具体实施方式

因此，本发明提供了具有(I)的化合物：

其中

R¹是Cl、CH₃、-OCF₃或CF₃；

R²是H、卤代、C₁-C₄烷基或卤代C₁-C₄烷基；

R³、R⁴是H、CN、C₁-C₄烷基或卤代C₁-C₄烷基；

Z是–O-或-NH-(CH₂)_n-，其中n是0、1或2；

R⁵是任选地被1至2个取代基取代的单环或双环杂环基，所述取代基独立地选自：C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基、-OH、卤代、氧代和-CO₂H；或

R⁵是任选地被1至2个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自：卤代、卤代C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷基和-SO₂NH₂；或

R⁵是任选地被1至3个取代基取代的C₃-C₆环烷基，所述取代基独立地选自C₁-C₄烷基、卤代、卤代C₁-C₄烷基和–OH；或

R⁵是被1个或多个取代基取代的C₂-C₆烷基，所述取代基独立地选自–OH、C₁-C₄烷氧基、卤代、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)和-N(C₁-C₄烷基)₂。

定义

出于解释本说明书的目的，除非另有指明，否则将应用下面的定义，并且在适当时，以单数形式使用的术语还包括复数形式，反之亦然。

必须注意的是，除非上下文另有明确说明或与本文明显相悖，否则如本文和所附权利要求所用的本发明的内容(尤其随附权利要求书的内容)中使用的单数形式“一”、“一个”、“所述”及类似术语应解释为包括单数和复数两者。因此，例如，提及“所述化合物”包括提及一种或多种化合物；等等。

如本文所用，术语“C₂-C₆烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团不含有不饱和度、具有从二至六个碳原子、并且通过单键连接到分子的其余部分。如本文定义的，“C₂-C₆烷基”任选地被1个或多个取代基(优选地被1至13个取代基，更优选地被1至8个取代基)取代。更优选地，高达7个取代基。术语“C₁-C₄烷基”应相应地进行解释。C₂-C₆烷基的实例包括但不限于乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。

如本文所用，术语“卤代C₁-C₄烷基”或“卤素C₁-C₄烷基”如以上所定义是指被如以上所定义的一种或多种卤代基团取代的C₁-C₄烷基基团。卤素C₁-C₄烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基和1,4,4-三氟丁-2-基。

如本文所用，术语“C₁-C₄烷氧基”是指具有式-OR_a的基团，其中R_a是通常如以上所定义的C₁-C₄烷基。“C₁-C₄烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、和异丁氧基。

如本文所用，术语“羟基C₁-C₄烷基”是指这样的C₁-C₄烷基，其中C₁-C₄烷基的氢原子之一被OH替代。羟基C₁-C₄烷基的实例包括但不限于，羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基和4-羟基-丁基。

如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟或碘。

如本文所用，术语“杂环基”或“杂环的”是指稳定的5元或6元非芳族单环或双环或多环的环基团；具有3至24个、优选4至16个、最优选5至10个环原子；其中一个或多个、优选一至四个、特别是一或两个环原子是选自例如氧、硫氮的杂原子(因此剩余的环原子是碳)。术语杂环基不包括杂芳基。杂环基团可以通过选自例如氧、硫、氮的杂原子、或碳原子连接至分子的剩余部分。杂环基可以包括例如稠合的或桥连的环以及螺环。例如，术语“杂环基”可以是指含有1，2，或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7单环。单环杂环基的实例包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧硫杂环戊基、二硫戊环、氧硫杂环己基(oxathianyl)、硫代吗啉代、环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁基(oxetanyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、氧杂环庚三烯基(oxapinyl)、氧氮杂环庚基(oxaazepanyl)、氧硫杂环己基、硫杂环庚基(thiepanyl)、氮杂环庚基(azepanyl)、二氧杂环庚基(dioxepanyl)、和二氮杂环庚基(diazepanyl)。优选地，所述单环杂环基是吗啉代、吡咯烷或哌啶基。双环杂环基的实例包括，例如氮杂双环辛烷基或八氢吲嗪基。根据本发明，被“OH”取代基取代的术语“杂环基”还包括如下“杂环基”，其中杂原子(例如N或S)被氧化以获得例如杂环基N-氧化物、杂环基S-氧化物或杂环基S-二氧化物。杂环基N-氧化物的实例包括哌啶基-N-氧化物。1-甲基吡咯烷1-氧化物。杂环基S-氧化物或杂环基S-二氧化物的实例包括四氢-2H-噻喃-1-氧化物、四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物和四氢噻吩-1-氧化物。

如本文所用，术语“杂芳基”是指包含1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元芳族单环环基团。杂芳基基团可以经由碳原子或杂原子键合。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。

如本文所用，术语“C₃-C₆环烷基”是指稳定的单环、双环或三环饱和烃基，所述烃基仅由碳原子和氢原子组成、具有从三至十个碳原子。术语双环环烷基还包括螺双环环烷基。单环C₃-C₆环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环C₃-C₁₀环烷基的实例包括但不限于双环[1.1.1]戊烷。

如本文所用，术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。在优选的实施例中，芳基是苯基。

除非另有指明，否则术语“本发明化合物”是指具有式(I)及其子式的化合物(如本文所述的如具有式(II)的化合物、具有式(III)的化合物或具有式(III-A)的化合物)、及其盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)。术语“多种本发明化合物”或“一种本发明化合物”是指下文提及的任一个实施例中所定义的化合物。

在本文中描述了本发明的各种实施例，应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的另外实施例。

在实施例1中，本发明提供了如上所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。

在实施例2中，本发明提供了根据实施例1所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如在实施例1中所定义。

在实施例3中，本发明提供了根据实施例1所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)：

其中n是0、1或2；且R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如在实施例1中所定义。

在实施例3a中，且根据实施例3，本发明提供了具有式(III)的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III-A)：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如在实施例1中所定义。

在实施例4中，本发明提供了根据实施例1、2、3或3a所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地被1至2个取代基取代的单环或双环杂环基，所述取代基独立地选自：C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基、-OH、卤代、氧代和-CO₂H。

在实施例5中，本发明提供了根据实施例4所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵选自以下：

其中R^5a独立地选自C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基和H；且R^5b独立地选自-OH、羟基C₁-C₄烷基、H、卤代、氧代、卤代C₁-C₄烷基和-CO₂H；X是O或CH₂；且m是0或1。

在实施例5a中，且根据实施例5，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵选自以下：

其中R^5a独立地选自C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基和H；且R^5b独立地选自-OH、C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基、H、卤代、氧代、卤代C₁-C₄烷基和-CO₂H；X是O或CH₂；且m是0或1。

在实施例5b中，且根据实施例5和5b，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵是如上文所述且标记为“*”的碳原子的立体化学是(R)或(S)。优选地，当Z是–NH-(CH₂)n-且n＝1或2时，标记为“*”的碳原子的立体化学是(S)。优选地，Z是–O-或–NH-(CH₂)n-且n＝0，标记为“*”的碳原子的立体化学是(R)。

在实施例5c中，且根据实施例5、5a和5b，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵优选地选自以下结构：

其中R^5a独立地选自C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基和H；且R^5b独立地选自-OH、C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基、H、卤代、氧代、卤代C₁-C₄烷基和-CO₂H；且m是0或1。

在实施例5d中，且根据实施例5、5a、5b和5c，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵优选地选自以下结构：

其中R^5a独立地选自C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基和H；且R^5b独立地选自-OH、C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基、H、卤代、氧代、卤代C₁-C₄烷基和-CO₂H；且m是0或1。

在实施例5e中，且根据实施例5、5a、5b、5c和5d，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵优选地为以下结构：

其中R^5a独立地选自C₁-C₄烷基、羟基C₁-C₄烷基和H。

在实施例6中，本发明提供了根据实施例1、2、3或3a所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地被1至2个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自：卤代、卤代C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷基和-SO₂NH₂。

在实施例6a中，且根据实施例6，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵优选地选自以下结构：

其中R^5c独立地选自H、C₁-C₄烷基和-SO₂NH₂；并且s是0、1或2。

在实施例6b中，且根据实施例6，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵优选地选自以下结构：

其中R^5c独立地选自H、C₁-C₄烷基和-SO₂NH₂。

在实施例6c中，且根据实施例6和6b，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵优选地选自以下结构：

其中R^5c独立地选自H和C₁-C₄烷基。

在实施例7中，本发明提供了根据实施例1、2、3或3a所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵是任选地被1至3个取代基取代的C₃-C₆环烷基，所述取代基独立地选自：C₁-C₄烷基、卤代、卤代C₁-C₄烷基和–OH。

在实施例7a中，且根据实施例7，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵优选地是任选地被1至3个取代基取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述取代基独立地选自：C₁-C₄烷基、卤代、卤代C₁-C₄烷基和–OH。

在实施例7b中，且根据实施例7和7a，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵选优选地自以下结构：

其中R^5e、R^5e’、R^5d、R^5d’和R^5f独立地选自H、C₁-C₄烷基、卤代、卤代C₁-C₄烷基和–OH。

在实施例7c中，且根据实施例7、7a和7b，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵优选地选自以下结构：

其中R^5d和R^5d’独立地选自H、卤代、卤代C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷基。

在实施例7d中，且根据实施例7、7a、7b和7c，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵优选地选自以下结构：

其中R^5d和R^5d’独立地选自H、卤代、卤代C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷基。

在实施例8中，本发明提供了根据实施例1、2或3所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵是被1个或多个取代基取代的C₂-C₆烷基，所述取代基独立地选自：–OH、C₁-C₄烷氧基、卤代、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)和-N(C₁-C₄烷基)₂。

在实施例8a中，且根据实施例8，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R⁵优选地选自以下结构：

其中R^5h选自-NH₂、-OH、-NH(C₁-C₄烷基)和-N(C₁-C₄烷基)₂。

在实施例9中，本发明提供了根据实施例1、2、3、3a、4、5、5a-5e、6、6a-6c、7、7a-7d、8和8a中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R²和R³中的至少一个是H。

在实施例9a中，且根据实施例9，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R²是卤代、C₁-C₄烷基或卤代C₁-C₄烷基；并且R³是H。

在实施例9b中，且根据实施例9，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R²是H；并且R³是CN、C₁-C₄烷基或卤代C₁-C₄烷基。

在实施例10中，本发明提供了根据实施例1至9所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R¹是-OCF₃或-CF₃。

在实施例10a中，且根据实施例10，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R¹是CF₃。

在实施例11中，本发明提供了根据实施例1所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((反式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1S,3S)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1R,3S)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((1-异丙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-(((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-(((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((5,5-二氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-4-甲腈；

(S)-3-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-4-甲腈；

(R)-3-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-4-甲腈；

3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((吡咯烷-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-((吡咯烷-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((吡咯烷-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((2-(二甲氨基)-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；(S)-3-甲基-2-(6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((哌啶-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((哌啶-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-((哌啶-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-(((4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-(((4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((2-羟基环戊基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(顺式)-2-(6-((2-羟基环戊基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(反式)-2-(6-((2-羟基环戊基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3,5-二氯-2-(6-((2-羟乙基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

2-(6-((2-羟乙基)氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3,5-二氯-2-(6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((吡啶-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3-氯-2-(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-氯-2-(6-((顺式-3-羟基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-氯-2-(6-((3-羟基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-氯-2-(6-((反式-3-羟基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-氯-2-(6-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

5-氯-2-(6-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-氯-2-(6-((2-羟乙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

5-氯-3-氟-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

(S)-5-氯-3-氟-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

(R)-5-氯-3-氟-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

5-氯-3-氟-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚TFA-盐；

(S)-5-氯-3-氟-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚TFA-盐；

(R)-5-氯-3-氟-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚TFA-盐；

2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,5-双(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,5-双(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,5-双(三氟甲基)苯酚；

2-(4,5-二甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(4,5-二甲基-6-(((S)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(4,5-二甲基-6-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(4,5-二甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚TFA-盐；

2-(4,5-二甲基-6-(((S)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚TFA-盐；

2-(4,5-二甲基-6-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚TFA-盐；

5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-2-羧酸；

3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氧代)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氧代)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氧代)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(嘧啶-5-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3,5-二氯-2-(6-(环丙基氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

3,5-二氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

(S)-3,5-二氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

(R)-3,5-二氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

3,5-二氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚TFA-盐；

(S)-3,5-二氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚TFA-盐；

(R)-3,5-二氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚TFA-盐；

3-甲基-2-(6-(吡啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3,5-二甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

(S)-3,5-二甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

(R)-3,5-二甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

2-(4,5-二甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(4,5-二甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(4,5-二甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

5-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚；

(S)-5-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚；

(R)-5-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚；

5-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚；

(S)-5-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚；

(R)-5-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((1,3-二甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((1,3-二甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚TFA-盐；

2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((反式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((反式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((反式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1S,3S)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1R,3S)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-2-酮；

(S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-2-酮；

(R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-2-酮；

2-(6-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-2-酮；

(S)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-2-酮；

(R)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-2-酮；

3-甲基-5-(三氟甲基)-2-(6-((6-(三氟甲基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((反式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((反式)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

5-氯-2-(6-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯酚；

5-氯-2-(6-(((反式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯酚；5-氯-2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯酚；

5-氯-2-(6-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚；

5-氯-2-(6-(((反式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚；

5-氯-2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚；

5-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚；

(S)-5-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚；

(R)-5-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚；

5-氯-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

(S)-5-氯-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

(R)-5-氯-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

2-(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((4-氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((((2R,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-(((4-甲基吗啉-3-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-(((4-甲基吗啉-3-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(外消旋)-3-甲基-2-(6-(((4-甲基吗啉-3-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚HCl-盐；

(R)-3-甲基-2-(6-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚HCl-盐；

(S)-3-甲基-2-(6-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚HCl-盐；

2-(6-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；

2-(6-(((反式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；

2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；

(S)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；

(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((八氢吲嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((8R,8aR)-八氢吲嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((8R,8aS)-八氢吲嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((8S,8aR)-八氢吲嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((8S,8aS)-八氢吲嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-(((1-(2-羟乙基)哌啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1-(2-羟乙基)哌啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-(((1-(2-羟乙基)哌啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((1S,2S,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((1S,2R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((1S,2R,5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((1S,2S,5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((1R,2R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((1R,2S,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((1R,2S,5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((1R,2R,5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1R,2R,5R)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1R,2S,5S)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1R,2S,5R)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1R,2R,5S)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1S,2S,5R)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1S,2R,5R)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1S,2R,5S)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1S,2S,5S)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,6R)-6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,6R)-6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,6S)-6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,6S)-6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；

3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；

(R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；

3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇；

(1S,2S,3R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇；

(1S,2R,3R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇；

(1S,2S,3S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇；

(1S,2R,3S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇；

(1R,2R,3S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇；

(1R,2S,3S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇；

(1R,2R,3R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇；

(1R,2S,3R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇；

(S)-2-(6-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((2-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；3-甲基-2-(6-(((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((2R,3S)-2-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((2-羟丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((R)-1-((S)-2-羟丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((S)-1-((R)-2-羟丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((S)-1-((S)-2-羟丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((R)-1-((R)-2-羟丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,5R)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,5R)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)

苯酚；

2-(6-(((3S,5R)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,5R)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇；

(3S,5S)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇；

(3R,5S)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇；

(3R,5R)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇；

(3S,5R)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇；

2-(6-(((1-羟基环戊基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-2-酮；

3-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-苯酚；

(S)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-苯酚；

(R)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-苯酚；

3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-2-酮；

(S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-2-酮；

(R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-2-酮；

4-(2-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)哒嗪-3-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；

3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶1-氧化物；

(3S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶1-氧化物；

(3R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶1-氧化物；

3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶1-氧化物TFA-盐；

(3S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶1-氧化物TFA-盐；

(3R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶1-氧化物TFA-盐；

或其药学上可接受的盐。

在实施例11a中，且根据实施例11，本发明提供了根据实施例1所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物优选地选自：

(R)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1R,3S)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((1-异丙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-(((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((5,5-二氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-4-甲腈；

(R)-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((吡咯烷-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((2-(二甲氨基)-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((哌啶-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-((哌啶-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-(((4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-(((4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(反式)-2-(6-((2-羟基环戊基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3,5-二氯-2-(6-((2-羟乙基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

2-(6-((2-羟乙基)氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3,5-二氯-2-(6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

3-甲基-2-(6-((吡啶-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3-氯-2-(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-氯-2-(6-((顺式-3-羟基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-氯-2-(6-((反式-3-羟基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-氯-2-(6-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

5-氯-2-(6-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-氯-2-(6-((2-羟乙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-5-氯-3-氟-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚TFA-盐；

(R)-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,5-双(三氟甲基)苯酚；

2-(4,5-二甲基-6-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚TFA-盐；

5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-2-羧酸；

(R)-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氧代)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(嘧啶-5-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3,5-二氯-2-(6-(环丙基氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

(R)-3,5-二氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚TFA-盐；

3-甲基-2-(6-(吡啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3,5-二甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

(R)-2-(4,5-二甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-5-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚；

(R)-5-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((1,3-二甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚TFA-盐；

(R)-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1S,3S)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-2-酮；

(R)-2-(6-((2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-2-酮；

3-甲基-5-(三氟甲基)-2-(6-((6-(三氟甲基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

5-氯-2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)苯酚；

5-氯-2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚；

(R)-5-氯-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯酚；

(R)-5-氯-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；

2-(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-3-甲基-2-(6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((((2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-((((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(外消旋)-3-甲基-2-(6-(((4-甲基吗啉-3-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-甲基-2-(6-((3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚HCl-盐；

2-(6-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；

(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((8R,8aR)-八氢吲嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((8S,8aS)-八氢吲嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-(((1-(2-羟乙基)哌啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-2-(6-(((1-(2-羟乙基)哌啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((1S,2S,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((1R,2R,5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1R,2R,5R)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((1S,2S,5S)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,6R)-6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,6S)-6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；

(R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；

(1S,2R,3S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇；

(1R,2S,3R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇；

(S)-2-(6-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

3-甲基-2-(6-(((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((R)-1-((S)-2-羟丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((R)-1-((R)-2-羟丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,5R)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,5R)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3S,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

