一种加巴喷丁的杂质及其制备方法
阅读说明：本技术 一种加巴喷丁的杂质及其制备方法 (Gabapentin impurity and preparation method thereof ) 是由 朱晓仁 朱元勋 颜峰峰 于 2021-06-07 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种加巴喷丁新的未知杂质化合物(VII)及其制备方法,化学名称为2-[1-[(1,3-双氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸。该杂质由(1-羧甲基)环己基羧酸(VI)与加巴喷丁(I)反应制备得到,合成路线如下所示。由此制得的该杂质可用于支持该杂质的质量研究,并用于支持关于该杂质控制的加巴喷丁的工艺改进。(The invention provides a new unknown impurity compound (VII) of gabapentin and a preparation method thereof, wherein the chemical name is 2- [1- [ (1, 3-dioxygen-2-nitrogen)Heterospiro [4.5] rings]Decan-2-yl) methyl]Cyclohexyl radical]-acetic acid. The impurity is prepared by reacting (1-carboxymethyl) cyclohexyl carboxylic acid (VI) with gabapentin (I), and the synthetic route is shown as follows. The impurities thus produced can be used to support quality studies of the impurities and to support process improvements of gabapentin with respect to the control of the impurities.)
技术领域
本发明涉及一种加巴喷丁的新杂质化合物(VII)、制备以及用途，属于医药化工领域。
背景技术
加巴喷丁(Gabapentin，别名Neurontin)是由美国Warner-Lanbert公司首先开发的抗癫 痫药，它是一种γ－氨基丁酸(GABA)类似物，其化学名称为1-(氨基甲基)-1-环己烷乙 酸，分子式为C9H17NO2，分子量为171.24，结构如式I所示：
CN 201510304138和WO 2013190357A1等专利报道加巴喷丁可由式II所示的环己酮和 式III所示的氰乙酸酯为原料，通过缩合、水解、氢化得到，合成路线如下所示：
药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存 在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，将直接关系到上市药品的质量及安全 性。发明人在研究上述加巴喷丁的制备过程中发现一种未曾被报道过的新杂质化合物(VII)， 该杂质可由中间体带到成品中去，对成品质量造成影响。目前为止，未见有杂质化合物(VII) 的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种加巴喷丁新的未知杂质化合物(VII)，化学名称为2-[1-[(1,3- 双氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸，用于支持该杂质的质量研究，并用于支持 关于该杂质控制的加巴喷丁的工艺改进。
本发明进一步通过高分辨质谱液质联用(LC-HRMS)及核磁共振对2-[1-[(1,3-双氧杂-2- 氮杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸(VII)的结构进行表征。
MS(MS-ESI)：
[M+H]<sup>+</sup>
322.2
分子式
C<sub>18</sub>H<sub>27</sub>NO<sub>4</sub>
理论精确分子量
321.2
核磁共振图谱归属见表1，该杂质化合物(VII)核磁共振结构编号如下所示：
表1杂质化合物(VII)核磁共振谱图解析
质子类型
化学位移(ppm)
归属H编号
质子数
C-H
3.59
H-13
2
C-H
2.58
H-7
2
C-H
2.35
H-20
2
C-H
1.75～1.80
H-1/5
4
C-H
1.45～1.55
H-2/3/4/16/17/18/15/19
10
C-H
1.20～1.27
H-2/3/4/16/17/18
6
本发明还提供了一种制备杂质化合物(VII)的方法：由(1-羧甲基)环己基羧酸(VI)与加 巴喷丁(I)反应制备得到，合成路线如下所示：
进一步所述反应是在低级醇、低级酮或水的任意一种或者两种及以上混合溶剂中进行。
更进一步所述反应是在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或水的任意一种或者两种及以上混合 溶剂中进行。
更进一步所述反应是在水中进行。
进一步所述反应的反应温度为：30～100℃；反应时间为：3～10小时。
进一步所述反应中的(1-羧甲基)环己基羧酸(VI)由以下方法制备：
(1)环己酮(II)和氰乙酸甲酯(III)在有机溶剂和催化剂存在下反应得化合物(IV)；
(2)将步骤(1)中得到的化合物(IV)用有机溶剂溶解，然后加入氰根金属盐水溶液进 行反应得化合物(V)；
(3)将步骤(2)中得到的化合物(V)与浓盐酸反应，得到(1-羧甲基)环己基羧酸(VI)；
合成路线如下所示：
更进一步所述步骤(1)中有机溶剂选自：甲苯、二甲苯、丙酮，优选甲苯。
更进一步所述步骤(1)中催化剂选自：乙酸、乙酸铵、柠檬酸、乙酸钠。
更进一步所述步骤(1)反应所需温度为70～110℃。
更进一步所述步骤(2)中有机溶剂选自甲醇、乙醇，异丙醇，优选乙醇。
更进一步所述步骤(2)中氰根金属盐选自：氰化钠、氰化钾。
更进一步所述步骤(2)反应所需温度为回流温度。
更进一步所述步骤(2)反应所需时间为2～10小时。
更进一步所述步骤(3)反应所需温度为回流温度。
更进一步所述步骤(3)反应所需时间为5～20小时。
