阅读说明：本技术 一种3-磺酰基螺[4,5]三烯酮类化合物的制备方法 (Preparation method of 3-sulfonyl spiro [4,5] trienone compound ) 是由 刘宇 王巧林 陈赞 熊碧权 唐课文 于 2019-09-11 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种3-磺酰基螺[4,5]三烯酮类化合物的制备方法,该方法包括如下步骤：向Schlenk封管反应器中依次加入式II所示的N-甲基炔酰胺类化合物、式III所示的苯胺类化合物、DABSO、<Sup><I>t</I></Sup>BuONO、H<Sub>2</Sub>O和有机溶剂,随后在惰性气体保护条件下将反应器置于油浴锅中加热搅拌反应,经TLC和/或GC-MS监测反应完全,经后处理得到式I所示的3-磺酰基螺[4,5]三烯酮类化合物。反应式如下：<Image he="159" wi="579" file="DEST_PATH_IMAGE001.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>。(The invention discloses a preparation method of a 3-sulfonyl spiro [4,5] trienone compound, which comprises the following steps of sequentially adding an N-methylacetylene amide compound shown in a formula II, an aniline compound shown in a formula III, DABSO, t BuONO, H 2 O and an organic solvent into a Schlenk tube-sealed reactor, then placing the reactor into an oil bath kettle under the protection of inert gas, heating and stirring for reaction, monitoring the reaction completion through TLC and/or GC-MS, and obtaining the 3-sulfonyl spiro [4,5] trienone compound shown in the formula I through post-treatment, wherein the reaction formula is as follows, .)

一种3-磺酰基螺[4,5]三烯酮类化合物的制备方法

技术领域

本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-磺酰基螺[4,5]三烯酮类化合物的制备方法。

背景技术

含硫骨架广泛存在于许多重要的药物和天然产物中，其中，砜及其衍生物是非常重要的一类有机硫化合物，并已广泛应用于有机合成，农用化学品，阻燃材料和药物中。由于砜的重要应用，制备砜的策略引起了化学家的关注。在过去的几十年中，现有技术已经开发了一系列生产砜类化合物的方法。砜类化合物的典型制备途径包括磺酸钠的烷基化和硫醚的氧化。然而，氧化条件往往与具有敏感官能团的起始原料并不相容。此外，大多数磺酸钠是由磺酰氯合成的。因此，这两种途径的原料范围限制了它们的进一步应用。近年来，现有技术报道了多种通过使用DABSO [DABCO·(SO₂)₂]等作为磺酰基源来获得砜的方法，这些转化通过自由基途径或通过过渡金属催化进行，并避免使用气态二氧化硫，在这些新颖的方法中，DABSO是最容易的磺酰基来源之一。Wu Jie课题组披露了多种以DABSO作为磺酰基源，经二氧化硫的***转化来制备砜的合成策略。大多数的这些策略使用芳基二氮杂硼酸四氟硼酸盐捕获二氧化硫，然后形成的芳基磺酰基与其他底物反应（参见1）Angew. Chem.Int. Ed. 2016, 55, 11925 –11929；2）Org. Lett. 2017, 19, 6028-6031；3）Adv.Synth. Catal. 2017, 359, 2653 – 2659；4）Org. Lett. 2019, 21, 275−278）。然而，到目前为止，还没有现有技术报道芳基丙炔酰胺类化合物与DABSO和苯胺的反应以制备3-磺酰基螺[4,5]三烯酮类化合物的制备方法。

螺[4,5]三烯酮是一类重要且常见的骨架，广泛存在于许多生物活性分子和天然产物中，以及它们还用作药物合成和化学工业中的重要中间体。近年来，许多有机化学家分别报道了一系列合成螺[4,5]三烯酮衍生物的方法，这也引起了发明人的关注（5）CN108059610 A；6）J. Org. Chem. 2018, 83, 2210-2218；7）J. Org. Chem. 2014, 79,4582-4589；8）Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 1161 – 1166；9）Chem. Commun., 2016,52, 2573—2576；10）Chin. J. Chem. 2017, 35, 280—288）。发明人课题组已经报道了一种以芳基炔酰胺类化合物与磺酰氯在光催化条件下制备3-磺酰基螺[4,5]三烯酮类化合物的合成策略（11）Synlett 2018, 29, 2396–2403）。发明人经进一步深入研究，在本发明中，提供了一种在无过渡金属条件下由芳基丙炔酰胺，苯胺和DABSO为原料，经一锅法合成磺化螺[4,5]三烯酮的合成策略。