2-(6-(((3R,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

(3S,5R)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇；

2-(6-(((1-羟基环戊基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚；

5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-2-酮；

(R)-3-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚；

(R)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-苯酚；

(R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-2-酮；

4-(2-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)哒嗪-3-基)氨基)乙基)苯磺酰胺；

(3R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶1-氧化物TFA-盐；

或其药学上可接受的盐。

在实施例11b中，本发明涉及根据实施例1所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。在一个实例中，所述化合物是(S)-3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。在优选的实例中，所述化合物是(R)-3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐

在实施例11c中，本发明涉及根据实施例1所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。在一个实例中，所述化合物是(S)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。在优选的实例中，所述化合物是(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。

在实施例11d中，本发明涉及根据实施例1所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。在一个实例中,所述化合物是(S)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。在优选的实例中，所述化合物是(R)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。

在实施例11e中，本发明涉及根据实施例1所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是2-(6-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。在一个实例中,所述化合物是2-(6-(((反式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。在优选的实例中，所述化合物是2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。

在实施例11f中，本发明涉及根据实施例1所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是2-(6-((3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。在一个实例中，所述化合物是2-(6-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。在一个实例中，所述化合物是2-(6-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。在一个实例中，所述化合物是2-(6-(((1S,3S)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。在优选的实例中，所述化合物是2-(6-(((1R,3S)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐。

在实施例11g中，本发明涉及根据实施例1所述的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇、或其药学上可接受的盐。在一个实例中，所述化合物是(3R,5S)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇、或其药学上可接受的盐。在一个实例中，所述化合物是(3R,5R)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇、或其药学上可接受的盐。在一个实例中，所述化合物是(3S,5S)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇、或其药学上可接受的盐。在优选的实例中，所述化合物是(3S,5R)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇、或其药学上可接受的盐。

在实施例12中，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据实施例1至11g中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体。

在实施例13中，本发明涉及一种组合，所述组合包含的治疗有效量的根据实施例1至11g中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体。

在实施例14中，本发明涉及根据实施例13所述的组合，所述组合包含治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中一种或多种治疗剂独立地选自：类法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)激动剂；抗脂肪变性剂(anti-steatotic)；抗纤维化剂；JAK抑制剂；检查点抑制剂，包括抗PD1抑制剂、抗LAG-3抑制剂、抗TIM-3抑制剂、或抗PDL1抑制剂；化学疗法、放射疗法和外科手术；降尿酸疗法；合成代谢剂和软骨再生疗法；IL-17的阻断剂；补体抑制剂；布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK抑制剂)；Toll样受体抑制剂(TLR7/8抑制剂)；CAR-T疗法；抗高血压剂；降胆固醇剂；白三烯A4水解酶(LTAH4)抑制剂；SGLT2抑制剂；β2-激动剂；抗炎剂；非类固醇抗炎药(“NSAID”)；乙酰水杨酸药(ASA)，包括阿司匹林；扑热息痛；再生疗法治疗；囊性纤维化治疗；或动脉粥样硬化治疗。

在一个实施例中，本发明涉及抑制受试者中NLRP3活性的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据实施例1、2、3、3a、4、5、5a-5e、6、6a-6c、7、7a-7d、8、8a、9、9a-9b、10、10a、11、11a-11g、12、13和14中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)或(III-A)的化合物、或其药学上可接受的盐。

在实施例15中，本发明涉及根据实施例1至11g中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，或根据实施例13至14中任一项所述的组合，用于作为药物使用。特别地，本发明涉及根据实施例1至11g中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，用于作为药物使用。特别地，本发明涉及根据实施例1至11g中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，用于作为用于抑制NLRP3通路的药物使用。在另一具体实施例中，本发明涉及根据实施例13至14中任一项所述的组合，用于作为药物使用。

在实施例16中，本发明涉及根据实施例1至11g中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在下述疾病或障碍的治疗中使用，在所述疾病或障碍中，NLRP3信号传导促成所述疾病或障碍的病理学、和/或症状、和/或进展。

在实施例17中，本发明涉及治疗下述疾病或障碍的方法，在所述疾病或障碍中，NLRP3信号传导促成所述疾病或障碍的病理学、和/或症状、和/或进展，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1至11g中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)的任一种的化合物、或其药学上可接受的盐。

在实施例18中，本发明涉及根据实施例1至11g中任一项所述的、根据实施例16所述使用的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，或者涉及根据实施例17所述的治疗方法，其中所述疾病或障碍选自：炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。在实施例16的一个具体方面，本发明涉及具有式(I)、(II)、(III)、和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或障碍优选地选自自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

在一个实施例中，本发明涉及根据实施例1至11g中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在选自以下的疾病或障碍的治疗中的使用：炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。在实施例18的一个具体方面，本发明涉及具有式(I)、(II)、(III)、和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或障碍优选地选自自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

在实施例19中，本发明涉及在有需要的受试者中抑制NLRP3炎性小体活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例1至11g中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，本发明涉及抑制受试者中NLRP3活性的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据实施例1、2、3、3a、4、5、5a-5e、6、6a-6c、7、7a-7d、8、8a、9、9a-9b、10、10a、11、11a-11g、12、13和14中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，本发明涉及治疗选自以下的疾病或障碍的方法：炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性或慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、糖尿病性肾病、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1、2、3、3a、4、5、5a-5e、6、6a-6c、7、7a-7d、8、8a、9、9a-9b、10、10a、11、11a-11g、12、13和14中任一项所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐。特别地，所述疾病或障碍优选地选自自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

根据起始材料和程序的选择，所述化合物可以呈可能的立体异构体形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为立体异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果所述化合物含有二取代的环烷基，则所述环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。本发明还旨在包括任何假不对称碳原子，所述假不对称碳原子在本文中表示为(r)-和(s)-，并且在镜中反射时不变，但通过交换任何两个实体可逆转(PAC 1996,68,2193,Basic terminology of stereochemistry[立体化学的基本术语]IUPAC recommandations1996[IUPAC 1996年推荐])。

如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性，并且典型地不是生物学上或其他方面不希望的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本发明化合物能够形成酸盐和/或碱盐。

可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。

可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。

可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。

可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。

在另一方面，本发明提供了呈以下形式的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐三苯乙酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐、或昔萘酸盐形式。

在另一方面，本发明提供了呈以下形式的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物：钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌、铜、异丙胺、苄星青霉素、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪或氨丁三醇盐形式。

本文中给出的任何式还旨在代表所述化合物的非标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选定原子量或质量数的原子替换以外，同位素标记的化合物具有本文中给出的式所描述的结构。可以掺入本发明化合物中的同位素包括例如氢的同位素。

此外，掺入某些同位素，特别是氘(即²H或D)可提供更高代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求或治疗指数或耐受性的改善。应理解，在此上下文中的氘被认为是具有式(I)的化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本发明化合物中的取代基指示氘，这样的化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。应当理解，术语“同位素富集因子”能以与对氘描述的相同方式应用于任何同位素。

在另一方面，本发明提供了如本文定义的具有式(I)的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中当R⁵选自以下时：

其中R^5a、R^5b、X和m如实施例5、5a-5e中所定义，并且R^5a和/或R^5b中存在的一个或多个氢原子可以被氘原子(包括为氘原子的R^5a或R^5b)替代。例如(但不限于)，氘可以如下掺入：

在另一方面，本发明提供了如本文定义的具有式(I)的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中当R²、R³、R⁴选自以下H、C₁-C₄烷基或卤代C₁-C₄烷基时，存在于所述基团上的一个或多个氢原子可以被氘原子取代。例如(但不限于)，氘可以如下掺入：

可以掺入本发明化合物中的同位素的其他实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、和碘的同位素，分别如³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F ³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I。因此，应理解，本发明包括掺入一种或多种任何前述同位素(包括例如放射性同位素(如³H和¹⁴C))的化合物，或其中存在非放射性同位素(如²H和¹³C)的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用¹⁴C)、反应动力学研究(例如用²H或³H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。特别地，¹⁸F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别期望的。同位素标记的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。

药物组合物

如本文所用，术语“药物组合物”是指呈适于口服或肠胃外施用的形式的本发明化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂、染料，以及它们的组合，如本领域技术人员已知的(参见例如Remington TheScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践]，第22版，PharmaceuticalPress[药物出版社]，2013年，第1049至1070页)。

术语“治疗有效量”的本发明化合物是指将引起受试者的生物或医学应答(例如，酶或蛋白活性的减小或抑制，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的如下量，所述量当被施用至受试者时有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由NLRP3介导的、或(ii)与NLRP3活性相关联的、或(iii)特征为NLRP3的活性(正常或异常)的病症、或障碍或疾病；或(2)减少或抑制NLRP3的活性；或(3)减少或抑制NLRP3的表达。在另一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”的本发明化合物是指如下量，当施用至细胞、或组织、或非细胞生物材料或介质时，所述量有效地至少部分减少或抑制NLRP3的活性；或至少部分地减少或抑制NLRP3的表达。

如本文所用，术语“受试者”是指灵长类动物(例如，人(男性或女性))、狗、兔、豚鼠、猪、大鼠和小鼠。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在又另一实施例中，受试者是人。

如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减轻或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病，或显著降低生物活性或过程的基线活性。具体地，抑制NLRP3或抑制NLRP3炎性小体通路包含降低NLRP3或NLRP3炎性小体通路诱导IL-1β和/或IL-18的产生的能力。这可以通过，包括但不限于灭活、去稳定化NLRP3、和/或改变NLRP3分布的机制来实现。

如本文所用，术语“NLRP3”意指包括但不限于核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有义和反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源NLRP分子、同种型、前体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种、及其活性片段。

如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或改善疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或者减轻或改善与该疾病或障碍相关联的至少一种物理参数或生物标志物，包括针对患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标志物。

如本文所用，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent、preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。

如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益则该受试者“需要”这种治疗或对这种治疗“有需要”。

本文所述的所有方法均能够以任何合适顺序进行，除非本文中另有指示或者与上下文明显相矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。

本发明的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如，(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施例中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量。

因此，如本文所用，本发明化合物可以呈可能的立体异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)立体异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体、或其混合物。

可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶法将任何所得的立体异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。

可以通过已知方法将任何所得的本发明化合物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过将用光学活性酸或碱获得的其非对映异构体盐进行分离，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此碱性部分可被用于将本发明化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物还可以通过手性色谱法，例如，使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC)来拆分。

合成本发明化合物的方法

本发明化合物可以根据具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的定义，通过以下方案或实例中所述的途径来制备。本文所述的所有方法均能够以任何合适顺序进行，除非本文中另有指示或者与上下文明显相矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。在以下一般方法中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、卤代和Z如上述实施例中先前定义的，或限于方案中的指定。除非另有说明，否则起始物质是可商购获得的或通过已知方法制备的。

反应方案1

如本文所述，本发明化合物可以通过方案1(下文)中所示的反应顺序制备，其中使适当取代的3,6-二卤哒嗪(M1)在碱(例如DIPEA)存在下、在升高的温度下，典型地在150℃和180℃之间(任选地在微波辐射下)与适当的胺(M2a)反应，以得到6-卤代哒嗪-3胺(M3a)，或在碱(例如NaH)存在下、在低温(典型地0℃)与适当的醇(M2b)反应，以给出3-卤代-6-烷氧基哒嗪(M3b)。然后，使用合适的钯催化剂(例如Pd(PPh₃)₄和碱水性溶液(典型地Na₂CO₃或NaHCO₃)、在可混溶溶剂(如DME或二噁烷)中将两种中间体(M3a)或(M3b)与适当的硼酸或硼酸酯(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)形式的硼酸盐(M4)进行铃木(Suzuki)型交叉偶联反应，以提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

反应方案2

可替代地，如本文所述，本发明化合物可以通过方案2(下文)中所示的反应顺序制备，其中使用合适的钯催化剂(例如Pd(PPh₃)₄或XantPhos-Pd-G2)、和碱水性溶液(典型地Na₂CO₃或NaHCO₃)、在可混溶溶剂(如DME或二噁烷)中将适当取代的3,6-二卤哒嗪(M1)与适当的硼酸或硼酸酯(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)形式的硼酸盐(M4)进行铃木型交叉偶联反应(路线A)，以给出3-卤代-哒嗪(M5)，或以相同方式与携带苯酚保护基团P(如甲基或苄基)的硼酸盐(M6)反应(路线B),以提供具有式3-卤代-哒嗪(M7)的化合物。然后，使中间体(M5)在碱(例如DIPEA)存在下、在升高的温度下，典型地在150℃和180℃之间(任选地在微波辐射下)与适当的胺(M2a)反应，以提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，而中间体(M7)以相同方式处理，得到保护形式(M8)，将其进一步进行典型地裂解处理(如BBr₃，或催化氢化)以提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

反应方案3

可替代地，如本文所述，本发明化合物可以通过方案3(下文)中所示的反应顺序制备，其中使适当取代的中间体(M5)在合适的钯催化剂(例如PdCl₂(dppf))和碱(典型地LiOtBu)，在非质子溶剂(如甲苯)中与适当的胺(M2a)进行布赫瓦尔德(Buchwald)型胺化反应，以提供具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

可以扩展方法以制备如本文所述的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐。根据如以上方案1、方案2或方案3中所提及的起始材料和所选择的途径，本领域技术人员会知道如何制备具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。某些变型或替代性方法在下文实验部分中进行描述。

本发明进一步包括本发明方法的任何变型，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作起始材料并进行其余步骤，或其中起始物质在反应条件下原位形成，或其中将反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用。本发明化合物和中间体还可以根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。

在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在另外的实施例中，所述组合物包含至少两种药学上可接受的载体(如本文所述的那些)。药物组合物可以配制用于特定的施用途径，如口服施用、肠胃外施用(例如通过注射、输注、透皮或局部施用)、和直肠施用。局部施用也可以涉及吸入或鼻内应用。本发明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、混悬液或乳液)制成。片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中的一种或多种的片剂或明胶胶囊：

a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；

b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含

c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望还包含

d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和

e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。

本发明的使用方法

有证据表明NLRP3诱导的IL-1和IL-18在与多种不同障碍有关、或由于多种不同障碍而发生的炎症性应答中的作用(Menu等人,Clinical and Experimental Immunology[临床与实验免疫学],2011,166,1-15；Strowig等人，Nature[自然],2012,481,278-286)。已发现NLRP3突变造成一组罕见的被称为CAPS的自身炎症性疾病(Ozaki等人,J.InflammationResearch[炎症研究杂志],2015,8,15-27；Schroder等人,Cell[细胞],2010,140:821-832；Menu等人,Clinical and Experimental Immunology[临床与实验免疫学],2011,166,1-15)。CAPS是特征在于反复发热和发炎并且由形成临床连续统一体的三种自身炎症性障碍组成的遗传性疾病。这些疾病按严重程度递增的顺序为：家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)、穆克勒-威尔斯(Muckle-Wells)综合征(MWS)和慢性婴儿皮肤神经性关节综合征(CINCA；也称为新生儿发作多系统炎症性疾病NOMID)，并且已显示所有由NLRP3基因的功能获得性突变导致，所述突变导致IL-1β的分泌增加。NLRP3还牵涉到许多自身炎症性疾病，包括化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)、斯威特氏(Sweet's)综合征、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)和寻常性痤疮(Cook等人,Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志],2010,40,595-653)。

已显示许多自身免疫性疾病涉及NLRP3，所述自身免疫性疾病特别包括多发性硬化症、1型糖尿病(T1D)、牛皮癣、类风湿关节炎(RA)、贝切特氏病(Behcet's disease)、施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)、巨噬细胞激活综合征(Braddock等人,Nat.Rev.DrugDisc.[自然评论药物发现]2004,3,1-10；Inoue等人,Immunology[免疫学],2013,139,11-18；Coll等人,Nat.Med.[自然医学]2015,21(3),248-55；Scott等人,Clin.Exp.Rheumatol.[临床与实验风湿病学]2016,34(1),88-93)、全身性红斑狼疮及其并发症如狼疮性肾炎(Lu等人,J.Immunol.[免疫学杂志],2017,198(3),1119-29)、和全身性硬化症(Artlett等人,Arthritis Rheum.[关节炎与风湿病]2011,63(11),3563-74)。还已显示NLRP3在许多肺部疾病中起作用，所述肺部疾病包括慢性阻塞性肺障碍(COPD)、哮喘(包括类固醇抗性哮喘)、石棉沉着症、和矽肺(De Nardo等人,Am.J.Pathol.[美国病理学杂志],2014,184:42-54；Kim等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med[美国呼吸与重症监护医学杂志],2017,196(3),283-97)。NLRP3还被认为在多种中枢神经系统病症中起作用，所述中枢神经系统病症包括多发性硬化症(MS)、帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、痴呆、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、脑型疟疾、肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤(Walsh等人,NatureReviews[自然评论],2014,15,84-97；和Dempsey等人,Brain.Behav.Immun.[大脑、行为和免疫]2017,61,306-16)、颅内动脉瘤(Zhang等人,J.Stroke and Cerebrovascular Dis.[中风和脑血管疾病杂志],2015,24,5,972-9)、和外伤性脑损伤(Ismael等人,J.Neurotrauma.[神经外伤杂志],2018,35(11),1294-1303)。还已显示NRLP3活性涉及多种代谢性疾病，包括2型糖尿病(T2D)及其器官特异性并发症、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、代谢综合征(Wen等人,Nature Immunology[自然免疫学],2012,13,352-357；Duewell等人,Nature[自然],2010,464,1357-1361；Strowig等人,Nature[自然],2014,481,278-286)、和非酒精性脂肪性肝炎(Mridha等人,J.Hepatol.[肝脏病学杂志]2017,66(5),1037-46)。还在以下疾病中提出NLRP3经由IL-1β产生的作用：动脉粥样硬化、心肌梗塞(van Hout等人,Eur.Heart J.[欧洲心脏病杂志]2017,38(11),828-36)、心力衰竭(Sano等人,J.Am.Coll.Cardiol.[美国心脏病学会杂志]2018,71(8),875-66)、主动脉瘤及剥离(Wu等人,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.[动脉硬化、血栓和血管生物学],2017,37(4),694-706)、和其他心血管事件(Ridker等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志],2017,377(12),1119-31)。

