发明内容

本发明的发明人发现了甲磺酸卡莫司他的一种晶型和若干种溶剂化晶型。通过溶剂化晶型，获得了稳定的单一晶型。与混合晶型相比，单一的晶型和水合晶型均具有良好的稳定性，其理化性质在制剂过程中表现比混合晶型更为稳定，更加具有实用价值。另外，文献制备甲磺酸卡莫司他时，通常需要加入晶种。本发明制备的甲磺酸卡莫司他的不同晶型不需要晶种即可获得。

通过对文献的分析比较和实验研究，甲磺酸卡莫司他主要是由中间体对羟基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯(3)和对胍基苯甲酸盐酸盐 (5)缩合反应得到。中间体3可以通过对羟基苯乙酸(1)和2-氯-N,N- 二甲基乙酰胺(2)或者2-溴-N,N-二甲基乙酰胺得到。而缩合反应的合成方法主要有两种：(一)将3与5在缩合反应催化剂二环己基碳二亚胺(DCC)或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)参与下反应得到卡莫司他盐酸盐(6)；(二)通过将5通过氯化亚砜、草酰氯 (9)等酰化试剂转化为对胍基苯甲酰氯盐酸盐(10)，再与中间体3缩合得到卡莫司他盐酸盐(6)。用上述方法得到的卡莫司他盐酸盐(6)进而通过游离碱(11)的中间状态，经甲磺酸化制备得到目标产物甲磺酸卡莫司他(8，即式I化合物)。卡莫司他盐酸盐(6)可以通过加入氢氧化钠溶液析出固体，过滤水洗即可得到卡莫司他游离碱(11)。

本发明参考药学与临床研究，2016,24(04),321-323等文献，采用的合成路线如下所示：

本发明的发明人经过深入研究，意外地发现，在成盐和精制的过程中，甲磺酸卡莫司他具有多晶型现象。

因此，本发明的一个目的是提供式(I)化合物甲磺酸卡莫司他晶型A、 C、E和F及其制备方法和不同晶型之间互相转化的方法。

本发明另一个目的是提供式(I)化合物甲磺酸卡莫司他晶型A、C作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗胰腺炎方面的应用。

现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。

一方面，本发明提供了一种4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型(A)，其化学结构式如下：

其中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.52、 12.16、16.43、17.10、19.91、20.40、20.68和21.60处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为±0.2。

根据本发明提供的晶型(A)，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度(以最强射线的百分数表示)，其中2θ的误差为0.2：

根据本发明提供的晶型(A)，其具有如图2所示的¹H NMR图谱。

本发明提供的晶型(A)的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。本发明提供的晶型(A)具有如图4所示的DSC-TGA图谱。

本发明还提供了一种式(I)所示的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的水合物晶型(C)，其中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.56、12.14、16.44、17.10、 19.92、20.39、20.67和21.60处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为±0.2。

根据本发明提供的水合物晶型(C)，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度(以最强射线的百分数表示)，其中2θ的误差为0.2：

根据本发明提供的水合物晶型(C)，其具有如图5所示的¹H NMR图谱。本发明提供的水合物晶型(C)的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。本发明提供的水合物晶型(C)具有如图7所示的DSC-TGA图谱。

本发明还提供了一种式(I)所示的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的丙酮溶剂化物晶型(E)，其中，使用 Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.46、8.89、13.33、15.33、17.80和19.14处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为±0.2。

根据本发明提供的丙酮溶剂化物晶型(E)，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度(以最强射线的百分数表示)，其中2θ的误差为0.2：

根据本发明提供的丙酮溶剂化物晶型(E)，其具有如图8所示的¹H NMR图谱。本发明提供的丙酮溶剂化物晶型(E)的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。本发明提供的丙酮溶剂化物晶型(E)具有如图10所示的 DSC-TGA图谱。

本发明还提供了一种4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2- 氧代乙基]酯甲磺酸盐的N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型(F)，其中，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在14.92、17.17、18.17、 19.23、20.04和20.33处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为±0.2。

根据本发明提供的N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型(F)，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度(以最强射线的百分数表示)，其中2θ的误差为0.2：

