
99.3
99.1
实施例8
99.8
99.8
99.7
99.5
99.3
98.9
98.6
对比例
101.3
99.8
99.4
99.3
99.2
98.8
98.2
表6含量下降率
常温
3个月
6个月
9个月
12个月
18个月
24个月
实施例1
0.10％<sup>**</sup>
0.30％<sup>**</sup>
0.49％<sup>**</sup>
0.69％<sup>**</sup>
0.98％<sup>**</sup>
1.38％<sup>**</sup>
实施例2
0.10％<sup>**</sup>
0.10％<sup>**</sup>
0.30％<sup>**</sup>
0.50％<sup>**</sup>
0.70％<sup>**</sup>
0.80％<sup>**</sup>
实施例3
0.20％<sup>**</sup>
0.10％<sup>**</sup>
0.30％<sup>**</sup>
0.30％<sup>**</sup>
0.50％<sup>**</sup>
0.60％<sup>**</sup>
实施例4
0.10％<sup>**</sup>
0.10％<sup>**</sup>
0.20％<sup>**</sup>
0.20％<sup>**</sup>
0.60％<sup>**</sup>
0.70％<sup>**</sup>
实施例5
0.10％<sup>**</sup>
0.10％<sup>**</sup>
0.20％<sup>**</sup>
0.20％<sup>**</sup>
0.60％<sup>**</sup>
1.00％<sup>**</sup>
实施例6
0％<sup>**</sup>
0.20％<sup>**</sup>
0.50％<sup>**</sup>
0.59％<sup>**</sup>
0.99％<sup>**</sup>
1.29％<sup>**</sup>
实施例7
0.20％<sup>**</sup>
0.30％<sup>**</sup>
0.40％<sup>**</sup>
0.50％<sup>**</sup>
0.60％<sup>**</sup>
0.80％<sup>**</sup>
实施例8
0％<sup>**</sup>
0.10％<sup>**</sup>
0.30％<sup>**</sup>
0.50％<sup>**</sup>
0.90％<sup>**</sup>
1.20％<sup>**</sup>
对比例
1.48％
1.88％
1.97％
2.097％
2.47％
3.06％
注：与对照组相比**P＜0.01。
用IBM spss statistics 23软件分析，采用SNK检验，将薄荷醇含量下降率分别与对比例进行比较，结果：3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月薄荷醇含量下降率极显著小于对比例(P＜0.01)，结果表明，常温条件下，实施例稳定性均优于对比例。
从表3中显而易见的是，本发明实施例中获得的全部制剂具有良好的稳定性，即使经过24个月的储存后，产品中有效成分含量依然保持稳定，含量为98.6％或更高，并且有效含量的下降率小于2％。
效果例4泡沫抑制性能
分别取将常温稳定性试验放置24个月的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8制剂和对比例制剂100ml制剂置于500ml瓶中，分别将样品在振荡器上震荡1分钟，记录样品中泡沫的消失时间。
表7
泡沫消失时间(S)
实施例1
2.00
实施例2
2.00
实施例3
2.00
实施例4
2.00
实施例5
3.00
实施例6
3.00
实施例7
3.00
实施例8
3.00
对照样品
3.00
从表4中显而易见的是，本发明实施例中获得的全部制剂具有良好的泡沫抑制能力，泡沫消失的时间不大于3秒。
效果例5在动物试验中抑制胃蠕动中的应用
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用猪8头，体重32-36kg。于试验前2天停止喂渣食，喂食含糖流食和清水。
2、试验方法：
将实验动物用猪随机分成8组。通过内窥镜进入胃部，观察并记录十分钟时间内影响内窥镜观察的蠕动次数。然后再使用内窥镜喷洒管将常温稳定性试验放置24个月的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、
实施例6、实施例7、实施例8制剂喷洒于猪胃窦部位，每个样品喷洒量为20ml，然后记录样品喷洒后每十分钟时间内影响内窥镜观察的蠕动次数和样品喷洒后是否产生泡沫影响观察，共计观察60分钟。
表8
从表5中显而易见的是，本发明实施例中获得的全部制剂具有良好的胃部蠕动抑制性能，未进行喷洒本发明实施例中获得的制剂前，猪胃在10分钟时间内生成影响操作的蠕动次数为48次或更多，通过喷洒本发明实施例中获得的制剂能够明显抑制胃部的蠕动，并且在内镜下观察为出现泡沫，不影响观察视野。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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