已显示NLRP3涉及的其他疾病包括：眼病，如湿性和干性年龄相关黄斑变性(Doyle等人,Nature Medicine[自然医学],2012,18,791-798；Tarallo等人,Cell[细胞]2012,149(4),847-59)、糖尿病性视网膜病(Loukovaara等人,Acta Ophthalmol.[眼科学报],2017,95(8),803-8)、非感染性葡萄膜炎和视神经损伤(Puyang等人,Sci.Rep.[科技报告]2016,6,20998)；肝疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和急性酒精性肝炎(Henao-Meija等人,Nature[自然],2012,482,179-185)；肺部和皮肤中的炎症性反应(Primiano等人,J.Immunol.[免疫学杂志]2016,197(6),2421-33)，包括接触性超敏反应(如大疱性类天疱疮(Fang等人,J Dermatol Sci.[皮肤科学杂志]2016,83(2),116-23))、特应性皮炎(Niebuhr等人,Allergy[过敏症],2014,69(8),1058-67)、化脓性汗腺炎(Alikhan等人,J.Am.Acad.Dermatol.[美国皮肤病学会杂志],2009,60(4),539-61)、和结节病(Jager等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.[美国呼吸与重症监护医学杂志],2015,191,A5816)；关节中的炎症性反应(Braddock等人,Nat.Rev.Drug Disc[自然评论药物发现],2004,3,1-10)；肌萎缩性侧索硬化症(Gugliandolo等人,Int.J.Mol.Sci.[国际分子科学杂志],2018,19(7),E1992)；囊性纤维化(Iannitti等人,Nat.Commun.[自然通讯],2016,7,10791)；中风(Walsh等人,Nature Reviews[自然评论],2014,15,84-97)；慢性肾病(Granata等人,PLoSOne[公共科学图书馆综合]2015,10(3),eoi22272)；以及炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Braddock等人,Nat.Rev.Drug Disc[自然评论药物发现],2004,3,1-10；Neudecker等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志]2017,214(6),1737-52；Lazaridis等人,Dig.Dis.Sci.[消化疾病与科学]2017,62(9),2348-56)。已发现NLRP3炎性小体应答于氧化应激而被激活。还已显示NLRP3涉及炎症性痛觉过敏(Dolunay等人,Inflammation,炎症,2017,40,366-86)。

已显示NLRP3炎性小体的激活增强某些病原性感染，如流感和利什曼病(Tate等人,Sci Rep.[科学报告],2016,10(6),27912-20；Novias等人,PLOS Pathogens[公共科学图书馆病原体]2017,13(2),e1006196)。

NLRP3也已牵涉到许多癌症的发病机制(Menu等人,Clinical and ExperimentalImmunology[临床与实验免疫学],2011,166,1-15)。例如，若干先前研究表明IL-1β在癌症侵袭、生长和转移中的作用，并且在随机、双盲的安慰剂对照试验中已显示用卡那单抗(canakinumab)抑制IL-1β可降低肺癌的发生率和总癌症死亡率(Ridker等人,Lancet.[柳叶刀],2017,390(10105),1833-42)。在体外也已显示对NLRP3炎性小体或IL-1β的抑制抑制了肺癌细胞的增殖和迁移(Wang等人Oncol Rep.[肿瘤学报告],2016,35(4),2053-64)。在以下疾病中提出了NLRP3炎性小体的作用：骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化和其他骨髓增生性肿瘤、和急性髓性白血病(AML)(Basiorka等人,Blood[血液],2016,128(25),2960-75.)以及各种其他癌症的癌形成，所述癌症包括胶质瘤(Li等人,Am.J.Cancer Res.[美国癌症研究杂志]2015,5(1),442-9)、炎症诱导的肿瘤(Allen等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志]2010,207(5),1045-56；Hu等人,PNAS.[美国国家科学院院刊],2010,107(50),21635-40)、多发性骨髓瘤(Li等人,Hematology[血液学],2016 21(3),144-51)、和头颈部鳞状细胞癌(Huang等人,J.Exp.Clin.Cancer Res.[实验与临床癌症研究杂志],2017,36(1),116)。也已显示NLRP3炎性小体的激活介导肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶的化学抗性(Feng等人,J.Exp.Clin.Cancer Res.[实验与临床癌症研究杂志],2017,36(1),81)，并且外周神经中NLRP3炎性小体的激活促成化学疗法诱导的神经性疼痛(Jia等人,Mol.Pain.[分子疼痛],2017,13,1-11)。还已显示NLRP3对病毒、细菌和真菌的高效控制也是必需的。

NLRP3的激活导致细胞凋亡并且该特征在临床疾病的表现中起着重要角色(Yan-gang等人,Cell Death and Disease[细胞死亡及疾病],2017,8(2),2579；Alexander等人,Hepatology[肝脏病学],2014,59(3),898-910；Baldwin等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志],2016,59(5),1691-1710；Ozaki等人,J.Inflammation Research[炎症研究杂志],2015,8,15-27；Zhen等人,Neuroimmunology Neuroinflammation[神经免疫与神经炎症],2014,1(2),60-65；Mattia等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志],2014,57(24),10366-82；Satoh等人,Cell Death and Disease[细胞死亡及疾病],2013,4,644)。因此，预期NLRP3的抑制剂将阻断细胞焦亡以及促炎细胞因子(例如IL-1β)的释放。

呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项所述的化合物、或根据示例性实例(例如如本文所披露的Ex 001至Ex 104)中的任一个的化合物展现出有价值的药理学特性，例如关于NLRP3通路的NRLP3抑制特性(例如如通过下面章节中提供的体外测试中所指出的)，并且因此被指定用于疗法或用作研究化学品，例如用作工具化合物。

本发明化合物可用于治疗选自以下的适应症：炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如其中NLRP3信号传导促成病理学、和/或症状、和/或进展，并且可对NLRP3抑制有应答并可以根据实施例1至19中任一项、或根据本发明的示例性实例(例如如本文所披露的Ex 001至Ex 104)中的任一个的化合物进行治疗或预防的疾病、障碍或病症，包括：

I.炎症，包括由于炎症性障碍例如自身炎症性疾病而发生的炎症、作为非炎症性障碍的症状而发生的炎症、由于感染而发生的炎症、或继发于外伤、损伤或自身免疫性的炎症。可以被治疗或预防的炎症的实例包括与下述病症有关、或由于下述病症而发生的炎症性应答：

(a)皮肤病症，如接触性超敏反应、大疱性类天疱疮、晒伤、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、硬皮病、天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、红斑、或脱发；

(b)关节病症，如骨关节炎、系统性幼年特发性关节炎、成人发作斯蒂尔氏病(adult-onset Still's disease)、复发性多软骨炎、类风湿性关节炎、幼年慢性关节炎、晶体诱导的关节炎(伪痛风、痛风)或血清阴性脊椎关节病(例如强直性脊柱炎、银屑病性关节炎或雷特氏病(Reiter's disease))；

(c)肌肉病症，如多肌炎或重症肌无力；

(d)胃肠道病症，如炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、胃溃疡、乳糜泻、直肠炎、胰腺炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症、抗磷脂综合征、或可以具有远离肠道的效应的食物相关过敏症(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；

(e)呼吸系统病症，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘(包括支气管、过敏性、内源性、外源性或尘埃性哮喘、并且特别是慢性或长期哮喘、如迟发性哮喘和气道高应答性)、支气管炎、鼻炎(包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎(pumlenta)、干燥性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎(例如花粉热和血管舒缩性鼻炎))、鼻窦炎、特发性肺纤维化(IPF)、结节病、农民肺、矽肺、石棉沉着症、成人呼吸窘迫综合征、超敏性肺炎、或特发性间质性肺炎；

(f)血管病症，如动脉粥样硬化、贝切特氏病、血管炎、或韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)；

(g)免疫病症，例如自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、斯耶格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、全身性硬化症、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、I型糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、或格雷夫斯氏病(Graves disease)；

(h)眼病，如葡萄膜炎、过敏性结膜炎、或春季结膜炎；

(i)神经病症，如多发性硬化症或脑脊髓炎；

(j)感染或感染相关病症，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、急性或慢性细菌感染、急性或慢性寄生虫感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、脑膜炎、肝炎(甲型、乙型或丙型、或其他病毒性肝炎)、腹膜炎、肺炎、会厌炎、疟疾、登革出血热、利什曼病、链球菌性肌炎、结核分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌、卡氏肺孢子虫肺炎、睾丸炎/副睾丸炎(epidydimitis)、军团杆菌、莱姆病(Lyme disease)、甲型流感、EB(epstein-barr)病毒、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、或盆腔炎；

(k)肾病症，如系膜增生性肾小球肾炎、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾衰竭、尿毒症、或肾病综合征；

(l)淋巴病症，如卡斯尔曼氏病(Castleman's disease)；

(m)免疫系统的或涉及免疫系统的病症，如高IgE综合征、瘤型麻风、家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、或移植物抗宿主病；

(n)肝病症，如慢性活动性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精诱导的肝炎、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、酒精性脂肪肝疾病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或原发性胆汁性肝硬化；

(o)癌症，包括下文所列出的癌症；

(p)烧伤、创伤、外伤、出血或中风；

(q)放射暴露；和/或

(r)肥胖症；和/或

(s)疼痛，如炎症性痛觉过敏。

II.炎症性疾病，包括由于炎症性障碍而发生的炎症，所述炎症性障碍例如自身炎症性疾病，如隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、穆克勒-威尔斯综合征(MWS)、家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)、家族性地中海热(FMF)、新生儿发作多系统炎症性疾病(NOMID)、马吉德综合征(Majeed syndrome)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)、成人发作斯蒂尔氏病(AOSD)、A20单倍剂量不足(HA20)、小儿肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、或铁粒细胞贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热和发育迟缓(SIFD)。

III.免疫性疾病，例如自身免疫性疾病，如急性弥漫性脑炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、抗合成酶综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肾上腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性多腺性衰竭、自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻、克罗恩氏病、1型糖尿病(T1D)、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)(GBS)、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、川崎氏病(Kawasaki's disease)、红斑狼疮包括全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)(包括原发性进行性多发性硬化症(PPMS)、继发性进行性多发性硬化症(SPMS)和复发缓解型多发性硬化症(RRMS))、重症肌无力、眼球阵挛-肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、天疱疮、恶性贫血、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿关节炎(RA)、银屑病性关节炎、幼年特发性关节炎或斯蒂尔氏病、难治性痛风性关节炎、雷特氏综合征、斯耶格伦氏综合征、全身性硬化症、全身性结缔组织障碍、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、普秃、Beliefs病、恰加斯氏病(Chagas'disease)、家族性自主神经异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎(HS)、间质性膀胱炎、神经肌强直、牛皮癣、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、施尼茨勒综合征、巨噬细胞激活综合征、布劳综合征(Blau syndrome)、巨细胞性动脉炎、白癜风或外阴痛；

IV.癌症，包括肺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、胰腺癌、胃癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性髓性白血病(AML)、早幼粒细胞性白血病(APML或APL)、肾上腺癌、肛门癌、基底和鳞状细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因家族肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌和下咽癌、肝癌、肺类癌肿瘤、淋巴瘤(包括皮肤T细胞淋巴瘤)、恶性间皮瘤、黑色素瘤皮肤癌、默克尔(Merkel)细胞皮肤癌、多发性骨髓瘤、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌(包括间变性甲状腺癌)、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、和维尔姆斯肿瘤(Wilms tumour)；

V.感染，包括病毒感染(例如来自流感病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、α病毒(如基孔肯雅病毒和罗斯河病毒)、黄病毒(如登革热病毒和寨卡(Zika)病毒)、疱疹病毒(如EB病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、和KSHV)、痘病毒(如牛痘病毒(改良型牛痘病毒安卡拉)和粘液瘤病毒)、腺病毒(如腺病毒5)或乳头瘤病毒)、细菌感染(例如来自金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、炭疽杆菌、百日咳博德特氏杆菌(Bordatella pertussis)、类鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diptheriae)、破伤风梭菌、肉毒梭菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、单核细胞增生李斯特氏菌、流感嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multicida)、痢疾志贺氏菌、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、肺炎支原体、人型支原体、脑膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌、立氏立克次体(Rickettsiarickettsii)、嗜肺性军团杆菌、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌、痤疮丙酸杆菌、苍白密螺旋体、沙眼衣原体、霍乱弧菌、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)或鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis))、真菌感染(例如来自念珠菌属或曲霉属种类)、原生动物感染(例如来自疟原虫属、巴贝西虫属、贾第虫属、内阿米巴属、利什曼虫属或锥体虫)、蠕虫感染(例如来自血吸虫属、蛔虫、绦虫或吸虫)、和朊病毒感染；

VI.中枢神经系统疾病，如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、运动神经元疾病、亨廷顿氏病、脑型疟疾、肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤、颅内动脉瘤、外伤性脑损伤、多发性硬化症、和肌萎缩性侧索硬化症；

VII.代谢性疾病，如2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、和假性痛风；

VIII.心血管疾病，如高血压、局部缺血、再灌注性损伤(包括MI后缺血再灌注性损伤)、中风(包括缺血性中风)、短暂性缺血性发作、心肌梗塞(包括复发性心肌梗塞)、心力衰竭(包括充血性心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭)、栓塞、动脉瘤(包括腹主动脉瘤)、心血管风险降低(CvRR)、和心包炎(包括卓斯勒氏综合征(Dressler's syndrome))；

IX.呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺障碍(COPD)、哮喘(如过敏性哮喘和类固醇抗性哮喘)、石棉沉着症、矽肺、纳米颗粒诱导的炎症、囊性纤维化、和特发性肺纤维化；

X.肝疾病，包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(包括晚期纤维化阶段F3和F4)、酒精性脂肪肝疾病(AFLD)、和酒精性脂肪性肝炎(ASH)；

XI.肾疾病，包括急性肾脏疾病、高草酸尿症、慢性肾脏疾病、草酸盐肾病、肾钙质沉着症、肾小球肾炎、和糖尿病性肾病；

XII.眼病，包括眼上皮的眼疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)(干性和湿性)、葡萄膜炎、角膜感染、糖尿病性视网膜病、视神经损伤、干眼、和青光眼；

XIII.皮肤疾病，包括皮肤炎(如接触性皮炎和特应性皮炎)、接触性超敏反应、晒伤、皮肤病变、化脓性汗腺炎(HS)、其他引起囊肿的皮肤疾病、和聚合性痤疮；

XIV.淋巴病症，如淋巴管炎和卡斯尔曼氏病；

XV.心理障碍，如抑郁和心理应激；

XVI.移植物抗宿主病；

XVII.骨疾病，包括骨质疏松症、骨硬化病；

XVIII.血液疾病，包括镰状细胞疾病；

XVIX.异常性疼痛，包括机械性异常性疼痛；和

XVX.已确定个体在NLRP3中携带种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。

更具体地，本发明化合物可用于治疗选自以下的适应症：炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

特别地，本发明化合物、或其药学上可接受的盐可用于治疗优选地选自以下的疾病或障碍：自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

因此，作为另一个方面，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物、或根据示例性实例(例如如本文所披露的Ex 001至Ex 104)中任一个的化合物、或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。在另一个实施例中，所述疗法选自可以通过抑制NLRP3炎性小体通路而治疗的疾病。在另一实施例中，所述疾病选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

因此，作为另一个方面，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物、或根据示例性实例(例如如本文所披露的Ex 001至Ex 104)中任一个的化合物、或其药学上可接受的盐，用于在疗法中的使用。在另一个实施例中，所述疗法选自可以通过抑制NLRP3炎性小体通路而治疗的疾病。在另一实施例中，所述疾病选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

在另一方面，本发明提供了通过抑制NLRP3而治疗的治疗疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物、或根据示例性实例(例如如本文所披露的Ex 001至Ex 104)中任一个的化合物、或其药学上可接受的盐。在另一个实施例中，所述疾病选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

在另一个方面，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物、或根据示例性实例(例如如本文所披露的Ex 001至Ex 104)中任一个的化合物、或其药学上可接受的盐，可用于治疗如本文所披露的基本上或完全由NLRP3炎性小体活性、和/或NLRP3诱导的IL-1β和/或NLRP3诱导的IL-18介导的疾病、病症或症状。本文提及的一些疾病、障碍或病症是由于NLRP3的突变(特别是导致NLRP3活性增加)引起的。

因此，作为另一个方面，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物、或根据示例性实例(例如如本文所披露的Ex 001至Ex 104)中任一个的化合物、或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途。在另一个实施例中，所述药物是用于治疗通过抑制NLRP3炎性小体通路而治疗的疾病。在另一实施例中，所述疾病选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

在本发明的另一个实施例中，提供了3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的另一个实施例中，提供了(S)-3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的优选实施例中，提供了(R)-3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。例如，所述疾病或障碍选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

在本发明的一个实施例中，提供了2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的另一个实施例中，提供了(S)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的优选实施例中，提供了(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。例如，所述疾病或障碍选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

在本发明的另一个实施例中，提供了2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的另一个实施例中，提供了(S)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的优选实施例中，提供了(R)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。例如，所述疾病或障碍选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

在本发明的另一个实施例中，提供了2-(6-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的另一个实施例中，提供了2-(6-(((反式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的优选实施例中，提供了2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。例如，所述疾病或障碍选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

在本发明的另一个实施例中，提供了2-(6-((3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的另一个实施例中，提供了2-(6-(((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的另一个实施例中，提供了2-(6-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的另一个实施例中，提供了2-(6-(((1S,3S)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的优选实施例中，提供了2-(6-(((1R,3S)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。例如，所述疾病或障碍选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

在本发明的另一个实施例中，提供了5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的另一个实施例中，提供了(3R,5S)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的另一个实施例中，提供了(3R,5R)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的另一个实施例中，提供了(3S,5S)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。在本发明的优选实施例中，提供了(3S,5R)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌啶-3-醇、或其药学上可接受的盐，用于治疗通过抑制NLRP3通路而治疗的疾病或障碍。例如，所述疾病或障碍选自前述列表，合适地为炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如隐热蛋白相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(SLE)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(PAD)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。特别地，本发明化合物可用于治疗自身炎症性发热综合征(例如CAPS)、镰状细胞疾病、I型/II型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、NASH、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(CvRR)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化)。

对于约50-70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以处于约1-1000mg的一种或多种活性成分、或约1-500mg、或约1-250mg、或约1-150mg、或约1-100mg、或约1-50mg的活性成分的单位剂量中。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于所述受试者的物种、体重、年龄和所治疗的个体病症、障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病的进展所必需的每种活性成分的有效量。