本发明的2-[1-[(1,3-双氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸(VII)，在加巴喷丁 的成品中较难除去，而且在加巴喷丁的存储过程中，该杂质的存在会影响到产品的稳定性， 促使该杂质在产品中的含量逐渐增大，对成品质量造成影响。而通过控制加巴喷丁成品中该 杂质的含量，能够在成品的存储过程中有效抑制该杂质含量的增加，从而确保加巴喷丁成品 稳定性符合质量标准。因此研究该杂质的产生途径，定向合成该杂质并从源头控制杂质生成， 对加巴喷丁原料药的质量控制有重要意义。另一方面由本发明制备得到的2-[1-[(1,3-双氧杂-2- 氮杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸(VII)，纯度高，作为标准品或对照品可用于加巴喷丁 质量研究及工艺生产中对该杂质进行准确定位及外标法定量研究，具有很强的实际运用价值。
附图说明
图1杂质化合物(VII)的LC-MS图谱
图2杂质化合物(VII)的1H-NMR图谱
图3为加巴喷丁成品HPLC检测图谱
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明 本发明，但不用于限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出 创造性劳动前提下，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。
HPLC分析方法：
实施例1：(1-羧甲基)环己基羧酸合成
向四口瓶中加入70g环己酮、71g氰乙酸甲酯、210ml甲苯、5.6g乙酸钠、1.5g柠檬酸， 加热至70℃回流，回流分水10小时，分水结束，停止反应，浓缩甲苯，物料中加入1000ml乙醇搅拌溶清。
向乙醇溶液中加入氰化钠水溶液(水：140g，氰化钠32g)，升温回流2小时，回流结束， 减压浓缩乙醇，浓缩结束，水层用3×500ml乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯层用2×300ml饮用 水洗涤2次，乙酸乙酯层用50g无水硫酸镁干燥、过滤，有机相减压浓缩得固体。
向固体物料中加入200ml浓盐酸，升温回流5小时，回流结束，降温析晶、过滤，湿品烘干，得158.3g的(1-羧甲基)环己基羧酸。
实施例2：(1-羧甲基)环己基羧酸合成
向四口瓶中加入70g环己酮、71g氰乙酸甲酯、210ml甲苯、5.6g乙酸铵、1.5g柠檬酸， 加热至110℃回流，回流分水6小时，分水结束，停止反应，浓缩甲苯，物料中加入1000ml乙醇搅拌溶清。
向乙醇溶液中加入氰化钾水溶液(水：140g，氰化钠42.5g)，升温回流10小时，回流结 束，减压浓缩乙醇，浓缩结束，水层用3×500ml乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯层用2×300ml 水洗涤2次，乙酸乙酯层用50g无水硫酸镁干燥、过滤，有机相减压浓缩得固体。
向固体物料中加入200ml浓盐酸，升温回流20小时，回流结束，降温析晶、过滤，湿品 烘干，得171.5g的(1-羧甲基)环己基羧酸。
实施例3：2-[1-[(1,3-双氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸(VII)合成
向四口瓶中加入18.6g(1-羧甲基)环己基羧酸、100ml水、17g加巴喷丁，升温至100℃， 保温搅拌3小时，降温至25℃析晶、过滤，湿品干燥，得29.2g杂质2-[1-[(1,3-双氧杂-2-氮 杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸，收率：90.8％，纯度：98.5％。
实施例4：2-[1-[(1,3-双氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸(VII)合成
向四口瓶中加入18.6g(1-羧甲基)环己基羧酸、100ml水、17g加巴喷丁，升温至30℃， 保温搅拌10小时，降温至25℃析晶、过滤，湿品干燥，得27.6g杂质2-[1-[(1,3-双氧杂-2-氮 杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸，收率：95.8％，纯度：96.0％。
实施例5：2-[1-[(1,3-双氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸(VII)在测定加巴喷 丁成品杂质含量中作为对照品的应用
采用上述色谱条件按照面积归一法和外标法分别对6批不同批次的加巴喷丁成品进行检 测，其结果如表2所示。
表2加巴喷丁产品纯度检测结果
杂质化合物2-[1-[(1,3-双氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸(VII)的RRT为 0.84。由表2可以看出，采用面积归一法计算杂质时，由于杂质化合物(VII)比加巴喷丁主 成分响应更强，会导致产品主纯度比实际结果偏低。通过制备杂质标准品，在进行样品检测 时使用杂质标准品对样品中杂质含量进行标定，能更真实的反映出产品质量，实现安全用药。
实施例6：2-[1-[(1,3-双氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸(VII)对加巴喷丁稳 定性影响实验
加巴喷丁稳定性试验方法：
实验结果如表3所示。
表3 2-[1-[(1,3-双氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸(VII)对加巴喷丁产品的 稳定性影响实验
2-[1-[(1,3-双氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸-2-基)甲基]环己基]-乙酸(VII)RRT为0.84，由表3 稳定性实验结果可以看出，当加巴喷丁成品中含有2-[1-[(1,3-双氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸-2-基) 甲基]环己基]-乙酸(VII)时，随着稳定性时间延长，该杂质会显著增长，从而影响最终成品质 量。
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