一种去甲基伊托必利亚硝胺的制备方法
阅读说明：本技术 一种去甲基伊托必利亚硝胺的制备方法 (Preparation method of demethyl itopride nitrosamine ) 是由 蔡强 张榕芳 李厚俭 李达胜 覃志俊 谢立 于 2021-08-30 设计创作，主要内容包括：去甲基伊托必利亚硝胺是一种在生产伊托必利的过程中容易出现的杂质,目前关于它的报道很少。去甲基伊托必利亚硝胺是一种基因毒性杂质,需要在药品生产的过程中加以控制。本发明首次报道了一种去甲基伊托必利亚硝胺的合成方法,为伊托必利生产中的杂质控制提供了保障。(Demethylitopride nitrosamine is an impurity that is easily found in the process of itopride production and is currently reported only rarely. Demethylitopride nitrosamines are genotoxic impurities that need to be controlled during the pharmaceutical manufacturing process. The invention reports a method for synthesizing demethylitopride nitrosamine for the first time, and provides guarantee for impurity control in itopride production.)
技术领域
本发明涉及一种医药化学品合成领域，具体涉及一种制备去甲基伊托必利亚硝胺的方法。
背景技术
伊托必利是一种促胃肠动力药，最早由北陆制药株式会社研发。其标准命名为N-[4-[2-(N ,N-二甲基氨基）乙氧基]苄基]-3 ,4-二甲氧基苯甲酰胺（CAS号：122892-31-3），化学结构式如下所示：。在其研究过程中，本发明人发现了一种全新结构的杂质，命名为去甲基伊托必利亚硝胺。它的标准名称为N-[4-[2-(N-亚硝基 ,N-甲基氨基）乙氧基]苄基]-3 ,4-二甲氧基苯甲酰胺，化学结构如下所示。该杂质的产生原因是工艺过程中生成的去甲基伊托必利与体系中残留的亚硝酸盐在酸性条件下反应，生成了亚硝胺结构的杂质。去甲基伊托必利亚硝胺目前尚未发现相关报道，为一新颖结构的杂质。它具有N-亚硝基的构造。众所周知，亚硝胺类化合物大多具有基因毒性，如N，N-二甲基亚硝胺、N，N-二乙基亚硝胺等。因此，此类杂质的存在对于药物的安全性造成极大的风险，必须对其含量进行监测和控制。然而，目前文献均无关于此杂质的报道，公开技术中也没有去甲基伊托必利亚硝胺的制备方法。
发明内容
为了解决上述问题，本方案提出了一种去甲基伊托必利亚硝胺的制备方法，具体包括：一种去甲基伊托必利亚硝胺亚硝胺的制备方法，包括以下步骤：
（1）以盐酸伊托必利为起始原料，在碱的条件下与氯甲酸酯反应，得到N-烷氧羰基去甲基伊托必利；
（2）甲基伊托必利脱去保护基，得到去甲基伊托必利；
（3）去甲基伊托必利在酸与亚硝酸钠的条件下，生成去甲基伊托必利亚硝胺；
R为苯基，苄基，氯乙基中的一种。
进一步地，所述步骤1中所述碱为弱碱，选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种，上述弱碱的用量与原料盐酸伊托必利的摩尔比为1:1-5:1。
进一步地，所述步骤1中使用的氯甲酸酯与原料盐酸伊托必利的摩尔比为1.05:1-2:1。
进一步地，所述步骤2脱保护过程，当R为苯基时，脱保护条件为2-3M浓度的NaOH或KOH溶液，当R为苄基时，脱保护条件为Pd/C和氢气，当R为2-氯乙基时，脱保护条件为回流加热。
进一步地，所述步骤3中使用的溶剂为二氯甲烷与水的混合溶剂，二氯甲烷与水的体积比为1:1。
进一步地，所述步骤3中所述酸选自盐酸或硫酸中的一种，浓度为1-2M，所述亚硝酸钠的用量与初始原料盐酸伊托必利的摩尔比为1.2:1-3:1。
进一步地，所述步骤3中产品的精制方法为重结晶，所用溶剂选自氯仿，乙酸乙酯，二氯甲烷，四氢呋喃中的一种或多种，使用溶剂体积毫升数与粗产品克数的比例为5：1-20：1。
有益效果：本发明提供的去甲基伊托必利亚硝胺制备方法原料易得，方法简便高效，为该物质合成路线的首次报道，为去甲基伊托必利亚硝胺杂质的检测提供了一个高效的标准品制备法。
说明书附图
图1为去甲基伊托必利亚硝胺的1H NMR；
图2为去甲基伊托必利亚硝胺的13C NMR；
图3为去甲基伊托必利亚硝胺的ESI-MS。
具体实施方式
实施例1