使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用，和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以在约10^-3摩尔浓度与10^-9摩尔浓度之间的范围内。根据施用途径，体内治疗有效量的范围可以在约0.1-500mg/kg之间、或在约1-100mg/kg之间。

本发明的组合产品和组合疗法

“组合”是指呈一种剂量单位形式的固定组合，或组合施用(其中本发明化合物与组合配偶体(partner)(例如下文所解释的另一种药物，也称为“治疗剂”或“共药剂(co-agent)”)可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示协作(例如协同)效应的情况下)。单个组分可以包装在一个药盒中或分开包装。可在施用之前将一种或两种组分(例如粉末或液体)重构或稀释至所需剂量。如本文所用，术语“共同施用”或“组合施用”等意指涵盖向有需要的单个受试者(例如患者)施用所选择的组合配偶物，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。如本文所用，术语“药物组合”意指由多于一种治疗剂的混合或组合所产生的产品，并且包括治疗剂的固定和非固定组合两者。如本文所用，术语“药物组合”是指呈一个剂量单位形式的固定组合；或用于组合施用的非固定组合或成套药盒，其中两种或更多种治疗剂可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分开施用，尤其是其中这些时间间隔允许组合配偶物显示合作性例如协同效应。术语“固定组合”意指治疗剂(例如，本发明化合物和组合配偶物)以单一实体或剂量的形式同时地向患者施用。术语“非固定组合”意指治疗剂(例如，本发明化合物和组合配偶体)作为分开的实体同时地、并行地或依序地施用至患者(没有特定的时间限制)，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种治疗剂的施用。

术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗在本披露中描述的治疗性病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊施用。可替代地，这种施用涵盖以对于每种活性成分的多个或分开的容器(例如片剂、胶囊、粉末和液体)共同施用。可以将粉末和/或液体在施用之前重构或稀释到所希望的剂量。此外，这种施用也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以依序方式使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供药物组合的有益效果。

本发明化合物可以与一种或多种其他的治疗剂同时施用、或在其之前或之后施用。本发明化合物可以通过与其他药剂相同或不同的施用途径分开施用，或在相同的药物组合物中一起施用。治疗剂是例如化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，所述治疗剂当与本发明化合物组合施用至患者时具有治疗活性或增强治疗活性。

在一个实施例中，本发明提供了包含具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐，和至少一种其他治疗剂作为组合制剂的产品，用于在疗法中同时、分开或依序使用。在一个实施例中，所述疗法是治疗由NLRP3介导的疾病或障碍的。作为组合制剂提供的产品包括组合物，所述组合物包含一起在同一药物组合物中的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种其他治疗剂，或者包含呈分开形式(例如呈药盒形式)的具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种其他治疗剂。

在一个实施例中，本发明提供了药物组合，所述药物组合包含具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种另外的治疗剂。任选地，所述药物组合可以包含如上所述的药学上可接受的载体。

在一个实施例中，本发明提供了药盒，所述药盒包含两种或更多种分开的药物组合物，至少一种所述药物组合物包含具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，药盒包含用于分开保留所述组合物的装置，如容器、分开的瓶子、或分开的箔包。这种药盒的实例是泡罩包装，如典型地用于包装片剂、胶囊剂等。

本发明药盒可以用于施用不同剂型(例如，口服和肠胃外)，用于以不同剂量间隔施用分开的组合物或用于相对彼此滴定单独组合物。为了有助于顺应性，本发明药盒典型地包含施用说明书。

在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。此外，可以将本发明化合物和另一种治疗剂一起形成组合疗法：(i)在将组合产品显现于医师前(例如，在包含本发明化合物和另一治疗剂的药盒的情况中)；(ii)在即将施用前由医师自己(或在医师的指导下)；(iii)由患者自己，例如在连续施用本发明化合物和另一治疗剂期间。

因此，本发明提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐用于治疗由NLRP3介导的疾病或病症的用途，其中所述药物被制备成与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由NLRP3介导的疾病或病症的用途，其中所述药物与具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物或其药学上可接受的盐一起施用。

本发明还提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由NLRP3介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物或其药学上可接受的盐被制备成与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，用于在治疗由NLRP3介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述其他治疗剂被制备成与具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物或其药学上可接受的盐一起施用。本发明还提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由NLRP3介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐，或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂，用于在治疗由NLRP3介导的疾病或病症的方法中使用，其中所述其他治疗剂与具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物或其药学上可接受的盐一起施用。

本发明还提供了具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗由NLRP3介导的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂进行了治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由NLRP3炎性小体通路介导的疾病或病症的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用具有式(I)、(II)、(III)和(III-A)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐、或根据前述实施例中任一项(即根据实施例1至11g中任一项)所述的化合物或其药学上可接受的盐进行了治疗。

在一个实施例中，其他治疗剂是可用于治疗如本文所披露的炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病的治疗剂。

在一个实施例中，可用于组合疗法的其他治疗剂选自类法尼醇X受体(FXR)激动剂；抗脂肪变性剂；抗纤维化剂；JAK抑制剂；检查点抑制剂；化学疗法、放射疗法和外科手术；降尿酸疗法；合成代谢剂和软骨再生疗法；IL-17的阻断剂；补体抑制剂；布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK抑制剂)；Toll样受体抑制剂(TLR7/8抑制剂)；CAR-T疗法；抗高血压剂；降胆固醇剂；白三烯A4水解酶(LTAH4)抑制剂；SGLT2抑制剂；β2-激动剂；抗炎剂；非类固醇抗炎药(“NSAID”)；乙酰水杨酸药(ASA)，包括阿司匹林；扑热息痛；再生疗法治疗；囊性纤维化治疗；和动脉粥样硬化治疗。

用于在组合中使用的合适的白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制剂包括但不限于WO2015/092740(代理人案卷号PAT056044-WO-PCT)中披露的化合物。

用于在组合中使用的合适的钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂包括但不限于在US 8,163,704(代理人案卷号PAT053854-WO-PCT)、WO 2011/048112、WO 2011/048148、或WO2010/128152中披露的化合物。

用于在组合中使用的合适β2-激动剂包括但不限于阿福特罗(arformoterol)、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克伦特罗、多培沙明(dopex胺)、非诺特罗、福莫特罗、己双肾上腺素(hexoprenaline)、异丁特罗(ibuterol)、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、间羟异丙基肾上腺素(metaprotenerol)、诺洛米罗(nolomirole)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利托君(ritodrine)、利米特罗(rimoterol)、沙丁胺醇、沙甲胺醇、沙美特罗、西贝奈迪(sibenadet)、索特罗特(sotenerot)、磺酰特罗(sulfonterol)、特布他林、噻拉米特(tiaramide)、妥洛特罗(tulobuterol)、GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、HOKU-81、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基氨基]-5、6,7,8-四氢-2-萘氧基]-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐一水合物、卡莫特罗(carmoterol)、QAB-149和5-[2-(5,6-二乙基茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(1-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄氨基)-4-羟基苯基]-2-[4(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-l,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇,5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1,4苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇、及其组合，其中每一种任选地呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物的形式，并且还任选地呈药理学上相容的酸加成盐的形式。

用于在组合中使用的合适的软骨再生疗法包括但不限于WO 2014/138687(代理人案卷号PAT055625-WO-PCT)中披露的ANGPTL3模拟肽、或WO 2015/175487(代理人案卷号PAT055940-WO-PCT)中披露的软骨形成激活因子。

用于在组合中使用的合适的检查点抑制剂包括但不限于抗PD1抑制剂、抗LAG-3抑制剂、抗TIM-3抑制剂、抗PDL1抑制剂。合适的抗PD1抑制剂包括但不限于WO 2015/112900中披露的抗体分子。合适的抗LAG-3抑制剂包括但不限于WO 2015/138920中披露的抗体分子。合适的抗TIM-3抑制剂包括但不限于WO 2015/117002中披露的抗体分子。合适的抗TIM-3抑制剂包括但不限于WO 2015/117002中披露的抗体分子。合适的抗PDL1抑制剂包括但不限于WO/2016/061142中披露的抗体分子。

用于在组合中使用的合适的Toll样受体抑制剂(TLR7/8抑制剂)包括但不限于WO2018/04081中披露的化合物。

用于在组合中使用的合适的FXR激动剂包括但不限于奥贝胆酸(也称为OCA，Intercept制药公司)、GS9674、依拉雷诺(elafibranor)(GFT505)、GW4064、UPF987、FXR-450、非那明(fexar胺)、胆酸甲酯(methylcolate)、脱氧胆酸甲酯、5β-胆烷酸、5β-胆烷酸7α,12α二醇、NIHS700、地钱素A、地钱素E、MFA-1INT767(也称为WO 2014/085474中披露的6α-乙基-CDCA)、MET409(梅塔科林公司(Metacrine))、EDP-305(英安塔公司(Enanta))、2-[(1R,3r,5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸(也以名称卓匹非索(Tropifexor)已知)、或其药学上可接受的盐、或WO 2012/087519中披露的化合物、或WO 2015/069666中披露的化合物。

用于在组合中使用的合适的JAK抑制剂包括但不限于鲁索利替尼(Ruxolitinib)。

用于在组合中使用的合适的NSAID包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛(acemetacin)、乙酰水杨酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸(amfenac)、安吡昔康(Ampiroxicam)、安妥汀哌(Antolmetinguacil)、阿尼罗酸(Anirolac)、安曲非宁、阿扎丙宗(azapropazone)、贝诺酯、柏莫洛芬(Bermoprofen)、宾达利(bindarit)、溴芬酸、布氯酸、布可龙(Bucolom)、丁苯羟酸、布马地宗(Bumadizon)、布替布芬(butibufen)、布替西雷(Butixirat)、卡巴匹林钙(Carbasalatcalcium)、卡洛芬(carprofen)、三水杨酸胆碱镁(choline magnesium trisalicylate)、塞来昔布(celecoxib)、桂美辛(Cinmetacin)、辛诺昔康(Cinnoxicam)、氯环茚酸(clidanac)、氯丁扎利(Clobuzarit)、地波沙美(Deboxamet)、右布洛芬(dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、屈唵昔康(droxicam)、依尔替酸(Eltenac)、恩芬那酸(Enfenaminsaure)、依特柳酯(Etersalat)、依托度酸(etodolac)、依托芬那酯(etofenamate)、依托考昔(etoricoxib)、苯氯布宗(Feclobuzon)、联苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、非诺洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普地醇(Fepradinol)、非普拉宗(Feprazon)、氟布芬(Flobufen)、夫洛非宁(floctafenine)、氟芬那酸(flufenamicacid)、氟苯柳(flufenisal)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟比洛芬酯(Flurbiprofenaxetil)、呋罗芬酸(Furofenac)、呋洛芬(Furprofen)、葡美辛(Glucametacin)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚布芬(Indobufen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚美辛法呢酯(Indometacinfarnesil)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯苯扎利(lobenzarit)、氯那唑酸(Lonazolac)、氯诺昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(Loxoprofen)、罗美考昔(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic)、甲氯芬(Meclofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉秦(mesalazine)、咪洛芬(Miroprofen)、莫苯唑酸(Mofezolac)、萘丁美酮(nabumeton)、萘普生(naproxen)、尼氟灭酸、奥沙拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、奥昔平酸(Oxipinac)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、帕瑞考昔(parecoxib)、保泰松(phenylbutazone)、培比洛芬(Pelubiprofen)、匹美诺芬(Pimeprofen)、吡拉唑酸(Pirazolac)、吡罗昔康(Priroxicam)、吡丙芬(pirprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、普力非隆(Prifelon)、普力诺莫(Prinomod)、丙谷美辛(Proglumetacin)、丙喹宗(Proquazon)、丙替嗪酸(Protizininsaure)、罗非考昔(rofecoxib)、氯马扎利(Romazarit)、水杨酰胺(salicylamide)、水杨酸(salicylic acid)、沙米司坦(Salmi Stein)、沙那西定(Salnacedin)、双水杨酯(salsalate)、苏灵大(sulindac)、舒多昔康(sudoxicam)、舒洛芬(suprofen)、他尼氟酯(Talniflumate)、替尼达普(tenidap)、替诺柳(Tenosal)、替诺昔康(tenoxicam)、替泊沙林(tepoxalin)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、塔罗米德(Taramid)、替洛芬阿酯(Tilnoprofenarbamel)、替美加定(timegadine)、替诺立定(Tinoridin)、硫平酸(Tiopinac)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、乌芬那酯(Ufenamat)、瓦德考昔(valdecoxib)、希莫洛芬(Ximoprofen)、扎托洛芬(zaltoprofen)、唑利洛芬(Zoliprofen)及其组合。

合适的BTK抑制剂包括例如依鲁替尼(Ibrutinib)、阿卡拉布替尼(Acalabrutinib)(ACP-196)、依沃卢替尼(Evobrutinib)；Fenebrutinib；替卢替尼(Tirabrutinib)(ONO-4059、GS-4059)；泽布替尼(Zanubrutinib)(BGB-3111)、司培卢替尼(Spebrutinib)(CC-292、AVL-292)、珀舍替尼(Poseltinib)(HM-71224、LY3337641)、维卡布瑞替尼(Vecabrutinib)(SNS-062)、BMS-986142；BMS986195；PRN2246；PRN1008、M7583、CT1530、BIIBO68、AC-0058TA、ARQ-531、TAK-020、TG1701或WO 2015/079417、WO 2015/083008、WO 2015/110923、WO 2014/173289、WO 2012/021444、WO 2013/081016、WO 2013/067274、WO 2012/170976、WO 2011/162515、US2017/119766、WO 2016/065226、US9,688,676、WO 2016/201280、WO 2017/059702、US9,630,968、US2014/0256734、WO 2017118277、WO2014/039899、WO/16/105531、WO 2018/005849、WO 2013/185082中或J.Med.Chem.[药物化学杂志],2016,59(19),9173–9200中所述的化合物。在特别感兴趣的之中，BTK抑制剂包括WO 2014/039899中所述的实例31的化合物、具有以下结构的化合物：

如Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志],2016,59(19),9173-9200中作为化合物14f所述的；US2017/119766中所述的实例2的化合物、WO 2016/065226中所述的实例223的为以下的化合物：

或WO 2016/201280中所述的化合物1、WO 2017/059702中所述的化合物1、或WO2017/118277中所述的化合物1；或其药学上可接受的盐。

在其他特别感兴趣的之中，BTK抑制剂包括WO 2015/079417中所述的化合物，例如选自以下的化合物：N-(3-(5-((1-丙烯酰氮杂环丁-3-基)氧基)-6-氨基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-((1-丙炔酰氮杂环丁-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙酰基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-乙基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(丁-2-烯酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；(S)-N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和N-(3-(6-氨基-5-(3-(N-甲基丙烯酰胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺；或其药学上可接受的盐。

实例

本发明的实例

通过以下实例和合成方案进一步说明本披露，这些实例和合成方案不应被解释为将本披露的范围或精神限制于本文所述的特定程序。应理解的是，提供这些实例是为了说明某些实施例，并且不旨在由其限制本披露的范围。应进一步理解的是，可以采用本领域技术人员自身可以想到的各种其他实施例、修改及其等效物，而不脱离本披露的精神和/或所附权利要求的范围。

本披露的化合物可以通过有机合成领域已知的方法制备。在所有方法中，应理解的是，根据一般化学原理，在必要时可使用敏感基团或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(2014)Protective Groups in OrganicSynthesis[有机合成中的保护基团],第5版,John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司])操作保护基团。使用本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。

除非另有说明，否则使用从商业供应商处收到的试剂和溶剂。

化学名称使用来自剑桥软件(CambridgeSoft)的ChemBioDraw Ultra v14生成。

温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，所有蒸发均在减压下，典型地在约15mmHg与100mm Hg(＝20-133毫巴)之间进行。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法(例如，微量分析和光谱特征(例如，MS、IR、NMR))确认。使用的缩写是本领域常规的那些缩写。

缩写

AcOH 乙酸

ASC 细胞凋亡相关斑点样蛋白

BINAP (2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基)

BippyPhos 5-(二-叔-丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4-二吡唑

Boc 叔丁氧基羰基

CAPS 隐热蛋白相关周期性综合征

DAMP 危险激活分子模式

DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯

DIPEA N-二异丙基乙胺

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

h 小时

HCl 氯化氢

HTRF 均相时间分辨荧光

Hz/MHz 赫兹/兆赫兹

IC₅₀ 半数最大抑制浓度

IL-1β 白介素1β

IR 红外

LC-MS 液相色谱-质谱法

LPS 来自大肠杆菌O111:B4的脂多糖

LRR 富亮氨酸重复序列

M 摩尔

mCPBA 3-氯过氧苯甲酸

MEK 甲基乙基酮；丁-2-酮

MeOH 甲醇

min 分钟

mL/L 毫升/升

mmol 毫摩尔

NASH 非酒精性脂肪性肝炎

NBD 核苷酸结合位点结构域

NLR NOD样受体

NMP 1-甲基吡咯烷-2-酮

NMR 核磁共振

PAD 外周动脉疾病

PAMP 病原体激活分子模式

Pd/C 钯碳

PMA 佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯

ppm 百万分率

RP 反相

RPMI 罗斯威尔公园纪念研究所(Roswell Park MemorialInstitute)

RT 室温–以摄氏度计

Rt 保留时间

SFC 超临界流体色谱法

SLE 全身性红斑狼疮

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TMEDA N,N,N’,N’-四甲基乙烷-1,2-二胺

TMS 四甲基硅烷

TNF-α 肿瘤坏死因子-α

UPLC 超高效液相色谱法

XantPhos-Pd-G2 氯[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)

分析细节

·NMR:在Bruker Ultrashield^TM 400(400MHz)或Bruker Ascend^TM(400MHz)或Bruker cryo system(600MHz)光谱仪上进行测量，使用或不使用四甲基硅烷(TMS)作为内标。将化学位移(δ值)以TMS的低场ppm报告，光谱分裂模式被指定为，单信号(s)、双信号(d)、三重信号(t)、四重信号(q)、五重信号(quint)、七重信号(sept)、多重信号、未解析的或重叠信号(m)、宽信号(br)。氘代溶剂在括号内给出并且具有二甲亚砜(δ2.50ppm)、甲醇(δ3.31ppm)、氯仿(δ7.26ppm)或如NMR光谱数据中所指示的其他溶剂的化学位移。