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新颖的3-磺酰基螺[4,5]三烯酮类化合物的制备方法。

本发明提供的一种3-磺酰基螺[4,5]三烯酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

向Schlenk封管反应器中依次加入式II所示的N-甲基炔酰胺类化合物、式III所示的苯胺类化合物、DABSO、 ^t BuONO、H₂O, 和有机溶剂，随后在惰性气体保护条件下将反应器置于油浴锅中加热搅拌反应，经TLC和/或GC-MS监测反应完全，经后处理得到式I所示的3-磺酰基螺[4,5]三烯酮类化合物。其反应式如下：

上述反应式中，R选自卤素、C_1-C₂₀的烷氧基、C_1-C₂₀的烷硫基、硝基。

R₁表示所连接环上的一个或多个取代基，选自氢、卤素、C₁-C₂₀的烷基、C₁-C₂₀的烷氧基、C₆-C₂₀的芳基、卤素取代的C₁-C₂₀的烷基、C₁-C₂₀的酰基、-CN。

R₂表示氢、叔丁氧羰基（Boc）、C₁-C₂₀的烷基、C₁-C₂₀的酰基、C₃-C₂₀的环烷基、C₆-C₂₀的芳基、C₆-C₂₀芳基- C₁-C₆烷基、C₃-C₂₀的杂芳基。其中上述各R₂基团可以任选地被一个或多个选自C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、卤素、-NO₂、-CN、C₆-C₁₂的芳基、C₃-C₆的环烷基所取代。

R₃表示选自C₁-C₂₀的烷基、C₆-C₂₀的芳基、C₃-C₂₀的杂芳基、C₃-C₂₀的环烷基；其中上述各R₃基团可以任选地被一个或多个选自C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、C₁-C₆的酰基、卤素、卤素取代的C₁-C₆的烷基、-NO₂、-CN、C₆-C₁₂的芳基、C₃-C₆的环烷基所取代。

表示含有或不含有杂原子的C₂-C₂₀的芳香族结构单元，R₄表示所连接芳香环上的一个或多个取代基，选自氢、卤素、C₁-C₂₀的烷基、C₁-C₂₀的烷氧基、C₆-C₂₀的芳基、C₆-C₂₀的芳氧基、卤素取代的C₁-C₂₀的烷基、C₁-C₂₀的酰基、-CN、-C(=O)OR’,其中R’为C₁-C₂₀的烷基。

优选地，R选自卤素、C_1-C₆的烷氧基、C_1-C₆的烷硫基、硝基。

R₁表示所连接环上的一个或多个取代基，选自氢、卤素、C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、C₆-C₁₂的芳基、卤素取代的C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的酰基、-CN。

R₂表示氢、叔丁氧羰基（Boc）、C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的酰基、C₃-C₁₂的环烷基、C₆-C₁₂的芳基、C₆-C₁₂芳基- C₁-C₆烷基、C₃-C₁₂的杂芳基。其中上述各R₂基团可以任选地被一个或多个选自C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、卤素、-NO₂、-CN、C₆-C₁₂的芳基、C₃-C₆的环烷基所取代。

R₃表示选自C₁-C₆的烷基、C₆-C₁₂的芳基、C₃-C₁₂的杂芳基、C₃-C₁₂的环烷基；其中上述各R₃基团可以任选地被一个或多个选自C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、C₁-C₆的酰基、卤素、卤素取代的C₁-C₆的烷基、-NO₂、-CN、C₆-C₁₂的芳基、C₃-C₆的环烷基所取代。

表示含有或不含有杂原子的C₂-C₁₂的芳香族结构单元，R₄表示所连接芳香环上的一个或多个取代基，选自氢、卤素、C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的烷氧基、C₆-C₁₂的芳基、C₆-C₁₂的芳氧基、卤素取代的C₁-C₆的烷基、C₁-C₆的酰基、-CN、-C(=0)OR’,其中R’为C₁-C₆的烷基。

本发明的任意部分中，作为对于所述C_1-C₂₀的烷基、C_1-C₆的烷基的例举，例如可以为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、十一烷基等。