在一个250ml的烧瓶中加入100ml二氯甲烷、10g的盐酸伊托必利与6.1g的三乙胺，充分溶解后将反应体系温度降温至10℃，缓缓加入4.7g氯甲酸苯酯，随后升温至40℃回流反应2h，反应结束后加入适量的水与盐酸，并调节pH=3。萃取分层后取有机层蒸干，得约12g的N-苯氧羰基去甲基伊托必利粗品。
将得到的粗品N-苯氧羰基去甲基伊托必利溶于50mlDMSO与50ml水的混合溶剂中，并加入10g氢氧化钾升温至90℃回流2h，待冷却至室温后加入100ml水，并用二氯甲烷萃取，得到的二氯甲烷层用1M盐酸水溶液共100ml洗涤，合并水相，加入4g亚硝酸钠，室温反应2h，反应结束后用二氯甲烷萃取，得粗品去甲基伊托必利亚硝胺粗品2.9g，加入20ml乙酸乙酯重结晶，得精品去甲基伊托必利亚硝胺1.4g。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 8.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H ), 7.52 (dd, J =8.4 Hz, J = 2.1 Hz 1H ), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H ), 7.24(m, 2H ), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H ), 6.90 (m, 2H ), 4.50 (m, 2H ), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H ), 4.29(m, 2H), 3.80 (d, J = 1.7, 6H), 3.05 (s, 2H)。
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ165.6, 156.84, 156.78, 151.2, 148.2, 132.48,132.47, 128.7, 126.6, 120.5, 114.5, 114.3, 110.9, 110.6, 65.0, 63.5, 55.6,55.5, 52.3, 44.0, 42.0, 40.1, 40.0, 39.8, 39.7, 39.5, 39.3, 39.1, 39.0, 31.7。
ESI-MS : C19H23N3O5 Cacl.(M+H)+:374.1716 found 374.1715。
实施例2
在一个250ml的烧瓶中加入100ml二氯甲烷、10g的盐酸伊托必利与6.1g的三乙胺，充分溶解后将反应体系温度降温至10℃，缓缓加入4.7g氯甲酸苯酯，随后升温至40℃回流反应2h，反应结束后加入适量的水与盐酸，并调节pH=3。萃取分层后取有机层蒸干，得约12g的N-苯氧羰基去甲基伊托必利粗品。
将得到的粗品N-苯氧羰基去甲基伊托必利溶于50mlDMSO与50ml水的混合溶剂中，并加入10g氢氧化钾升温至90℃回流2h，待冷却至室温后加入100ml水，并用二氯甲烷萃取，得到的二氯甲烷层用1M盐酸水溶液共100ml洗涤，合并水相，加入4g亚硝酸钠，室温反应2h，反应结束后用二氯甲烷萃取，得粗品去甲基伊托必利亚硝胺粗品2.9g，加入35ml四氢呋喃重结晶，得精品去甲基伊托必利亚硝胺1.6g。
实施例3
在一个250ml的烧瓶中加入50ml水和50ml二氧六环、10g的盐酸伊托必利与5.1g的碳酸氢钠，充分溶解后将反应体系温度降温至10℃，缓缓加入5.2gCbz-Cl，随后升温至90℃回流反应2h，反应结束后加入适量的水淬灭，并调节pH=3。氯仿萃取分层后取有机层蒸干，得约10g的N-苄氧羰基去甲基伊托必利粗品。
将得到的粗品N-苄氧羰基去甲基伊托必利溶于100ml甲醇中，并加入0.2g5%Pd/C催化剂，氢气置换，室温反应24h，反应结束后过滤，滤液蒸干，得到的油状物溶于100ml的1M盐酸溶液，并加入4g亚硝酸钠，室温反应2h，反应结束后用二氯甲烷萃取，得粗品去甲基伊托必利亚硝胺粗品2.4g，加入20ml乙酸乙酯重结晶，得精品去甲基伊托必利亚硝胺1.3g。
实施例4
在一个250ml的烧瓶中加入100ml二氯甲烷、10g的盐酸伊托必利与6.1g的三乙胺，充分溶解后将反应体系温度降温至0℃，缓缓加入4.4g氯甲酸氯乙酯，随后保持温度反应6h，反应结束后加入适量的水与盐酸，并调节pH=3。萃取分层后取有机层蒸干，得约11g的N-氯乙氧羰基去甲基伊托必利粗品。
将得到的粗品N-氯乙氧羰基去甲基伊托必利溶于100ml甲醇中，升温至回流12h，待冷却至室温后将溶液蒸干，得到的油状物溶于100ml的1M盐酸溶液，并加入4g亚硝酸钠，室温反应2h，反应结束后用二氯甲烷萃取，得粗品去甲基伊托必利亚硝胺粗品2.2g，加入20ml乙酸乙酯重结晶，得精品去甲基伊托必利亚硝胺1.2g。
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