·LC-MS:系统：带沃特世(Waters)SQ检测器的沃特斯Acquity UPLC。

柱：Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm，柱温：60℃。

梯度：1.4min内从5％B到98％B，A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝乙腈+0.04％甲酸，流速：1.0mL/min。

质谱结果作为质荷比报告。

制备方法

·快速柱色谱系统：

系统：泰里迪尼爱斯科公司(Teledyne ISCO)，CombiFlash Rf。

柱：预装填的RediSep Rf滤筒。

典型地将样品吸附在Isolute上。

·非手性反相(RP)色谱法：

系统：吉尔森自动纯化LC系统

Sunfire C18 5um 30x100mm柱。

检测： 吉尔森UV/VIS 155检测器

柱温： RT

洗脱液A： 水+0.1％TFA

洗脱液B： 乙腈

流速： 30mL/min

梯度：

·手性正相色谱法：

系统： 吉尔森自动纯化LC系统

检测： 吉尔森UV/VIS-155检测器

柱温： RT

·非手性超临界流体色谱法(SFC)：

系统： 沃特世SFC-100SFC系统

检测： 沃特世2998PDA检测器

沃特世3100质谱仪

洗脱液A： CO₂

洗脱液B： 如实例中所述

·手性超临界液相色谱法(SFC)：

系统： 沃特世SFC-100SFC系统

检测： 沃特世2998PDA检测器

沃特世3100质谱仪

洗脱液A： CO₂

洗脱液B： 如实例中所述

用于合成本发明化合物的所有起始物质、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。

中间体的合成

硼酸盐中间体的合成

3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚和 5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯酚，Int B001

(1)3-氯-2-碘-5-(三氟甲基)苯酚和5-氯-2-碘-3-(三氟甲基)苯酚，Int B002

将3-氯-5-(三氟甲基)苯酚(10g，50.9mmol)和氢化钠(2.44g，102mmol)在150mL的甲苯中的混合物在0℃搅拌30min。然后添加碘(12.9g，50.9mmol)并且将溶液在0℃搅拌3h。然后将反应混合物用浓HCl酸化以给出最终pH为4-5。将其用EtOAc萃取，并将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将位置异构体的粗混合物照原样使用于下一步骤。LC-MS:Rt＝1.10和1.12min；MS m/z 320.9[M-H]-。

(2)5-氯-1-(乙氧基甲氧基)-2-碘-3-(三氟甲基)苯和1-氯-3-(乙氧基甲氧基)- 2-碘-5-(三氟甲基)苯，Int B003

将(氯甲氧基)乙烷(7.25mL，62.5mmol)添加到Int B002(16g，49.6mmol)和Cs₂CO₃(16.2g，49.6mmol)在70mL DMF中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌18h。添加更多的(氯甲氧基)乙烷(2.88mL，24.8mmol)并继续搅拌24h。将悬浮液经硅藻土过滤并蒸发滤液，以产生呈位置异构体混合物的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。LC-MS:Rt＝1.37和1.38min。

(3)2-(2-氯-6-(乙氧基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂环戊硼烷和2-(4-氯-2-(乙氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3, 2-二氧杂环戊硼烷，Int B004

将Int B003(11.9g，31.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(9.08mL，62.5mmol)和NEt₃(13.08mL，94mmol)在60mL 1,4-二噁烷中的溶液用氮气吹扫。添加Pd(OAc)₂(0.35g，1.56mmol)和联苯基-2-基-二环己基膦(1.1g，3.13mmol)并将所得混合物在80℃搅拌3h。添加更多的Pd(OAc)₂(0.35g，1.56mmol)并继续加热13h。将反应冷却至室温，用饱和NH₄Cl溶液、水和盐水洗涤以得到橙色油状物。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至100％)进行纯化，以得到呈位置异构体混合物的标题化合物。LC-MS:Rt＝1.43min。

(4)3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚 和5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯酚，Int B001

将Int B004(8.5g，22.34mmol)和TFA(25.8mL，670.2mmol)在25mL CH₂Cl₂中的溶液用氮气吹扫并在0℃搅拌1h。将混合物用饱和NH₄Cl溶液、水和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发，以得到橙色油状物。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至5％)进行纯化，以得到呈位置异构体混合物的标题化合物。LC-MS:Rt＝1.23min和1.28min；MS m/z 321.1[M-H]-。

(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸，Int B005

(1)3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚，Int B006

将LiOH(26.5g，630.33mmol)、Pd₂(dba)₃(3.85g，4.20mmol)和BippyPhos(4.25g，8.40mmol)添加到1-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(50g，210.11mmol)在500mL 1,4-二噁烷和50mL H₂O中的溶液中。将反应混合物用氮气吹扫并在100℃加热16h。将反应混合物冷却至室温，通过垫过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用1.5M HCl洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗物质通过柱色谱法在硅胶上使用石油醚和EtOAc(从0％至15％)进行纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)7.01(s,1H),6.88(s,1H),6.82(s,1H),5.11(br s,1H),2.36(s,3H)。LC-MS:Rt＝0.95min；MS m/z 175.0[M-H]-。

(2)2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚，Int B007

向Int B006(13.03g，74mmol)在370mL甲苯中的冰冷溶液中添加NaH(在矿物油中的60％分散体，5.92g，148mmol)。将悬浮液在0℃搅拌30分钟，然后分批缓慢添加碘(18.77g，74mmol)并继续搅拌3h。将混合物用水稀释、用2M HCl酸化至pH＝5并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上(220g)使用环己烷和EtOAc(从5％至100％)进行纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)7.08–7.04(m,2H),5.74(s,1H),2.50(s,3H)。LC-MS:Rt＝1.11min；MS m/z 301.0[M-H]-。

(3)2-碘-1-甲氧基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯，Int B008

将K₂CO₃(24g，172.22mmol)、甲基碘(8.1mL，129.13mmol)和Int B007(26g，86.09mmol)在300mL无水丙酮中的混合物在室温搅拌5h。然后将其过滤并蒸发滤液。将残余物溶解在CH₂Cl₂中，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发，以得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)7.15(s,1H),6.84(s,1H),3.93(s,3H),2.54(s,3H)。

(4)2-(2-甲氧基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼烷，Int B009

将频那醇硼烷(50.5mL，348.03mmol)、联苯基-2-基-二环己基膦(2.44g，6.96mmol)、Pd(OAc)₂(1.55g，6.96mmol)和NEt₃(48.5mL，348.03mmol)添加到Int B008(22g，69.61mmol)在300mL无水1,4-二噁烷(300mL)中的溶液中。将应混合物用氮气吹扫并加热至100℃持续16h。冷却至室温后，将其通过垫过滤并用EtOAc洗涤。蒸发滤液并将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用石油醚和EtOAc(从0％至10％)进行纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)7.02(s,1H),6.85(s,1H),3.84(s,3H),2.40(s,3H),1.40(s,9H)。

(5)(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸，Int B005

在0℃，将BBr₃(1M在CH₂Cl₂中，95mL，94.86mmol)添加到Int B009(12g，37.95mmol)在150mL无水CH₂Cl₂中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30min，在这之后将其小心倒入约250mL 10％NaOH溶液中，使得pH保持为约9。将所得混合物用CH₂Cl₂洗涤。分离水层，并用1.5M HCl调节至pH 5。将滤除的沉淀固体用石油醚洗涤并在真空下干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)6.94(s,1H),6.82(s,1H),2.29(s,3H)。MS(ESI):m/z 219.8[M-H]-

3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚， Int B010

(1)1-(乙氧基甲氧基)-2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯，Int B011

将(氯甲氧基)乙烷(3.35g，35.50mmol)滴加至Int B007(8.50g，28.10mmol)和Cs₂CO₃(9.17g，28.10mmol)在30mL干DMF中的白色悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌2h，然后将其蒸发至干燥。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和EtOAc(从0％至5％)进行纯化，以得到标题化合物。LC-MS:Rt＝1.39min。

(2)2-(2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷，Int B012

将Int B011(10g，27.80mmol)、4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(20.15mL，139mmol)和NEt₃(28.6mL，205mmol)在60mL 1,4-二噁烷中的溶液用氮气吹扫。添加Pd(OAc)₂(0.81g，3.61mmol)和联苯基-2-基-二环己基膦(2.33g，6.66mmol)并将混合物在80℃搅拌18h。然后将其冷却至室温，用EtOAc稀释并用饱和NH₄Cl、水和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥、过滤且蒸发。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和CH₂Cl₂(从0％至20％)进行纯化，以得到标题化合物。LC-MS:Rt＝1.40min。

(3)3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)

苯酚，Int B010

在0℃，将TFA(44.9mL，583mmol)缓慢添加至Int B012.(7.00g，19.43mmol)在250mL CH₂Cl₂中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌20min并且然后蒸发。将所得油状物通过柱色谱法在硅胶上使用环己烷和CH₂Cl₂(从0％至100％)进行纯化，以得到标题化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.80(s,1H),6.92(s,1H),6.82(s,1H),2.30(s,3H),1.30(s,12H)。LC-MS：Rt＝1.38min；MS m/z 301.1[M-H]-3,5-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚，Int B013

(1)2-碘-3,5-二甲基苯酚，Int B014

将3,5-二甲基苯酚(1g，8.2mmol)溶解在40mL甲苯中并冷却至0℃。分批添加NaH(在矿物油中的60％分散体，655mg，16.4mmol)并将混合物在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌10min，并最终再次冷却至0℃。然后分批添加碘(2.08g，8.2mmol)并继续搅拌30min。通过添加0.5M HCl淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(100g)上使用正庚烷和EtOAc(从0％至20％)进行纯化，之后使用正庚烷和EtOAc(5％)运行第二次(等度)纯化，以得到呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.07(s,1H),6.60(s,1H),6.51(s,1H),2.30(s,3H),2.15(s,3H)。LC-MS:Rt＝1.03min；MS m/z 246.9[M-H]-

(2)1-(乙氧基甲氧基)-2-碘-3,5-二甲苯，Int B015

向Int B014(660mg，2.66mmol)在6mL DMF中的溶液添加Cs₂CO₃(867mg，2.66mmol)，之后添加(氯甲氧基)乙烷(311μL，3.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过添加水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(50g)上使用正庚烷和EtOAc(从0％至10％)进行纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)6.82(s,1H),6.74(s,1H),5.27(s,2H),3.69(q,2H),2.35(s,3H),2.23(s,3H),1.13(t,3H)。LC-MS:Rt＝1.36min；MS m/z 307.2[M+H]⁺

(3)2-(2-(乙氧基甲氧基)-4,6-二甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼烷，Int B016

向Int B015(393mg，1.28mmol)在2.5mL 1,4-二噁烷中的溶液添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(373μL，2.57mmol)和NEt₃(537μL，3.85mmol)并将小瓶用氮气吹扫。添加Pd(OAc)₂(14.4mg，64μmol)和联苯基-2-基-二环己基膦(45mg，0.128mmol)，将小瓶密封并在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，通过添加水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(50g)上使用正庚烷和EtOAc(从0％至20％)进行纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)6.63(s,1H),6.60(s,1H),5.13(s,2H),3.64(q,2H),2.23(s,3H),2.20(s,3H),1.29(s,12H),1.12(t,3H)。LC-MS:Rt＝1.36min；MS m/z 307.2[M+H]⁺

(4)3,5-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚，Int B013

将Int B016(486mg，1.59mmol)在25mL CH₂Cl₂中的溶液冷却至-30℃并缓慢添加TFA(611μL，7.94mmol)。1h后，通过添加水在-30℃淬灭反应。通过添加1M NaHCO₃溶液中和混合物并用CH₂Cl₂萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发，以得到呈黄色油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.72(s,1H),6.43(s,1H),6.38(s,1H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.30(s,12H)。LC-MS:Rt＝1.37min；MS m/z 249.2[M+H]⁺

(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)硼酸，Int B017

将1-甲氧基-3,5-二甲苯(1.04mL，7.34mmol)和TMEDA(2.44mL，16.15mmol)溶解在16mL Et₂O中，并在氮气下冷却至0-5℃。将n-BuLi(1.6M在己烷中，10.1mL，16.15mmol)滴加至无色溶液，将温度保持低于10℃。将所得黄色悬浮液在室温搅拌1h，然后将其冷却至-78℃。在约4min的时间段期间，添加B(OMe)₃(1.15mL，10.28mmol)，将温度保持低于-70℃。在-78℃继续搅拌20min，然后允许反应混合物温热至室温过夜。通过添加水将其淬灭并用4MHCl酸化至pH 1。将混合物用CH₂Cl₂萃取3次并蒸发合并的有机萃取物。将残余物溶解在MeOH中，并用正庚烷洗涤两次。蒸发较低的MeOH层，以得到呈黄色半固体的标题化合物。LC-MS:Rt＝0.74min；MS m/z 180.9[M+H]⁺

(2,4-二氯-6-羟基苯基)硼酸和3,5-二氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环 戊硼烷-2-基)苯酚，Int B018

(1)3,5-二氯-2-碘苯酚，Int B019

在0℃在氮气下将NaH(在矿物油中的60％分散体，1.472g，36.8mmol)分批添加到3,5-二氯苯酚(2.00g，12.27mmol)在30mL无水甲苯中的溶液中。允许所得混合物温热至室温，并搅拌30min。然后将悬浮液冷却至0℃并非常缓慢的添加碘(2.49g，9.82mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5h，然后通过添加1M HCl淬灭并用CH₂Cl₂萃取。将有机萃取物用盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(50g)上使用正庚烷和EtOAc(从0％至50％)进行纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)11.32(s,1H),7.14(d,1H),6.81(d,1H)。LC-MS:Rt＝1.09min；MS m/z 287.0[M-H]-

(2)1,5-二氯-3-(乙氧基甲氧基)-2-碘苯，Int B020

将(氯甲氧基)乙烷(1.004g，10.62mmol)、Int B019(2.8g，8.43mmol)和Cs₂CO₃(2.75g，8.43mmol)在25mL DMF中的悬浮液在室温搅拌22h。通过添加水淬灭反应混合物，并分离各层。将水层用CH₂Cl₂萃取并将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(100g)上使用正庚烷和EtOAc(从0％至25％)进行纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.39(d,1H),7.13(d,1H),5.39(s,2H),3.69(q,2H),1.14(t,3H)。

(3)2-(2,4-二氯-6-(乙氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊 硼烷，Int B021

将Int B020(2.7g，7.78mmol)、4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(1M在THF中，15.56mL，15.56mmol)和NEt₃(3.25mL，23.34mmol)在15mL 1,4-二噁烷中的溶液用氮气吹扫30min。然后，添加Pd(OAc)₂(87mg，0.389mmol)和联苯基-2-基-二环己基膦(273mg，0.778mmol)并将混合物在80℃搅拌20h。通过添加饱和NH₄Cl淬灭反应混合物，并分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，然后蒸发以得到橙色油状物。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(100g)上使用正庚烷和EtOAc(从0％至20％)进行纯化，之后在硅胶(50g)上使用正庚烷和EtOAc(从0％至5％)进行第二次色谱法纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.17(d,1H),7.11(d,1H),5.26(s,2H),3.64(q,2H),1.31(s,12H),1.12(t,3H)。

(4)(2,4-二氯-6-羟基苯基)硼酸和3,5-二氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 环戊硼烷-2-基)苯酚，Int B018

将Int B021(880mg，2.54mmol)在10mL CH₂Cl₂中的溶液冷却至0℃。添加TFA(3.91mL，50.7mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1h。通过添加饱和NH₄Cl淬灭混合物。分离各层，并将有机萃取物用水和盐水洗涤。蒸发溶剂以得到呈混合物的标题化合物，将其不经纯化而使用。LC-MS:Rt＝0.76min和1.32min；MS m/z 205.0[M-H]-和289.0[M+H]⁺

3-氯-5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚和5-氯-3- 氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚，Int B022

类似于如上所述的Int B018从3-氯-5-氟苯酚开始合成位置异构体的混合物。LC-MS:Rt＝1.25min。

(2-羟基-4,6-双(三氟甲基)苯基)硼酸，Int B023

在0℃在氮气下，向(2-甲氧基-4,6-双(三氟甲基)苯基)硼酸(500mg，1.736mmol)在10mL CH₂Cl₂中的溶液滴加BBr₃(1M在CH₂Cl₂中，8.68mL，8.68mmol)。允许所得淡橙色溶液温热至室温并搅拌17h。将反应混合物倒入冰-水(约30mL)中并通过添加2M NaOH将pH调节至10。分离水层，通过添加2M HCl酸化至pH 1并用CH₂Cl₂萃取，之后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(25g)上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至5％)进行纯化，以得到呈米色固体的标题化合物。LC-MS:Rt＝0.81min；MSm/z 273.1[M-H]-6-卤代-哒嗪-3-胺中间体的合成

(R)-6-氯-N-(1-乙基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺，Int P024

向3,6-二氯哒嗪(3g，20.13mmol)和(R)-1-乙基哌啶-3-胺(5.24g，22.15mmol)在80mL NMP中的溶液添加DIPEA(17.59mL，101mmol)并将反应混合物在150℃搅拌48h。然后将其冷却至室温，倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至10％)进行纯化，以提供标题化合物。LC-MS:Rt＝0.42min；MS m/z 241.2[M+H]⁺

(R)-6-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺，IntP025

在150℃将3,6-二氯哒嗪(500mg，3.26mmol)、(R)-1-甲基哌啶-3-胺(379mg，3.32mmol)和DIPEA(505mg，3.91mmol)在4mL NMP中的混合物加热4h。将反应冷却至室温并蒸发至干燥。将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和Na₂CO₃溶液洗涤。将水层用EtOAc再萃取3次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发以给出深橙色油状物，将其通过柱色谱法在硅胶(50g)上使用CH₂Cl₂和含有5％NH₄OH(从0％至10％)的MeOH进行纯化，以得到标题化合物。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.34(d,1H),7.00(d,1H),6.92(d,1H),4.03–3.93(m,1H),2.90–2.70(m,1H),2.58–2.51(m,1H)与DMSO信号重叠,2.19(s,3H),2.12–1.87(m,2H),1.84–1.75(m,1H),1.74–1.64(m,1H),1.57–1.47(m,1H),1.37–1.23(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.34min；MS m/z 227.2[M+H]⁺

(R)-6-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3-胺，Int P026和(R)-6- 氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-胺，Int P027