在本发明的任意部分中，例如C_1-C₂₀的烷氧基、C_1-C₆的烷氧基、C_1-C₂₀的烷硫基、C_1-C₆的烷硫基等任意一种具有“烷基”部分的取代基，其中的烷基部分可以具体选自上述“C_1-C₂₀的烷基、C_1-C₆的烷基”所例举的相应碳原子数目的烷基种类。

在本发明的任意部分中，作为C_6-C₂₀的芳基、C_6-C₁₂的芳基的例子，可以选自例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。

在本发明的任意部分中，所述的C_3-C₂₀的杂芳基、C_3-C₁₂的杂芳基中的杂原子可以选自O、S、N，具体的杂芳基可以选自例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、苯并吡喃基等。

在本发明的任意部分中，作为C_3-C₂₀的环烷基、C_3-C₁₂的环烷基及C₃-C₆的环烷基的例子，可以选自单环的例如环丙基、环丁基、环戊基、环已基等；双环的例如二环[2.2.2]辛烷基、二环[2,2,1]庚烷基、十氢化萘基；多环的例如金刚烷基等。

在本发明的任意部分中，所述表示含有或不含有杂原子的C₂-C₂₀的芳香族结构单元、以及表示含有或不含有杂原子的C₂-C₁₂的芳香族结构单元这一表述中，所述的杂原子种类可以选自O、S、N。从而，该芳香族结构单元可以选自例如苯基、萘基、蒽基、菲基等；以及噻吩基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、苯并吡喃基等。

最优选地，式II化合物具有如下式II-1~II-29所示的结构：

。

式III化合物具有如下式III-1~III-19结构：

。

其中，所述DABSO结构如下: 。

在本发明的制备方法中，发明人发现，在光照条件下进行前述反应对于提高目标产物的产率具有显著的促进作用，因此优选地，本发明的制备方法优选选择在光照条件下进行。所述光照条件可以由3W蓝光LED、5W蓝光LED、12W蓝光LED或36W荧光灯提供；优选由5W蓝光LED光源提供。

进一步地，在本发明的制备方法中，发明人发现，在光照条件下使用光催化剂能够进一步提高目标产物的产率。因此优选地，本发明的制备方法进一步优选地使用光催化剂，所述的光催化剂选自Eosin Y、Ru(bpy)₃Cl₂、或Ir(ppy)₃中的任意一种；优选地，所述的光催化剂选自Eosin Y。

根据本发明前述的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自乙腈、DCE、THF、DMF、DMSO中的任意一种或几种的混合溶剂；最优选地，所述的有机溶剂选自乙腈。

根据本发明前述的制备方法，其中，所述的惰性气氛为氩气气氛或氮气氛；优选地，所述惰性气氛为氩气气氛。

根据本发明前述的制备方法，其中，所述加热搅拌反应的反应温度为50-90℃，优选为70℃；所述加热搅拌反应的反应时间为12-36h，优选为24小时。

根据本发明前述的制备方法，其中，所述式II所示的N-甲基炔酰胺类化合物、式III所示的苯胺类化合物、DABSO、 ^t BuONO、H₂O的摩尔比为1:(1~3) :(1~2) :(1~3) :(2~6)；优选地，式II所示的N-甲基炔酰胺类化合物、式III所示的苯胺类化合物、DABSO、 ^t BuONO、H₂O的摩尔比为1:2:1.5:2:4。光催化剂以式II所示的N-甲基炔酰胺类化合物的投料摩尔量计为0.01~0.2:1，优选为0.05~0.1:1。

根据本发明前述的制备方法，其中，所述的后处理操作如下：

反应完成后，将反应混合液用饱和食盐水洗涤，水相用乙酸乙酯萃取（3×10 mL），合并有机相并用Na₂SO₄干燥、真空浓缩，将残余物用硅胶柱层析分离（洗脱溶剂为正己烷/乙酸乙酯=2:1至1:2, v/v）得到式I所示的3-磺酰基螺[4,5]三烯酮类化合物。

