一种n-甲基吲哚的合成方法
阅读说明：本技术 一种n-甲基吲哚的合成方法 (Synthesis method of N-methylindole ) 是由 常宏宏 张娟 延秀银 李学金 刘强 高文超 于 2021-09-07 设计创作，主要内容包括：本发明属于化合物合成技术领域,以苯胺和乙二醇为底物,以负载钯的催化剂Pd/Al-(2)O-(3)作为催化剂,TsOH和ZnO作为助催化剂,合成N-甲基吲哚。过量的乙二醇在高温条件下与催化助剂对甲苯磺酸的质子结合,脱去一分子水,同时N-甲基苯胺脱除质子,与乙醇基团结合生成2-甲基苯基乙醇胺。随后在二氧化锰作用下脱水环化生成吲哚啉,最后在钯催化剂的作用下脱去两原子氢生成N-甲基吲哚。(The invention belongs to the technical field of compound synthesis, and particularly relates to a palladium-loaded catalyst Pd/Al with aniline and ethylene glycol as substrates 2 O 3 As catalyst, TsOH and ZnO as cocatalyst N -methylindole. Excessive glycol is combined with the proton of the catalytic assistant p-toluenesulfonic acid under the high temperature condition to remove one molecule of water, and meanwhile, the excessive glycol is combined with the proton of the catalytic assistant p-toluenesulfonic acid to remove one molecule of water N -methylaniline is deprotonated and combined with ethanol groups to produce 2-methylphenylethanolamine. Then dehydrating and cyclizing under the action of manganese dioxide to generate indoline, and finally removing two-atom hydrogen under the action of palladium catalyst to generate N -methylindole.)
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种N-甲基吲哚的合成方法。
背景技术
N-甲基吲哚作为一类重要的分子骨架，在多种药物分子中广泛存在，如图1所示在肺癌靶向药奥希替尼与抗甲型乙型病毒药阿比多尔均存在有N-甲基吲哚骨架。
对N-甲基吲哚合成方法的研究将为上述药物分子的合成提供新的途径。目前N-甲基吲哚的合成主要采用以下两种方法：1）如图2所示，以吲哚为原料，利用甲基卤化物对吲哚N-H的直接甲基化；2）如图3所示，在金属催化下乙二醇和N-甲基苯胺一步合成N-甲基吲哚。甲基化反应合成N-甲基吲哚的收率较高，可以达到99%，但原料吲哚价格昂贵，卤代甲烷价格昂贵且有基因毒性，故此合成方法存在较大的局限性。
以N-甲基苯胺一步合成法的两种原料价格相对低廉，但目前应用的催化剂多是贵金属催化剂，且温度较高。如：Zhang等采用一种金属钌的有机均相催化剂，在120℃的反应温度下以53%的收率得到了吲哚；Takuo等采用一种氧化钠负载于氧化铝的催化剂，在325℃的反应温度下以47%的收率得到了吲哚；也有报道在200℃下采用三苯基膦氯化钌、三水合氯化铱等催化剂，以50%左右的收率合成了吲哚（TSUJI Y, HUH K T, WATANABE Y, et al.Ruthenium complex catalyzed N-heterocyclization-indoles from aminoarenes andglycols [J]. Tetrahedron Letters, 1986, 27(3) : 377-380）；（ZHANG M, XIE F,WANG X, et al. Improved indole syntheses from anilines and vicinal diols bycooperative catalysis of ruthenium complex and acid [J]. Rsc Advances, 2013,3(17) : 6022-6029），因此需要开发相对温和、低廉、高效的催化体系以实现较高产率N-甲基吲哚的合成。
乙二醇和苯胺合成吲哚的反应包含了脱氢和脱水两个重要过程，选择催化剂体系时需考虑从这两方面入手。金属钯作为催化剂被广泛应用于催化加氢领域，经常用于石油化工、医药、电子工业、香料、染料等工业中的加氢还原精制过程，具有加氢还原性高、选择性好、性能稳定、使用时投料比小、可反复套用、易于回收等优点。脱氢作为加氢还原的逆反应，同样有很多相关应用报道表明钯同样具有良好的催化作用。如图4所示，在有氧条件下，二价钯可优先与一些活泼的C-H键通过亲电钯化过程，将其转化为氢质子，同时钯被还原为零价态，氢质子与零价钯结合，在氧气作用下转化为水，从而完成脱氢氧化的过程。
发明内容
本发明为了解决目前乙二醇和N-甲基苯胺一步合成N-甲基吲哚过程中，目前应用的催化剂多是贵金属催化剂，且温度较高等问题，提供了一种N-甲基吲哚的合成方法。
本发明由如下技术方案实现的：一种N-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：以苯胺和乙二醇为底物，以负载钯的催化剂Pd/Al2O3作为催化剂，对甲苯磺酸TsOH和ZnO作为助催化剂，合成N-甲基吲哚。