在110℃将3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(3.4g，15.67mmol)、(R)-1-甲基哌啶-3-胺(2.468mL，18.80mmol)和DIPEA(8.21mL，47.0mmol)在5mL 1-丁醇中的溶液加热20h。蒸发反应混合物并将粗制物通过柱色谱法在硅胶(220g)上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至10％)进行纯化和分离。将含有Int P026(第一次洗脱)或Int P027(第二次洗脱)的级分分开合并并蒸发。然后单独地将两种产物在CH₂Cl₂和1M NaOH之间分配。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发，以分别给出标题化合物Int P026(呈棕色油状物)和Int P027(呈淡黄色固体)。

Int P026(第一次洗脱)：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.91(s,1H),6.22(d,1H),4.44-4.27(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.42-2.28(m,1H),2.18(s,3H,与m重叠,2H),1.71-1.58(m,3H),1.56-1.43(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.52min；MS m/z 295.1[M+H]⁺

Int P027(第二次洗脱)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.50(d,1H),7.39(s,1H),4.12-4.02(m,1H),2.79-2.64(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.17(s,3H,与m重叠,1H),2.08-1.98(m,1H),1.81-1.63(m,2H),1.58-1.46(m,1H),1.43-1.30(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.59min；MS m/z295.1[M+H]⁺

顺式-3-((6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁-1-醇，Int P028和 顺式-3-((6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁-1-醇，Int P029

将3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(1g，4.61mmol)、顺式-3-氨基-1-甲基环丁-1-醇盐酸盐(0.698g，5.07mmol)和DIPEA(2.415mL，13.83mmol)在5mL 1-丁醇中的溶液在180℃在微波设备中加热1h。将反应混合物在EtOAc和10％NaHCO₃溶液之间分配。将有机萃取物用盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(40g)上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至10％)进行纯化和分离。将含有产物的级分分开合并并蒸发，以分别给出标题化合物Int P028(第一次洗脱)(呈褐色油状物)和Int P029(第二次洗脱)(呈淡黄色固体)。

Int P028(第一次洗脱)：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.87(s,1H),6.91(d,1H),4.94(s,1H),4.19–4.01(m,1H),2.44–2.35(m,2H),2.19–2.10(m,2H),1.27(s,3H)。LC-MS:Rt＝0.82min；MS m/z 282.1[M+H]⁺

Int P029(第二次洗脱)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.83(d,1H),7.24(s,1H),5.06(s,1H),4.02–3.87(m,1H),2.46–2.37(m,2H),1.99–1.88(m,2H),1.27(s,3H)。LC-MS:Rt＝0.82min；MS m/z 282.1[M+H]⁺

(R)-6-氯-4-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺，Int P030和(R)-6-氯-5-甲 基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺，Int P031

将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(1.02g，6.26mmol)、(R)-1-甲基哌啶-3-胺(0.986mL，7.51mmol)和DIPEA(3.28mL，18.77mmol)在5mL NMP中的溶液在180℃在微波辐射下加热2h。将反应混合物大部分蒸发并将残余物在CH₂Cl₂和1M NaOH之间分配。将有机层用盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(40g)上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至20％)进行纯化，以产生呈位置异构体的约1:3混合物的标题化合物。将混合物通过手性SFC(柱：ChiralPak AY，250×30mm，5μm；在38℃，洗脱液B：35％EtOH+0.1％NH₄OH，流速：50mL/min，压力：100巴，循环时间：8min.)进一步纯化和分离，以分别提供标题化合物IntP030(第一次洗脱)(呈橙色油状物)和Int P031(第二次洗脱)(呈棕色固体)。

Int P030(第一次洗脱)：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)6.99(s,1H),4.97(br s,1H),4.50–4.42(m,1H),2.69-2.38(m,3H),2.25(s,3H),2.18-2.25(m,1H)与2.13(s,3H)重叠,1.89-1.77(m,1H),1.74-1.67(m,1H),1.61-1.51(m,2H)。LC-MS:Rt＝0.40min；MS m/z241.1[M+H]⁺

Int P031(第二次洗脱)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)6.52(s,1H),5.13(br s,1H),4.08-3.97(m,1H),2.65-2.33(m,3H),2.32–2.24(m,1H)与2.26(s,3H)和2.25(s,3H)重叠,1.75-1.69(m,1H),1.69-1.52(m,3H)。LC-MS:Rt＝0.43min；MS m/z 241.1[M+H]⁺

可替代地，使用以下描述的区域选择性途径制备取代的哒嗪中间体Int P030：

(R)-6-氯-4-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺，Int P030

(1) 6-氯-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮，Int P032

将6-氯-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(25g，173mmol)、1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(36.5g，182mmol)、K₂CO₃(47.8g，346mmol)和Bu₄NBr(2.79g，8.65mmol)溶解在300mL乙腈中。将混合物加热至90℃并搅拌2.25h。将混合物冷却至室温，并经垫过滤。将滤液在减压下蒸发至干燥，以得到呈棕色油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LC-MS:Rt＝0.98min；MS m/z 265.1[M+H]⁺

(2)(R)-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3(2H)- 酮，Int P033

将Int P032(30.5g，115.3mmol)、(R)-1-甲基哌啶-3-胺(15g，131mmol)和Cs₂CO₃(75g，231mmol)在300mL无水甲苯中的混合物用氮气吹扫5min。然后，相继地添加Pd(OAc)₂(1.3g，5.79mmol)和BINAP(8g，12.85mmol)并将反应混合物在回流下搅拌3h。然后将其冷却至室温，并经垫过滤。将滤饼用甲苯洗涤。将滤液在减压下蒸发至干燥，以得到呈棕色油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。LC-MS:Rt＝0.51min；MS m/z343.5[M+H]⁺

(3)(R)-5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮，Int P034

将Int P033(39.4g，115mmol)溶解在250mL TFA中。将深棕色混合物在回流下搅拌2天。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶解在200mL乙腈和5mL水中并再次蒸发至干燥。将所得黑色油状物用Et₂O研磨。移取出上清液并在高真空下干燥剩余棕色油状物，以得到标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。LC-MS:Rt＝0.19/0.25min(注射峰)；MS m/z223.2[M+H]⁺

(4)(R)-6-氯-4-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)哒嗪-3-胺，Int P030

将POCl₃(250mL)添加到Int P034(38.7g，115mmol)在250mL干乙腈中的溶液并将混合物在回流下加热2.5天。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干燥。将黑色油状残余物溶解在200mL的乙腈中。将该溶液滴加(强烈放热)至冰冷的Na₂CO₃饱和溶液。通过添加30％NaOH将pH调节至>12。将该黑色混合物蒸发至干燥，然后用CH₂Cl₂和MeOH的1:1混合物进行处理。将该黑色悬浮液在室温下搅拌30min。然后将其通过垫过滤并将滤饼用更多的CH₂Cl₂和MeOH(约500mL)的1:1混合物洗涤。将滤液蒸发至干燥，得到呈黑色固体的标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。LC-MS:Rt＝0.43min；MS m/z 241.1[M+H]⁺

顺式-3-((6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁-1-醇，Int P035和顺式-3- ((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁-1-醇，IntP036

将顺式-3-氨基-1-甲基环丁-1-醇(309mg，2.392mmol)、3,6-二氯-4-甲基哒嗪(300mg，1.840mmol)和DIPEA(1.3mL，7.36mmol)在1.9mL 1-丁醇中的溶液在180℃在微波设备中加热90分钟。蒸发反应混合物并将粗橙色油状物在EtOAc和2M Na₂CO₃溶液之间分配。将有机萃取物用盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤且蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(40g)上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至5％)进行纯化和分离。将含有产物的级分分开合并并蒸发，以分别给出标题化合物Int P035(第一次洗脱)(呈米色固体)和Int P036(第二次洗脱)(呈白色固体)。

Int P035(第一次洗脱)：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)7.02(s,1H),4.38(br s,1H),4.32–4.20(m,1H),2.77–2.63(m,2H),2.11(s,3H),2.09–2.00(m,2H),1.96(s,1H),1.45(s,3H)。LC-MS:Rt＝0.58min；MS m/z 228.1[M+H]⁺

Int P036(第二次洗脱)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)6.52–6.47(m,1H),5.81–5.69(m,1H),3.91–3.76(m,1H),2.76(s,1H),2.72–2.63(m,2H),2.29(d,3H),2.18–2.08(m,2H),1.43(s,3H)。LC-MS:Rt＝0.58min；MS m/z 228.1[M+H]⁺

顺式-3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基环丁-1-醇，Int P037

将3,6-二氯哒嗪(1g，6.71mmol)、顺式-3-氨基-1-甲基环丁-1-醇(0.970g，7.05mmol)和DIPEA(4.1mL，23.49mmol)在8mL 1-丁醇中的溶液在180℃在微波辐射下加热1h。将反应混合物倒入水中并EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤且蒸发。将粗制物用乙腈研磨20min，滤出并再一次用乙腈洗涤，以给出呈米色固体的标题化合物。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.33(重叠d,1H和br s,1H),6.84(d,1H),4.98(s,1H),3.91–3.78(m,1H),2.42–2.34(m,2H),1.96–1.86(m,2H),1.26(s,3H)。LC-MS:Rt＝0.53min；MS m/z 214.1[M+H]⁺

(1S,3R)-3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)环己-1-醇，Int P038

将3,6-二氯哒嗪(100mg，0.671mmol)、(1S,3R)-3-氨基环己-1-醇(102mg，0.671mmol)和DIPEA(0.352mL，2.014mmol)的溶液在180℃在微波设备中加热1小时。将残余物溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。柱色谱法在硅胶(12g)上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至10％)提供了呈粘性固体的标题化合物。LC-MS:Rt＝0.55min；MS m/z 228.1[M+H]⁺

(R)-3-氯-6-((1-甲基哌啶-3-基)氧代)哒嗪，Int P039

向3,6-二氯哒嗪(150mg，1.0mmol)和(R)-3-羟基-1-甲基哌啶(128mg，1.1mmol)在1mL 1,4-二噁烷中的冰冷混合物缓慢添加NaH(60％在矿物油中，161mg，4.0mmol)，并将悬浮液在0℃搅拌1h。然后通过小心添加水将其淬灭并用1M HCl酸化。分离水层并用EtOAc洗涤，然后通过添加饱和Na₂CO₃溶液碱化并用EtOAc萃取。蒸发有机萃取物并将粗制物通过柱色谱法在硅胶(25g)上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至20％)进行纯化，以得到呈无色油状物的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.76(d,1H),7.31(d,1H),5.22–5.14(m,1H),2.90–2.82(m,1H),2.48–2.43(m,1H)与DMSO信号重叠,2.24–2.19(m,1H),2.17(s,3H),2.14–2.05(m,1H),2.02–1.92(m,1H),1.79–1.72(m,1H),1.55–1.50(m,2H)。LC-MS:Rt＝0.36min；MS m/z 228.2[M+H]⁺

类似于以上的程序使用相应的3,6-二卤哒嗪和适当的胺，任选地之后进行脱保护步骤来制备以下的哒嗪中间体(IntP)：

哌嗪中间体的进一步修饰：

1-((R)-3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-醇，Int P105

将Int P100(200mg，0.621mmol)溶解在2mL DMF中，然后添加K₂CO₃(429mg，3.11mmol)和1-环丙-2-醇(0.23mL，1.86mmol)。将黄色悬浮液在100℃搅拌4.5小时，并且然后在120℃搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，用少量的水稀释并通过非手性反相HPLC进行纯化，以给出呈淡黄色固体的标题化合物。LC-MS:Rt＝0.40min；MS m/z 271.2[M+H]⁺

(R)-1-(3-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-2-醇，Int P106

类似于以上所述针对Int P105的程序使用Int P100和1-氯-2-甲基丙-2-醇合成标题化合物。LC-MS:Rt＝0.47min；MS m/z 285.3[M+H]⁺

用于以上中间体的所选的胺的合成

(R)-2-(3-氨基哌啶-1-基)乙-1-醇二盐酸盐，Int A107

(1)(R)-(1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，Int A108

将叔丁基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(10g，49.9mmol)、2-溴乙-1-醇(6.24g，49.9mmol)和Na₂CO₃(10.58g，100mmol)在100mL乙腈中的悬浮液在室温搅拌2天。将悬浮液过滤并将固体用乙腈洗涤数次。蒸发合并的滤液。将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至10％)进行纯化，以得到标题化合物。LC-MS:Rt＝0.40min；MS m/z 245.1[M+H]⁺

(2)(R)-2-(3-氨基哌啶-1-基)乙-1-醇二盐酸盐，Int A107

将Int A108(10.0g，40.9mmol)在20mL CH₂Cl₂中的溶液用在1,4-二噁烷(40.9mL，164mmol)中的4M HCl处理。将混合物在室温搅拌3h。滤出沉淀，用1,4-二噁烷洗涤数次并在60℃在高真空下干燥过夜，以提供标题化合物。LC-MS:Rt＝0.15min；MS m/z 145.2[M+H]⁺

1-(叔丁基)2-甲基5-氨基哌啶-1,2-二甲酸酯，Int A109

(1)1-(叔丁基)2-甲基 5-羟基哌啶-1,2-二甲酸酯，Int A110

将1-叔丁基-2-甲基5-氧代哌啶-1,2-二甲酸酯(500mg，1.943mmol)溶解在15mLMeOH中并冷却至0℃。分批添加NaBH₄(73.5mg，19.43mmol)。搅拌3h后，在减压下移取出一半MeOH。将残余物用EtOAc稀释并随后用0.5M HCl、0.5M NaOH和盐水洗涤。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发，以得到呈无色油状物的标题化合物。将非对映异构体的混合物不经进一步纯化而使用。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)4.95(d,1H),4.70–4.54(m,1H),3.97–3.84(m,1H),3.68和3.67(2s(非对映异构体),3H),3.42–3.29(m,2H),2.11–2.05(m,1H),1.85–1.72(m,1H),1.72–1.58(m,1H),1.41和1.36(2s(非对映异构体),9H),1.04–0.94(m,1H)。

(2)1-(叔丁基)2-甲基5-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸酯，Int A111

将Int A110(526mg，1.927mmol)溶解在10mL甲苯中并在室温用PPh₃(1.064g，4.06mmol)和Zn(N₃)₂(468mg，1.521mmol)处理。然后滴加DIAD(0.789mL，4.06mmol)到该混合物。在室温搅拌4h后，通过Hyflo过滤反应混合物并用EtOAc洗涤。蒸发滤液并将粗制物通过柱色谱法在硅胶(50g)上使用正庚烷和EtOAc(从10％至80％)进行纯化，以得到呈非对映异构体混合物的标题化合物。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)4.88–4.63(m,1H),4.05–3.90(m,2H),3.68(s,3H),3.19–2.97(m,1H),1.99–1.78(m,2H),1.72–1.63(m,1H),1.55–1.47(m,1H),1.41and 1.39(2s(非对映异构体),9H)。

(3)1-(叔丁基)2-甲基5-氨基哌啶-1,2-二甲酸酯，Int A109

向Pd/C(159mg，0.15mmol，10％Pd含量)在10mL MeOH中的悬浮液添加Int A111(426mg，1.498mmol)在30mL MeOH中的溶液。将混合物在大气压下在室温氢化1h。将混合物通过垫过滤，并用EtOAc洗涤。蒸发滤液，以得到呈非对映异构体混合物的标题化合物并不经进一步纯化而使用。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)4.75–4.5(m,1H),3.65(s,3H),3.59–3.52(m,1H),3.31(s,2H),3.15–2.86(m,2H),2.16–2.02(m,1H),1.82–1.71(m,1H),1.49–1.40(m,2H)与1.38(s,9H)重叠。

实例的合成

实例Ex 001

(R)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚

将Int P024(770mg，1.663mmol)和Int B010(754mg，2.495mmol)溶解在8mL 1,4-二噁烷中并添加2M Na₂CO₃(0.25mL，0.499mmol)。然后，添加Pd(Ph₃P)₄(96mg，0.083mmol)并将反应混合物用氮气吹扫5min并且然后在120℃在微波辐射下搅拌1h。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物蒸发并将残余物通过柱色谱法在硅胶上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至10％)进行纯化，以提供标题化合物。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.14(s,1H),7.22(d,1H),7.10(d,1H),7.04(d,1H),6.88(d,1H),6.75(d,1H),4.07(s,1H),2.97(s,1H),2.37(s,3H),2.13(s,3H),2.08-1.83(m,3H),1.78-1.67(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.39-1.27(m,1H),1.01(t,3H)。LC-MS:Rt＝0.42min；MS m/z 241.3[M+H]⁺

实例Ex 002

2-(6-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基) 苯酚

将Int P037(50mg，0.145mmol)、Int B005(35.1mg，0.160mmol)和2M Na₂CO₃(0.218mL，0.435mmol)在1mL DME和1mL水中的混合物用氩气吹扫3min。然后，添加Pd(PPh₃)₄(8.38mg，7.25μmol)并将混合物在140℃在微波辐射下加热30min。蒸发反应混合物并通过柱色谱法在硅胶(4g)上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至4％)进行纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.13(s,1H),7.22(d,1H),7.13(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.81(d,1H),4.99(s,1H),4.03–3.90(m,1H),2.45–2.38(m,2H),2.12(s,3H),2.00–1.92(m,2H),1.29(s,3H)。LC-MS:Rt＝0.80min；MS m/z354.1[M+H]⁺

实例Ex 003

2-(6-(((1R,3S)-3-羟基环己基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚

将Int P038(50mg，0.220mmol)、Int B010(73.0mg，0.242mmol)和2M Na₂CO₃(0.329mL，0.659mmol)在5mL 1,4-二噁烷中的混合物用氩气吹扫3min。然后，添加Pd(PPh₃)₄(7.61mg，6.59μmol)，并将混合物在120℃搅拌6h。将另一批Int B010(50.0mg，0.166mmol)和更多的Pd(PPh₃)₄(5mg，4.33μmol)一起添加并继续加热24h。允许反应混合物冷却至室温。将其用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过SFC(柱：沃特世TORUS 2-PIC 130A，250×30mm，5μm；35℃，洗脱液B：17％-25％MeOH在10min.内，流速：100mL/min，压力：120巴)进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.14(s,1H),7.21(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.84–6.76(m,2H),4.65(d,1H),3.93–3.80(m,1H),3.54–3.45(m,1H),2.27–2.18(m,1H),2.13(s,3H),2.02–1.92(m,1H),1.87–1.79(m,1H),1.76–1.65(m,1H),1.37–1.22(m,1H),1.18–1.00(m,3H)。LC-MS:Rt＝0.78min；MS m/z 368.2[M+H]⁺