本发明的制备方法具有如下优点：

1）本发明的磺酰化/ ipso-环化反应为自由基反应，经历芳基磺酰基形成、磺酰化和ipso-环化过程。作为芳基源的芳香胺经过重氮化和分解以产生芳基，由芳基和二氧化硫反应产生的原位形成的磺酰基被N-芳基丙酰胺捕获以产生目标产物。¹⁸O标记实验的结果表明H₂O提供氧原子来构建羰基。合成策略未见现有技术报道。

2）本发明的方法制备了一系列的3-磺酰基螺环三烯酮类化合物，原料苯胺相对于现有技术已经报道的磺酰氯更加便宜易得、来源广泛且性质稳定，可以构建更多种不同结构的目标产物。该方法不需要使用过渡金属催化剂，在无光及光催化剂存在条件下也可以顺利进行并获得中等的产率，但是光照及光催化剂的使用对反应具有显著的促进作用，反应条件温和、操作简单、反应底物适应范围广，目标产物收率高。

本发明可以结合以下

具体实施方式

进一步解释和阐明，但具体实施例并不对本发明有任何形式的限定。

实施例1-17 反应条件优化试验

以式II-1所示的N-甲基炔酰胺类化合物和式III-1所示的对甲氧基苯胺为模板，探索了不同合成条件下对目标产物（式I-1）产率的影响。选择了其中具有性的实施例1-17，结果见表一。

其中实施例1的典型试验操作如下：

向Schlenk封管反应器中依次加入式II-1所示的N-甲基炔酰胺类化合物（0.2mmol）、式III-1所示的对甲氧基苯胺(0.4 mmol, 2 eqiuv)，DABSO (0.3 mmol, 1.5 equiv)、EosinY (10 mol%), ^t BuONO (0.4 mmol, 2 eqiuv), H₂O (4 equiv), CH₃CN (2 mL)。随后在氩气保护(1atm)条件下将反应器置于5W蓝光LED照射和70℃油浴锅中反应24h，经TLC和/或GC-MS监测反应完全，将反应混合液用饱和食盐水洗涤，水相用乙酸乙酯萃取（3×10 mL）。合并有机相并用Na₂SO₄干燥、真空浓缩，将残余物用硅胶柱层析分离（正己烷/乙酸乙酯=2:1至1:2, v/v）得到式I-1所示的目标产物。产率89%。黄色固体; mp 216-218 ℃(uncorrected); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H),6.47-6.41 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.83 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ:183.1, 164.3, 163.6, 160.9, 142.3 (2C), 136.9, 134.2 (2C), 131.5, 130.3,130.2, 128.6, 127.9, 127.7, 114.2, 68.1, 55.7, 26.3; HRMS (ESI-TOF) m/z:C₂₃H₂₀NO₅S (M + H)⁺ calcd for 422.1057, found 422.1062。

表一：

其中，实施例2-17的反应参数及操作条件除表一中所示的反应条件不同于实施例1之外，其余反应参数及操作均与实施例1相同。

如表一所示，在实施例1的条件下，产物I-1可以89％的收率获得（实施例1）。在没有曙红Y和光照的情况下进行反应也可以使目标产物以45％的产率得到（实施例2）。当在没有曙红Y条件下（实施例3）用5W蓝色LED光照射反应时，反应产率增加。这些结果表明光能够促进本发明的磺酰化/ ipso-环化反应。对于另外的光催化剂，包括Ru（bpy）₃Cl₂和Ir（ppy）₃（实施例4-5），结果表明它们不如曙红Y。使用3W蓝色LED灯，12W蓝色LED灯或36W紧凑型荧光灯代替5W蓝光LED灯提供光照条件时并不能提供更高的反应产率（实施例6-8）。随后，测试了几种其他溶剂，包括DMF，DMSO，DCE和THF，其效果均不如CH₃CN（实施例9-12）。H ₂O的投料量以4当量为最佳，可以得到最高的反应产率（实施例13-14）。将温度降至50℃或将温度升至90℃均不能得到令人满意的反应产率（实施例15-16）。较长的反应时间（36小时）以相似的产率提供所需产物（实施例17）。

在获得最佳反应条件的基础上（实施例1），发明人以实施例1的反应条件为模板，对不同结构的反底物适应性进行了研究，结果如下文表二中实施例18-62所示。其中，式II-1~式II-29、式III-1~III-19具有与本文前述相同的结构，此处不再画出这些反应底物的结构式。

表二：

以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。