根据本发明提供的N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型(F)，其具有如图 11所示的¹HNMR图谱。本发明提供的N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型 (F)的X-射线粉末衍射图谱如图12所示。本发明提供的N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型(F)具有如图13所示的DSC-TGA图谱。

另一方面，本发明还提供了式(I)化合物甲磺酸卡莫司他晶型A、C、 E和F的制备方法和不同晶型之间互相转化的方法。

本发明还提供了上述4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2- 氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型(A)的制备方法，所述制备方法包括：

(1)将式(I)化合物的游离碱4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯在反应溶剂中搅拌，滴加甲磺酸水溶液；

(2)降温析晶，过滤并干燥得到晶体；

(3)将步骤(2)得到的晶体在水或有机溶剂中加热搅拌，然后冷却析晶，将晶体过滤并干燥即得。

根据本发明提供的晶型(A)的制备方法，其中，步骤(1)中所述的反应溶剂可以为水或含水亲水性有机溶剂，优选为水、含水甲醇(甲醇浓度0～50wt％)、含水乙醇(乙醇浓度0～50wt％)、丙酮、含水丙酮(丙酮浓度90～100wt％)和N,N-二甲基甲酰胺中的一种。其中，步骤(1)中的滴加温度为0～40℃，优选为5～25℃，更优选为15～25℃。

根据本发明提供的晶型(A)的制备方法，其中，步骤(2)中的析晶温度为-10～5℃。

根据本发明提供的晶型(A)的制备方法，其中，步骤(3)中所述的有机溶剂为亲水性有机溶剂或亲水性有机溶剂与水的混合物，优选地，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、含水丙酮 (丙酮浓度90～100wt％)和含水乙醇(乙醇浓度90～100wt％)中的一种，更优选含水丙酮(丙酮浓度90～100wt％)或含水乙醇(乙醇浓度 90～100wt％)。

根据本发明提供的晶型(A)的制备方法，其中，步骤(3)中的加热温度为40～80℃，优选为50～60℃。

本发明还提供了上述4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2- 氧代乙基]酯甲磺酸盐的水合物晶型(C)、丙酮溶剂化物晶型(E)或N,N- 二甲基甲酰胺溶剂化物晶型(F)的制备方法，所述制备方法包括：

(1)将式(I)化合物的游离碱4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯在反应溶剂中搅拌，滴加甲磺酸水溶液；

(2)降温析晶，过滤并干燥即得。

根据上述制备方法，其中，步骤(1)中的滴加温度为0～40℃，优选为5～25℃，更优选为15～25℃；

优选地，步骤(2)中的析晶温度为-10～5℃。

其中，当制备所述的水合物晶型时，步骤(1)所述的反应溶剂为水、含水甲醇或含水乙醇；

当制备所述的丙酮溶剂化物晶型时，步骤(1)所述的反应溶剂为丙酮或含水丙酮；

当制备所述的N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型时，步骤(1)所述的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

也就是说，本发明的晶型A可以通过以相应的溶剂化物晶型C、E、F 为原料制备得到。

再一方面，本发明还提供了以所述晶型(A)和水合物晶型(C)作为有效成分，并含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，及其在制备治疗胰腺炎、反流性食管炎和由冠状病毒感染引发的疾病的药物中的应用。

本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明提供的式(I)所示4-(4- 胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型 (A)和至少一种药用赋形剂；优选地，所述药物组合物为口服片剂和/或胶囊剂；

或者，所述药物组合物包含式(I)所示4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸 [2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的水合物晶型C和至少一种药用赋形剂和/或稀释剂等；优选地，所述药物组合物为口服片剂、胶囊剂或注射剂。

本发明提供的晶型和溶剂化物晶型不但可用于制备用于治疗急性胰腺炎和反流性食管炎的药物，另外有文献报道指出，包含式(I)所示4-(4- 胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的药物组合物对新型冠状病毒引发的肺炎(COVID-19)具有一定的治疗效果。

本发明还提供了所述4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2- 氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型(A)或所述水合物晶型(C)在制备治疗胰腺炎、反流性食管炎和由冠状病毒感染引发的疾病的药物中的应用。

其中，所述由冠状病毒感染引发的疾病包括中东呼吸综合征、重症急性呼吸综合征和新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。