实例Ex 004

(R)-2-(4-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚

将Int P031(438mg，1.819mmol)、可商购获得的(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(CAS 1072951-50-8，412mg，2.001mmol)、Pd(PPh₃)₄(63.1mg，0.055mmol)和1.2M NaHCO₃(4.55mL，5.46mmol)在9mL 1,4-二噁烷中的混合物在105℃下加热过夜。为了完全转化，添加另一批(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(187mg，0.909mmol)并将混合物在180℃在微波辐射下加热30min。将反应混合物用水稀释并用CH₂Cl₂萃取两次。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(40g)上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至20％)进行纯化。将含有产物的级分蒸发并用CH₂Cl₂研磨，以给出呈白色固体的标题化合物。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.45(s,1H),7.39(d,1H),7.26-7.16(m,2H),6.70(s,1H),6.63(d,1H),4.11-3.98(m,1H),2.89-2.82(m,1H),2.18(s,3H),2.01(s,3H,与m重叠,1H),1.94-1.78(m,3H),1.75-1.66(m,1H),1.59-1.48(m,1H),1.35-1.24(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.67min；MS m/z 367.3[M+H]⁺

实例Ex 005

(R)-3-甲基-2-(5-甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基) 苯酚

将胺Int P030(76mg，0.316mmol)、硼酸盐Int B010(124mg，0.410mmol)和2MNa₂CO₃水溶液(0.474mL，0.947mmol)在2mL 1,4-二噁烷中的混合物用氩气吹扫3min。然后，添加Pd(Ph₃P)₄(10.9mg，9.4μmol)，并将混合物在120℃加热2小时。添加另一批Int B010(50mg，0.166mmol)和Pd(Ph₃P)₄(10.9mg，9.4μmol)并继续加热过夜。允许反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过SFC(柱：沃特世Viridis 2-EP 130A，250×30mm，5μm；35℃，洗脱液B：16％-24％MeOH在10min.内，流速：100mL/min，压力：120巴)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.12(s,1H),7.13–7.11(m,1H),7.09(br s,1H),7.05(br s,1H),5.80(d,1H),4.33–4.22(m,1H),3.00–2.89(m,1H),2.69–2.59(m,1H),2.21(s,3H),2.12(br s,3+3H),2.04–1.92(m,2H),1.92–1.84(m,1H),1.77–1.66(m,1H),1.63–1.51(m,1H),1.49–1.36(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.74min；MS m/z 381.3[M+H]⁺

类似于以上程序，分别使用适当的卤代-哒嗪中间体(Int P)和相应的硼酸或硼酸盐中间体(Int B)或可商购获得的硼酸(BCA)，任选地之后进行脱保护步骤来合成以下实例：

以下实例Ex 083(A/B)至Ex 096(A/B)是按照如实例Ex 001中类似的程序，使用如本文所定义的相应胺和硼酸盐作为外消旋体制备的，之后进行手性色谱分离步骤。

实例Ex 083A和Ex 083B

3-甲基-2-(6-(((8R,8aR)-八氢吲嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚和3-甲基-2-(6-(((8S,8aS)-八氢吲嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚

将外消旋体(外消旋)-3-甲基-2-(6-(((8r,8ar)-八氢吲嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(从Int P041和Int B010开始如实例Ex 001所述制备)通过手性正相色谱法(柱：Chiralpak AD，250x 30mm，5μm；室温，洗脱液：正庚烷：EtOH＝90:10+0.05％DEA；流速：20mL/min；循环时间：15min)分离，以分别提供两种对映异构体Ex 083A(第一次洗脱，室温＝25min)和Ex 083B(第二次洗脱，室温＝31min)。

Ex 083A ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.14(s,1H),7.21(d,1H),7.12–7.08(m,1H),7.07–7.02(m,1H),6.88–6.75(m,2H),3.96–3.77(m,1H),3.29–3.20(m,2H),3.13–2.93(m,2H),2.16–2.09(m,4H),2.05–1.88(m,2H),1.72–1.45(m,5H),1.17–1.04(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.73min；MS m/z 393.2[M+H]+

Ex 083B ¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.19(s,1H),7.23(d,1H),7.11(s,1H),7.06(s,1H),6.96–6.76(m,2H),3.99–3.82(m,1H),3.34–3.28(m,2H),3.17–3.02(m,2H),2.19–2.11(m,4H),2.03–1.87(m,2H),1.77–1.49(m,5H),1.20–1.13(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.73min；MS m/z393.2[M+H]+

实例Ex 084A和Ex 084B

(R)-2-(6-(((1-(2-羟乙基)哌啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟 甲基)苯酚和(S)-2-(6-(((1-(2-羟乙基)哌啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5- (三氟甲基)苯酚

将外消旋体2-(6-(((1-(2-羟乙基)哌啶-2-基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(从Int P044和Int B010开始如实例Ex 001所述制备)通过手性正相色谱法(柱：Chiralpak AD，250x 30mm，5μm；室温，洗脱液：正庚烷：EtOH＝80:20+0.05％DEA；流速：20mL/min；循环时间：30min)分离，以分别提供两种对映异构体Ex 084A(第一次洗脱，室温＝15min)和Ex 084B(第二次洗脱，室温＝23.5min)。

Ex 084A¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.15(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.93(d,1H),6.70(s,1H),4.51-4.38(m,1H),3.68-3.57(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.44–3.34(m,1H),2.97-2.77(m,2H),2.37-2.23(m,1H),2.13(s,3H),1.70–1.62(m,2H),1.57-1.41(m,4H)。LC-MS:Rt＝0.72min；MS m/z 411.3[M+H]+

Ex 084B ¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.15(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.93(d,1H),6.70(s,1H),4.51-4.38(m,1H),3.68-3.57(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.44–3.34(m,1H),2.97-2.77(m,2H),2.37-2.23(m,1H),2.13(s,3H),1.70–1.62(m,2H),1.57-1.41(m,4H)。LC-MS:Rt＝0.72min；MS m/z 411.3[M+H]+

实例Ex 085A和Ex 085B

3-甲基-2-(6-(((1S,2S,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3- 基)-5-(三氟甲基)苯酚(Ex 085A)和

3-甲基-2-(6-(((1R,2R,5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3- 基)-5-(三氟甲基)苯酚(Ex 085B)

将外消旋体产物(从Int P048和Int B010开始如实例Ex 001所述制备)通过手性正相色谱法(柱：Chiralpak IG，250x 30mm，5μm；40℃，洗脱液：正庚烷：i-PrOH＝70:30+0.1％氨；流速：80mL/min；压力：120巴，循环时间：20min)分离，以分别提供两种对映异构体Ex 085A(第一次洗脱，Rt＝7min)和Ex 085B(第二次洗脱，Rt＝11.9min)。通过X射线晶体学指定立体化学。

Ex 085A¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.16(s,1H),7.21(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.82(d,1H),6.75(br d,1H),4.13–4.04(m,1H),3.28–3.21(m,1H),3.06-3.0(m,1H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),2.05–1.94(m,1H),1.86–1.61(m,4H),1.55–1.29(m,3H)。LC-MS:Rt＝0.71min；MS m/z 393.2[M+H]+

Ex 085B ¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.21(s,1H),7.21(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.82(d,1H),6.75(br d,1H),4.12–4.04(m,1H),3.26–3.22(m,1H),3.06-3.0(m,1H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),2.01–1.92(m,1H),1.80–1.61(m,4H),1.48–1.28(m,3H)。LC-MS:Rt＝0.71min；MS m/z 393.2[M+H]+

实例Ex 086A和Ex 086B

2-(6-(((1R,2R,5R)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3- 基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(Ex 086B)和

2-(6-(((1S,2S,5S)-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3- 基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(Ex 086A)

将外消旋体2-(6-((-8-(2-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(从Int P050和Int B010开始如实例Ex 001所述制备)通过手性SFC(柱：Chiralpak IG，250x 30mm，5μm，40℃，洗脱液B：i-PrOH 35％+0.1％氨；流速：70mL/min；压力：110巴，循环时间：6min)分离，以分别提供两种对映异构体Ex 086A(第一次洗脱，Rt＝5.2min)和Ex 086B(第二次洗脱，Rt＝6.5min)。通过ROESY NMR指定立体化学。

Ex 086A¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.17(s,1H),7.21(d,1H),7.11(s,1H),7.05(s,1H),6.83(d,1H),6.75(d,1H),4.41–4.30(m,1H),4.16–4.04(m,1H),3.52–3.43(m,2H),3.33–3.29(m,1H),3.23–3.15(m,1H),2.47–2.36(m,2H),2.13(s,3H),1.94–1.85(m,1H),1.80–1.61(m,4H),1.49–1.30(m,3H)。LC-MS:Rt＝0.71min；MS m/z 423.3[M+H]+

Ex 086B ¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.17(s,1H),7.21(d,1H),7.11(s,1H),7.05(s,1H),6.83(d,1H),6.75(d,1H),4.41–4.30(m,1H),4.16–4.04(m,1H),3.52–3.43(m,2H),3.33–3.29(m,1H),3.23–3.15(m,1H),2.47–2.36(m,2H),2.13(s,3H),1.94–1.85(m,1H),1.80–1.61(m,4H),1.49–1.30(m,3H)。LC-MS:Rt＝0.71min；MS m/z 423.3[M+H]+

实例Ex 087A和Ex 087B

2-(6-(((3R,6R)-6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5- (三氟甲基)苯酚和2-(6-(((3S,6S)-6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)- 3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚

将外消旋体2-(6-((-6-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(从Int P052和Int B010开始如实例Ex 001所述制备)通过手性SFC(柱：Chiralpak IG-LL，250x 30mm，5μm，40℃，洗脱液B：MeOH 22％+0.1％氨；流速：80mL/min；压力：120巴，循环时间：20min)分离，以分别提供两种非对映异构体Ex 087A(第一次洗脱，Rt＝8.2min)和Ex 087B(第二次洗脱，Rt＝11.3min)。

Ex 087A ¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.19(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.72(d,1H),4.44–4.34(m,1H),4.27–4.17(m,1H),3.64–3.56(m,1H),3.48–3.40(m,1H),2.80–2.73(m,1H),2.44–2.37(m,1H),2.27(s,3H),2.13(s,3H),2.07–1.98(m,1H),1.86–1.78(m,1H),1.66–1.52(m,3H)。LC-MS:Rt＝0.71min；MS m/z 423.3[M+H]+

Ex 087B ¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ10.19(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.72(d,1H),4.45–4.33(m,1H),4.26–4.15(m,1H),3.64–3.55(m,1H),3.50–3.40(m,1H),2.81–2.72(m,1H),2.44–2.36(m,1H),2.27(s,3H),2.13(s,3H),2.07–1.99(m,1H),1.86–1.78(m,1H),1.68–1.51(m,3H)。LC-MS:Rt＝0.71min；MS m/z 423.3[M+H]+

实例Ex 088A和Ex 088B

(S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-2-甲基丙烷- 1,2-二醇和(R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-2-甲基丙 烷-1,2-二醇

将外消旋体3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(从Int P053和Int B010开始如实例Ex 001所述制备)通过手性SFC(柱：Chiralpak IG，250x 30mm，5μm，40℃，洗脱液B：MeOH 25％+0.1％氨；流速：80mL/min；压力：120巴，循环时间：20min)分离，以分别提供两种对映异构体Ex 088A(第一次洗脱，Rt＝8.7min)和Ex 088B(第二次洗脱，Rt＝13.8min)。

Ex 088A ¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.19(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.88–6.83(m,1H),4.99–4.92(m,1H),4.77(s,1H),3.44–3.37(m,2H),3.32–3.27(m,1H),3.24–3.18(m,1H),2.12(s,3H),1.11(s,3H)。LC-MS:Rt＝0.7min；MSm/z 358.1[M+H]+

Ex 088B ¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.17(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.90–6.82(m,1H),4.99–4.92(m,1H),4.77(s,1H),3.43–3.37(m,2H),3.32–3.26(m,1H),3.24–3.18(m,1H),2.12(s,3H),1.11(s,3H)。LC-MS:Rt＝0.7min；MSm/z 358.1[M+H]+

实例Ex 089A和Ex 089B

(1S,2R,3S)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊 烷-1,2-二醇和(1R,2S,3R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基) 环戊烷-1,2-二醇

将外消旋体3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇(从Int P054和Int B010开始如实例Ex 001所述制备)通过手性SFC(柱：i-LuxCel(IC)，250x 30mm，5μm；洗脱液B：MeOH 15％+0.1％氨；流速：80mL/min；循环时间：30min)分离，以分别提供两种非对映异构体Ex 089A(第一次洗脱，Rt＝14.3min)和Ex 089B(第二次洗脱，Rt＝22.2min)。

Ex 089A¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.18(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.89(d,1H),5.11(d,1H),4.43(d,1H),4.19–4.05(m,1H),3.98–3.91(m,1H),3.74–3.66(m,1H),2.29–2.19(m,1H),2.13(s,3H),1.95–1.83(m,1H),1.63–1.52(m,1H),1.42–1.32(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.7min；MS m/z 370.3[M+H]+

Ex 089B ¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.19(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.06–6.98(m,2H),6.89(d,1H),5.11(d,1H),4.43(d,1H),4.16–4.05(m,1H),3.98–3.90(m,1H),3.76–3.68(m,1H),2.28–2.18(m,1H),2.13(s,3H),1.95–1.85(m,1H),1.63–1.52(m,1H),1.42–1.32(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.7min；MS m/z 370.3[M+H]+

实例Ex 090A和Ex 090B

(S)-2-(6-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚和(R)-2-(6-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚

将外消旋体2-(6-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(从Int P056和Int B010开始如实例Ex 001所述制备)通过手性SFC(柱：ChiralpakIB-N，250x 30mm，5μm，40℃，洗脱液B：i-PrOH 23％+0.1％氨；流速：80mL/min；压力：120巴，循环时间：20min)分离，以分别提供两种对映异构体Ex 090A(第一次洗脱，Rt＝9.6min)和Ex 090B(第二次洗脱，Rt＝13min)。

Ex 090A¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.18(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.94(d,1H),6.83(t,1H),4.82(d,1H),3.59–3.52(m,1H),3.49–3.43(m,1H),3.27–3.21(m,1H),2.12(s,3H),1.76–1.66(m,1H),0.96–0.89(m,6H)。LC-MS:Rt＝0.85min；MS m/z 356.2[M+H]+

Ex 090B ¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.17(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.94(d,1H),6.83(t,1H),4.82(d,1H),3.58–3.50(m,1H),3.50–3.42(m,1H),3.28–3.21(m,1H),2.12(s,3H),1.77–1.67(m,1H),0.96–0.89(m,6H)。LC-MS:Rt＝0.85min；MS m/z 356.2[M+H]+

实例Ex 091A和Ex 091B3-甲基-2-(6-(((2S,3S)-2-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪- 3-基)-5-(三氟甲基)苯酚和3-甲基-2-(6-(((2R,3R)-2-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3- 基)-5-(三氟甲基)苯酚

将外消旋体3-甲基-2-(6-((2-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(从Int P099和Int B010开始如实例Ex 001所述制备)通过手性SFC(柱：Lux i-Cellulose 5，250×30mm，5μm，40℃，洗脱液B：MeOH 23％+0.1％NH3，流速：80mL/min，压力：120巴，循环时间：20min)分离，以分别提供标题化合物Ex 091A(第一次洗脱，Rt＝9.17min)和Ex 091B(第二次洗脱，Rt＝12.01min)。

Ex 091A ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ(ppm)7.34(d,1H),7.08(s,1H),7.01-7.03(m,2H),4.27-4.22(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.21(s,3H),2.08-2.01(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.59-1.53(m,1H),1.15(d,3H)。LC-MS:Rt＝0.73min；MS m/z 367.1[M+H]⁺

Ex 091B ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ(ppm)7.35(d,1H),7.07(s,1H),7.05-7.01(m,2H),4.27-4.21(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.21(s,3H),2.10-1.99(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.61–1.51(m,1H),1.16(d,3H)LC-MS：Rt＝0.73min；MS m/z 367.1[M+H]⁺

实例Ex 092A和Ex 092B

2-(6-(((R)-1-((S)-2-羟丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲 基)苯酚和2-(6-(((R)-1-((R)-2-羟丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟 甲基)苯酚

将2-(6-(((3R)-1-(2-羟丙基)哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚的非对映异构体混合物(从Int P105和Int B010开始如实例Ex 001所述制备)通过手性SFC(柱：ChiralPak AD，250×30mm，5μm，40℃，洗脱液B：EtOH 25％+0.1％NH3，流速：80mL/min，压力：120巴，循环时间：20min)分离，以分别提供标题化合物Ex 092A(第一次洗脱，Rt＝8.7min)和Ex 092B(第二次洗脱，Rt＝12.0min)。

Ex 092A¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.14(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.88(d,1H),6.79(d,1H),4.32–4.26(m,1H),4.14–4.06(m,1H),3.80–3.72(m,1H),3.48–3.40(m,1H),2.95–2.87(m,1H),2.28–2.16(m,3H),2.12(s,3H),1.86-1.78(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.58-1.47(m,1H),1.43–1.34(m,1H),1.03(d,3H)。LC-MS:Rt＝0.73min；MS m/z 411.2[M+H]⁺

Ex 092B ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.14(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.88(d,1H),6.79(d,1H),4.29–4.24(m,1H),4.14–4.06(m,1H),3.80–3.72(m,1H),3.48–3.40(m,1H),2.95–2.87(m,1H),2.29–2.16(m,3H),2.13(s,3H),1.88-1.78(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.61-1.48(m,1H),1.42–1.31(m,1H),1.04(d,3H)LC-MS：Rt＝0.73min；MS m/z 411.2[M+H]⁺

实例Ex 093A和Ex 093B

2-(6-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚和2-(6-(((3R,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚

将2-(6-((5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚的非对映异构体混合物(从Int P102和Int B005开始如实例Ex 003所述制备)通过手性SFC(柱：Lux i-Cellulose-5，250×30mm，5μm，40℃，洗脱液B：33％[iPrOH+0.1％NH₃]，流速：80mL/min，压力：120巴，循环时间：20min)分离，以分别提供标题化合物Ex 093A(第一次洗脱，Rt＝6.9min)和Ex 093B(第二次洗脱，Rt＝11.5min)。