根据权利要求1所述的一种N-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：具体方法为：耐压反应装置中依次加入：以钯含量计，0.15 mmol负载钯的催化剂、0.45 mmol助催化剂TsOH和0.45mmol助催化剂ZnO作为催化剂体系，然后加入54 mmol乙二醇和1 mmolN-甲基苯胺，190℃的油浴搅拌反应24h；反应结束后，冷却至室温，先用薄层色谱分析，再用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层有机相旋蒸，柱层析分离得到纯N-甲基吲哚。所用柱层析条件为：层析柱直径为17 mm，长度为200 mm；硅胶为青岛海洋化工有限公司生产的H型硅胶；洗脱剂按照体积比为石油醚/乙酸乙酯=90:10。
在以苯胺乙二醇为底物合成吲哚的反应过程中存在重要的脱氢脱水步骤，本发明首先将钯的负载催化剂应用于N-甲基苯胺乙二醇合成吲哚的反应中，以促进催化脱氢历程，同时加入在酯化反应中有很好的脱水性的有机酸对甲苯磺酸、弱酸性盐ZnO作为助剂，以活化乙二醇、促进反应的脱水过程，进一步促进反应的正向进行。
对N-甲基苯胺与乙二醇一步合成N-甲基吲哚的催化剂进行了筛选，在单一催化剂催化效果不佳的情况下，加入了几种可能有助于提高乙二醇活性的酸及有助于脱水的金属氧化物作为助剂，以促进反应正向发生，最终得到了催化活性相对较好的三组分催化体系：Pd/Al2O3、TsOH和ZnO。根据反应过程中的催化反应情况，以及捕捉到的可能中间体推测了反应的机理。
首先过量的乙二醇在高温条件下与催化助剂对甲苯磺酸的质子结合，脱去一分子水，同时N-甲基苯胺脱除质子，与乙醇基团结合生成2-甲基苯基乙醇胺。随后在二氧化锰作用下脱水环化生成吲哚啉，最后在钯催化剂的作用下脱去两原子氢生成N-甲基吲哚。选用Pd/Al2O3、TsOH、ZnO三组分为催化体系时，达到最佳收率40.0%。
附图说明
图1为两种含N-甲基吲哚骨架的药物结构式；
图2为以吲哚为原料合成N-甲基吲哚的反应方程式；
图3为N-甲基苯胺和乙二醇一步合成N-甲基吲哚的反应方程式；
图4为有氧条件下钯催化剂催化脱氢反应过程；
图5为N-甲基苯胺和乙二醇反应合成N-甲基吲哚的反应方程式；
图6为反应可能存在的中间体结构式；
图7为推测三组分催化体系下的N-甲基吲哚的合成原理反应图；
图8为N-甲基吲哚的核磁共振分析谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在25 mL 耐压试管中依次加入0.15 mmol钯系(以钯含量计) 催化剂、助催化剂a0.45 mmol、助催化剂b 0.45mmol，随后用微量进样器量取54 mmol (3 mL) 乙二醇加入到反应管中，再量取1 mmol(108 μL) N-甲基苯胺加入到反应管中。反应管放于恒温190℃的油浴锅中，在磁力搅拌下反应24 h。反应结束后，将反应管取出冷却至室温，先用薄层色谱分析，再用二氯甲烷萃取，可加入少量去离子水使萃取分液的效果更佳。二氯甲烷层有机相经旋蒸，柱层析分离得到纯N-甲基吲哚，称重计算反应收率。
实验结果：通过一系列反应条件筛选得到如表1的催化反应体系与N-甲基吲哚的合成收率，这里，反应条件为：催化剂0.015mmol，3ml乙二醇、1mmolN-甲基苯胺，190℃反应24h，催化剂负载量为3wt%；然后计算得率。
表1：催化剂组成对收率的影响
从表可以看出，金属钯系列催化剂在此反应中单独加入时，目标产物吲哚的收率较低甚至无目标产物，但当加入一些助剂之后，反应收率显著提高。在催化体系中加入助剂ZnO或TsOH时反应收率得到显著提高。当选用Pd/Al2O3、TsOH、ZnO三组分为催化体系时，达到最佳收率40.0%。推测原因可能为：ZnO具有氧化性，可将乙二醇结构中的羟基氧化为醛基，生成中间体乙醇醛，而酸性催化剂有利于醇分子脱水，助催化剂TsOH的酸性可进一步催化反应脱水生成目标产物吲哚。故在所研究范围内确定Pd/Al2O3、TsOH及ZnO为相对最佳的催化体系。
已知Pd系催化剂在此反应中充当脱氢催化剂的作用，而由实验结果表明单独的钯催化剂催化下，反应几乎不能进行。当加入氧化物或对甲苯磺酸时，反应发生但收率较低。对甲苯磺酸可能起到了活化二醇的作用，有助于乙二醇脱水缩合，ZnO在有机反应中亦经常作为羟基氧化脱水的催化剂。同时根据在此反应过程中分离得到如图式6所示的产物，并采用1H NMR对结构进行了表征，推测其可能是反应关键中间体N-甲基-N-羟乙基苯胺，同时对三组分催化的反应机理进行了如图式7的推测。
首先过量的乙二醇在高温条件下与催化助剂对甲苯磺酸的质子结合，脱去一分子水，同时N-甲基苯胺脱除质子，与乙醇基团结合生成2-甲基苯基乙醇胺。随后在二氧化锰作用下脱水环化生成吲哚啉，最后在钯催化剂的作用下脱去两原子氢生成N-甲基吲哚。
对N-甲基苯胺与乙二醇一步合成N-甲基吲哚的催化剂进行了筛选，在单一催化剂催化效果不佳的情况下，加入了几种可能有助于提高乙二醇活性的酸及有助于脱水的金属氧化物作为助剂，以促进反应正向发生，最终得到了催化活性相对较好的三组分催化体系：Pd/Al2O3、TsOH和ZnO。根据反应过程中的催化反应情况，以及捕捉到的可能中间体推测了反应的机理。
得到的N-甲基吲哚核磁共振图如图8所示，表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 – 7.23 (m, 1H), 7.18– 7.11 (m, 1H), 7.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.81 (s,3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 136.5, 128.6, 128.3, 121.3, 120.7, 119.1,109.0, 100.7, 32.6。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
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