一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法
阅读说明：本技术 一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法 (Synthetic method of drug intermediate azaspiro compound ) 是由 王羽 金琦浩 房忠雪 陆小琳 于 2020-12-04 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物中间体合成技术领域,尤其涉及一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法,一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法,包括以下步骤：S1、向反应釜中加入式(I)化合物和式(II)化合物,并向其中加入有机溶剂,由磁力棒搅拌混匀；S2、向S1的混合物中依次加入催化剂、氧化剂和助剂；S3、设定反应釜的反应温度和反应时间,反应完全后将产物自然冷却至室温,然后过滤。本发明通过在制备的原料中加入2-(4-异丁基苯基)丙酸作为助剂来使用,可以通过抑制环氧化酶,减少前列腺素的合成,产生镇痛、抗炎作用,并通过下丘脑体温调节中枢而起到相应的解热作用,对患者有镇痛消炎之效。(The invention relates to the technical field of synthesis of drug intermediates, in particular to a synthesis method of a drug intermediate azaspiro compound, which comprises the following steps: s1, adding the compound of the formula (I) and the compound of the formula (II) into a reaction kettle, adding an organic solvent into the reaction kettle, and uniformly stirring the mixture by a magnetic rod; s2, sequentially adding a catalyst, an oxidant and an auxiliary agent into the mixture of S1; s3, setting the reaction temperature and the reaction time of the reaction kettle, naturally cooling the product to room temperature after the reaction is completed, and then filtering. The 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid is added into the prepared raw material to be used as an auxiliary agent, can reduce the synthesis of prostaglandin by inhibiting cyclooxygenase, has the functions of analgesia and anti-inflammation, plays a corresponding role of antipyresis by regulating the center of hypothalamus body temperature, and has the effects of analgesia and anti-inflammation for patients.)
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法。
背景技术
螺环分子结构广泛存在于各类天然产物、药物以及功能材料主体之中，同时螺环化合物也可以作为各类络合物的构筑单元。尤其是具有生物活性的氮杂螺环己二烯酮类化合物引起了众多科研工作者的广泛关注。但是在医学范畴内，当患者使用现有的由该氮杂螺环化合物所制成的药物时，虽然能提高产物的产率，但是对患者的症状并无太大的作用。
因此，我们提出了一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法用于解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法。
一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法，包括以下步骤：
S1、向反应釜中加入式(I)化合物和式(II)化合物，并向其中加入有机溶剂，由磁力棒搅拌混匀；
S2、向S1的混合物中依次加入催化剂、氧化剂和助剂；
S3、设定反应釜的反应温度和反应时间，反应完全后将产物自然冷却至室温，然后过滤，调节滤液的pH值为中性，再用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤，加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液进行冲洗，得式(III)化合物；
其中，R1-R3各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
所述助剂为2-(4-异丁基苯基)丙酸，有机溶剂为乙烯乙二醇醚。
优选的，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:(1.4-2)。
优选的，所述催化剂为三氟甲磺酰基催化剂。
优选的，所述氧化剂为重铬酸钾。
优选的，所述催化剂、氧化剂和助剂的摩尔比为2:1:2。
优选的，所述S3中设定温度为50-80℃，设定时间为3-5小时。
本发明的有益效果是：
本发明通过在制备的原料中加入2-(4-异丁基苯基)丙酸作为助剂来使用，可以通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用，并通过下丘脑体温调节中枢而起到相应的解热作用，对患者有镇痛消炎之效。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法，包括以下步骤：
S1、向反应釜中加入式(I)化合物和式(II)化合物，并向其中加入有机溶剂乙烯乙二醇醚，由磁力棒搅拌混匀；
S2、向S1的混合物中依次加入三氟甲磺酰基催化剂、重铬酸钾和2-(4-异丁基苯基)丙酸；
S3、设定反应釜的反应温度75℃和反应时间3小时，反应完全后将产物自然冷却至室温，然后过滤，调节滤液的pH值为中性，再用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤，加入丙酮萃取3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液进行冲洗，得式(III)化合物；
其中，R1-R3各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素，式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4，催化剂、氧化剂和助剂的摩尔比为2:1:2。
实施例一：
S1、向反应釜中加入100mmol式(I)化合物和140mmol式(II)化合物，并向其中加入有机溶剂乙烯乙二醇醚，由磁力棒搅拌混匀；
S2、向S1的混合物中依次加入三氟甲磺酰基催化剂、重铬酸钾和2-(4-异丁基苯基)丙酸；
S3、设定反应釜的反应温度75℃和反应时间3小时，反应完全后将产物自然冷却至室温，然后过滤，调节滤液的pH值为中性，再用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤，加入丙酮萃取3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液进行冲洗，得式(III)化合物。
对比例一：
S1、向反应釜中加入100mmol式(I)化合物和140mmol式(II)化合物，并向其中加入有机溶剂乙烯乙二醇醚，由磁力棒搅拌混匀；
S2、向S1的混合物中依次加入三氟甲磺酰基催化剂和重铬酸钾；
S3、设定反应釜的反应温度75℃和反应时间3小时，反应完全后将产物自然冷却至室温，然后过滤，调节滤液的pH值为中性，再用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤，加入丙酮萃取3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液进行冲洗，得式(III)化合物。
实施例二：
S1、向反应釜中加入100mmol式(I)化合物和140mmol式(II)化合物，并向其中加入有机溶剂乙烯乙二醇醚，由磁力棒搅拌混匀；
S2、向S1的混合物中依次加入三氟甲磺酰基催化剂、重铬酸钾和2-(4-异丁基苯基)丙酸；
S3、设定反应釜的反应温度75℃和反应时间3小时，反应完全后将产物自然冷却至室温，然后过滤，调节滤液的pH值为中性，再用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤，加入丙酮萃取3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液进行冲洗，得式(III)化合物。
对比例二：
S1、向反应釜中加入100mmol式(I)化合物和140mmol式(II)化合物，并向其中加入有机溶剂乙烯乙二醇醚，由磁力棒搅拌混匀；
S2、向S1的混合物中依次加入三氟甲磺酰基催化剂和重铬酸钾；
S3、设定反应釜的反应温度75℃和反应时间3小时，反应完全后将产物自然冷却至室温，然后过滤，调节滤液的pH值为中性，再用饱和碳酸钠水溶液充分洗涤，加入丙酮萃取3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液进行冲洗，得式(III)化合物。
根据实施例和对比例中所制得的式(III)化合物，令同一症状患者分别服用由该式(III)化合物中间体所制成的药物，三天后观察其症状，具体数据情况如下表所示：
由上述数据情况可知，患者在服用由含助剂2-(4-异丁基苯基)丙酸所制得的式(III)化合物的药物后，炎症和疼痛感明显减弱，且无镇痛，而其余的患者仍会伴有阵痛感，因此，加入2-(4-异丁基苯基)丙酸作为助剂来使用，可以有效地对患者产生镇痛消炎的作用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
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