Ex 093A ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.17(s,1H),7.23(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.85(d,1H),6.81(d,1H),4.89–4.72(m,1H),4.25–4.15(m,1H),3.12–3.05(m,1H),2.94–2.84(m,1H),2.82–2.68(m,1H),2.44–2.35(m,2H),2.24–2.13(m,1H),2.13(s,3H),1.86–1.68(m,1H)；LC-MS:Rt＝0.85min；MS m/z 371.2[M+H]⁺

Ex 093B ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.14(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.85(d,1H),6.82(d,1H),4.93–4.75(m,1H),4.28–4.18(m,1H),3.16–3.10(m,1H),2.99–2.90(m,1H),2.86–2.71(m,1H),2.49–2.40(m,2H),2.26–2.15(m,1H),2.13(s,3H),1.88–1.70(m,1H)；LC-MS:Rt＝0.85min；MS m/z 371.2[M+H]⁺

实例Ex 094A和Ex 094B

2-(6-(((3S,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲 基)苯酚和2-(6-(((3R,5R)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲 基)苯酚

2-(6-((5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚的非对映异构体混合物制备如下：将外消旋-Ex 093A/B(40mg，0.10mmol)溶解中在THF并添加甲醛(0.038mL，0.51mmol，37％在水中)。添加NaBH(OAc)₃(43mg，0.205mmol)并将所得混合物在RT搅拌1h。进一步添加甲醛(0.038mL，0.51mmol，37％在水中)、NaBH(OAc)₃(43mg，0.205mmol)和AcOH(1滴)。再搅拌2小时后，通过添加NaHCO₃溶液将反应淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过非手性的RP色谱法纯化。将含有纯化产物的级分合并并使用饱和NaHCO₃溶液调至pH 8-9，然后用EtOAc萃取两次。将有机物经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将非对映异构体产物通过手性SFC(柱：Lux i-Cellulose-5，250×30mm，5μm，40℃，洗脱液B：33％[iPrOH+0.1％NH3]，流速：80mL/min，压力：120巴，循环时间：20min)分离，以分别提供标题化合物Ex 094A(第一次洗脱，Rt＝3.99min)和Ex 094B(第二次洗脱，Rt＝4.52min)。

Ex 094A ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.18(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.88-6.84(m,1H),5.02–4.84(m,1H),4.42–4.33(m,1H),2.93–2.86(m,1H),2.80–2.70(m,1H),2.37–2.24(m,1H),2.22(s,3H),2.12(s,3H),2.12–2.03(m,1H),2.01–1.93(m,1H),1.77–1.58(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.86min；MS m/z 385.2[M+H]⁺

Ex 094B ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.19(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.88-6.84(m,1H),5.02–4.84(m,1H),4.42–4.33(m,1H),2.93–2.86(m,1H),2.80–2.70(m,1H),2.37–2.24(m,1H),2.22(s,3H),2.12(s,3H),2.12–2.03(m,1H),2.01–1.93(m,1H),1.77–1.58(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.86min；MS m/z 385.2[M+H]⁺

实例Ex 095A和Ex 095B

2-(6-(((3S,5R)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲 基)苯酚和2-(6-(((3R,5S)-5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲 基)苯酚

将2-(6-((5-氟-1-甲基哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚的非对映异构体混合物(从Int P103和Int B005开始如实例Ex 001所述制备)通过手性SFC(柱：Lux Amylose-1，250×30mm，5μm，40℃，洗脱液B：17％[iPrOH+0.1％NH3]，流速：80mL/min，压力：120巴，循环时间：20min)分离，以分别提供标题化合物Ex 095A(第一次洗脱，Rt＝13.58min)和Ex 095B(第二次洗脱，Rt＝15.01min)。

Ex 095A ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.16(br s,1H),7.24(d,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),6.88(d,1H),6.82(d,1H),4.84–4.63(m,1H),4.20–4.09(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.39–2.30(m,1H),2.26(s,3H),2.12(s,3H),2.10–2.04(m,1H),1.91–1.84(m,1H),1.56–1.44(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.83min；MS m/z 385.3[M+H]⁺

Ex 095B ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.17(br s,1H),7.24(d,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),6.89(d,1H),6.82(d,1H),4.84–4.63(m,1H),4.20–4.10(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.39–2.32(m,1H),2.26(s,3H),2.12(s,3H),2.10–2.04(m,1H),1.91–1.84(m,1H),1.56–1.44(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.83min；MS m/z 385.2[M+H]⁺

实例Ex 096A和Ex 096B

2-(6-(((3S,5R)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚和2-(6-(((3R,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚

将2-(6-((5-氟哌啶-3-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚的非对映异构体混合物(从Int P104 and Int B005开始如实例Ex 001所述制备)通过手性SFC(柱：Lux Amylose-1，250×30mm，5μm，40℃，洗脱液B：40％[MeOH+0.1％NH3]，流速：80mL/min，压力：120巴，循环时间：20min)分离，以分别提供标题化合物Ex 096A(第一次洗脱，Rt＝4.79min)和Ex 096B(第二次洗脱，Rt＝9.34min)。

Ex 096A ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.16(br s,1H),7.24(d,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),6.87–6.82(m,2H),4.67–4.46(m,1H),4.04–3.96(m,1H),3.17–3.08(m,2H),2.47–2.37(m,2H),2.25–2.18(m,1H),2.13(s,3H),1.60–1.49(m,1H)。

LC-MS:Rt＝0.82min；MS m/z 371.2[M+H]⁺

Ex 096B ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.17(br s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.87-6.82(m,2H),4.67–4.46(m,1H),4.04–3.96(m,1H),3.17–3.08(m,2H),2.47–2.37(m,2H),2.25–2.18(m,1H),2.13(s,3H),1.60–1.49(m,1H)。

LC-MS:Rt＝0.82min；MS m/z 371.2[M+H]⁺

实例Ex 097

(3S,5R)-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基 哌啶-3-醇

用在1,4-二噁烷(4,23mL，16.91mmol)中的4M HCl在室温处理在3mL CH₂Cl₂中的使用中间体Int P043和硼酸Int B005类似于实例Ex 002制备的粗制叔丁基(3S,5R)-3-羟基-5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(660mg，1.409mmol)的溶液2h。蒸发反应混合物。将所得固体溶解在2mL DMSO和2mL CH₂Cl₂的混合物中，并用多聚甲醛(76mg，2.52mmol)处理。1h后，添加NaBH(OAc)₃(534mg，2.52mmol)并室温继续搅拌18h。蒸发反应混合物并将粗制物通过柱色谱法在硅胶上使用CH₂Cl₂和含有5％氨的MeOH(从0％到30％)进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.17(s,2H),7.26(d,1H),7.11(s,1H),7.06(s,1H),6.96-6.89(m,1H),6.86(d,1H),4.20-4.09(m,1H),3.76-3.65(m,1H),3.41-3.29(m,1H),3.37(s,3H),3.26-3.15(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.46-2.32(s,3H)。LC-MS:Rt＝0.61min；MS m/z 383.2[M+H]⁺.

实例Ex 098

2-(6-(((1-羟基环戊基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚

(1)2-(6-氯哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚，Int X109

将Int B010(150mg，0.497mmol)、3,6-二氯哒嗪(89mg，0.596mmol)、Pd(Ph₃P)₄(28.7mg，0.025mmol)和2M Na₂CO₃(0.75mL，1.5mmol)在3.9mL 1,4-二噁烷中的混合物用氮气吹扫。将小瓶密封并在120℃在微波辐射下加热1h。将反应混合物用盐水稀释并用AcOEt萃取3次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(25g)上使用环己烷和EtOAc(从0％至50％)进行纯化，以提供标题化合物。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)10.43(s,1H),8.02(d,1H),7.85(d,1H),7.19(s,1H),7.10(s,1H),2.11(s,3H)。LC-MS:Rt＝0.95min；MS m/z 289.1[M+H]⁺

(2)2-(6-(((1-羟基环戊基)甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚

将Int X109(95mg，0.214mmol)、1-(氨基甲基)环戊醇(73.9mg，0.642mmol)和DIPEA(0.112mL，0.642mmol)在5mL NMP中的混合物在150℃加热18h。蒸发反应混合物并通过SFC(柱：Reprospher PEI 100A，250x30mm，5μm，40℃，洗脱液B：25％-35％MeOH在10min内，流速：100mL/min，压力：120巴)进行纯化，以提供标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)8.37(s,1H),7.22(d,1H),7.09(s,1H),7.05(s,1H),7.01(d,1H),6.81–6.71(m,1H),4.66(s,1H),3.49(d,2H),2.13(s,3H),1.79–1.54(m,8H)。LC-MS:Rt＝0.84min；MS m/z368.2[M+H]⁺

实例Ex 099

5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲基哌 啶-2-酮

(1)2-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚，Int X110

将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(1.60g，9.52mmol)、(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(2.09g，9.52mmol)和2M Na₂CO₃(14.28mL，28.6mmol)在95mL的1,4-二噁烷中的混合物用氩气吹扫5min。然后，添加Pd(PPh₃)₄(0.66g，0.57mmol)，并将混合物在氩气氛下在120℃搅拌1h。将反应混合物用水和盐水(各50mL)淬灭并用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗产物用5mL的CH₂Cl₂研磨过夜。通过过滤收集所得固体，用少量CH₂Cl₂洗涤并干燥，以提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.36(s,1H),7.80(d,1H),7.17(s,1H),7.11(s,1H),2.45(s,3H),2.09(s,3H)。LC-MS:Rt＝1.07min，MS m/z 303.0[M+H]+

(2)5-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲 基哌啶-2-酮

向Int X110(100mg，0.330mmol)和5-氨基-1-甲基哌啶-2-酮(63.5mg，0.496mmol)在2mL的甲苯中的悬浮液添加LiOtBu(167mg，1.982mmol)和PdCl2(dppf)(12.09mg，0.017mmol)。将小瓶封闭并在105℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(30mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(25g)上首先使用正庚烷和EtOAc(从0％至100％)，然后使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至30％)进行纯化，以得到呈棕色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.14(s,1H),7.18–7.15(m,1H),7.10(s,1H),7.06(s,1H),6.16(d,1H),4.68–4.51(m,1H),3.63(dd,1H),3.31–3.25(m,1H),2.83(s,3H),2.42–2.35(m,2H),2.16(s,3H),2.11(s,3H),2.09–1.94(m,2H)。LC-MS:Rt＝0.93min；MS m/z 395.3[M+H]+

实例Ex 100

(R)-3-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚

类似于针对实例Ex 099所述的程序使用步骤(2)中的叔丁基(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸酯，之后使用TFA-介导的Boc-裂解和通过NaHCO₃的萃取合成化合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.10(s,1H),7.05(s,1H),7.02(s,1H),5.75(d,1H),4.16-4.09(m,1H),3.12(d,1H),2.81(d,1H),2.12(s,6H),1.99–1.91(m,1H),1.70-1.43(m,3H),1.27–1.20(m,2H)。LC-MS:Rt＝0.86min；MS m/z 367.1[M+H]⁺.

实例Ex 101

(R)-2-(6-((1-乙基哌啶-3-基)氨基)-5-甲基哒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲 基)-苯酚

类似于实例Ex 099所述的程序，使用步骤(2)中的(R)-1-乙基哌啶-3-胺合成化合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ(ppm)7.26(s,1H),7.09(s,1H),7.02(s,1H),4.56(s br,1H),3.67(s,1H),3.10-3.00(m,2H),2.88-2.66(m,2H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),2.12–2.05(m,2H),1.96–1.73(m,3H),1.31(t,3H)。LC-MS:Rt＝0.87min；MS m/z 395.2[M+H]⁺

实例Ex 102

(R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1-甲 基哌啶-2-酮

类似于实例Ex 099所述的程序使用步骤(2)中的(R)-3-氨基-1-甲基哌啶-2-酮盐酸盐合成化合物，以提供呈灰白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)7.15(s,1H),6.92(s,1H),6.85(s,1H),6.25(d,1H),4.73-4.66(m,1H),3.37-3.34(m,2H),2.88(s,3H),2.37-2.30(m,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),1.96-1.90(m,2H),1.88-1.78(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.87min；MS m/z 395.2[M+H]⁺

实例Ex 103

4-(2-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)哒嗪-3-基)氨基)乙基)苯磺酰胺

(1)4-(2-((6-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)哒嗪-3-基)氨基)乙基)，Int X111

将Int P101(400mg，1.279mmol)、Int B017(493mg，1.918mmol)和Pd(Ph₃P)₄(148mg，0.128mmol)溶解在10mL的DME中。添加2M Na₂CO₃(1.92mL，3.84mmol)并将反应混合物在90℃搅拌22h。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并蒸发至干燥。将粗制物通过柱色谱法在硅胶(12g)上使用CH₂Cl₂和MeOH(从0％至10％)进行纯化。将含有产物的级分蒸发至干燥并用MeOH研磨以提供灰白色固体的标题化合物。LC-MS:Rt＝0.80min；MS m/z 413.2[M+H]⁺

(2)4-(2-((6-(2-羟基-4,6-二甲基苯基)哒嗪-3-基)氨基)乙基)苯磺酰胺

将Int X111(65mg，0.137mmol)悬浮在5mL的CH₂Cl₂中，然后添加BBr₃(1M在CH₂Cl₂中，0.206mL，0.206mmol)。将所得橙色悬浮液在室温搅拌3h。蒸发反应混合物至干燥，并将残余物通过非手性的RP色谱法进行纯化。将含有纯化产物的级分合并并使用饱和NaHCO₃溶液调至pH 8-9，然后用CH₂Cl₂萃取两次。蒸发合并的有机萃取物，以得到呈米色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)9.46(s,1H),7.78(d,2H),7.49(d,2H),7.31(s,2H),7.20(d,1H),6.96-6.91(m,1H),6.84(d,1H),6.60–6.55(m,2H),3.74–3.57(m,2H),3.07–2.94(m,2H),2.22(s,3H),2.05(s,3H)。LC-MS:Rt＝0.71min；MS m/z 399.2[M+H]⁺

实例Ex 104

(3R)-3-((6-(2-羟基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哒嗪-3-基)氨基)-1- 甲基哌啶1-氧化物TFA-盐

将实例Ex 005(27mg，0.071mmol)在1mL CH₂Cl₂中的溶液用mCPBA(13.6mg，0.079mmol)处理并在室温搅拌90min。将反应混合物用饱和的NaHCO₃溶液淬灭并用CH₂Cl₂萃取。将粗制物通过非手性的RP色谱法纯化，以提供呈白色固体的标题化合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)12.63(s,1H),10.27(s,1H),7.36(s,1H),7.14(s,1H),7.08(s,1H),4.84–4.69(m,1H),4.08–3.92(m,1H),3.88–3.80(m,1H),3.63–3.52(m,5H),2.20(s,3H),2.26–2.10(m,1H),2.13(s,3H),2.08–1.96(m,2H),1.85–1.70(m,1H)。LC-MS:Rt＝0.86min；MS m/z 397.2[M+H]+

生物学测定和数据

根据本发明化合物的活性可以通过以下体外方法进行评估。具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐展现出有价值的药理学特性，例如易于抑制NLRP3活性的特性(例如如下面章节中提供的测试中所指出的)，并且因此被指定用于与NLRP3炎性小体活性相关的疗法。

IL-1β分泌测定：

将单核细胞的THP-1细胞(ATCC：TIB-202)根据提供商的说明书维持在RPMI培养基(RPMI/Hepes+10％胎牛血清+丙酮酸钠+0.05mMβ-巯基乙醇(1000x原液)+青霉素-链霉素)中。将细胞用0.5μM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA；西格玛公司(Sigma)#P8139)批量分化3小时，更换培养基，并且将细胞以50,000个细胞/孔铺种在384孔平底细胞培养板(葛莱娜公司(Greiner)，#781986)中，并且使其分化过夜。将化合物于DMSO中的1:3.16连续稀释系列以1:100添加至细胞并且孵育1小时。将NLRP3炎性小体通过添加15μM(最终浓度)尼日利亚菌素(恩佐生命科学公司(Enzo Life Sciences)，#BML-CA421-0005)激活，并且将细胞孵育3小时。移取出10μL上清液，并且使用HTRF测定(CisBio公司，#62IL1PEC)根据制造商的说明书监测IL-1β水平。通过向细胞培养板中直接添加PrestoBlue细胞生活力试剂(生命技术公司(Life Technologies)，#A13261)来监测生活力和细胞焦亡。

TNF-α分泌测定：

将单核细胞的THP-1细胞根据提供商的说明书维持在如上所述的RPMI培养基中。将未分化的细胞以50,000个细胞/孔铺种在384孔平底细胞板(葛莱娜公司，#781986)中，并且使其静置过夜。如上所述那样制备实验化合物并进行添加。根据实验，通过添加1μg/mLLPS(西格玛公司，#L4391)或100ng/mL Pam3CSK4(安维沃根公司(Invivogen)，#tlrl-pms)来触发TNF-α分泌，并且将细胞孵育3小时。移取出10μL上清液，并且使用HTRF测定(CisBio公司，#62TNFPEC)根据制造商的说明书监测TNF-α水平。如上所述那样监测生活力。

数据解释：

根据以下公式通过logistics拟合由抑制百分比相对于抑制剂浓度的曲线图计算IC₅₀值：

y＝A2+(A1–A2)/(1+(x/IC₅₀)^p)

其中y是抑制剂浓度x下的抑制％。A1是最低抑制值，即0％，并且A2是最大抑制值，即100％。指数p是希尔系数。用内部开发的软件套件进行曲线拟合。

通过添加尼日利亚菌素来在PMA分化的THP-1细胞中刺激NLRP3依赖性IL-1β分泌，并且3小时后在血清中测量细胞因子。如上所讨论，NLRP3炎性小体的激活需要NF-kB依赖性引发步骤和NLRP3激活因子的添加两者。为了确保抑制剂不干扰引发步骤，监测Pam3CSK4-刺激的NF-kB-依赖性TNF-α分泌以作为反向筛选。针对两种测定的本发明化合物的抑制作用(IC₅₀)的数据在下表中给出。