发明内容

为了克服现有技术的不足，本公开的目的在于提供一种螺环甲酰胺类衍生物的新的制备方法。

本公开一方面提供了如式II所示化合物的制备方法，包括通过式III所示化合物经一步或多步反应制备式II所示化合物的步骤，

其中，R₁相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧基、羧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧基、羧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

LG为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、R_iR_jN-、羟基、R_kS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中R_i、R_j独立地选自氢原子、C₁～C₆烷基或氨基保护基，R_k选自氢原子、C₁～C₆烷基，优选所述取代的磺酰基氧基选自C₁～C₆烷基磺酰基氧基、全氟C₁～C₆烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基、杂芳基磺酰基氧基；

n为1、2或3；

s为0、1、2、3或4。

在某些实施方式中，式III所示化合物与二氧化碳反应制备式II所示化合物。

所述式III所示化合物与二氧化碳的摩尔比可以是1:1～1:50，优选1:1～1:30。

在某些实施方式中，所述式III所示化合物与二氧化碳在碱性物质或金属存在的条件下反应。

所述碱性物质或金属选自LiR_a、NaR_a、R_bMgX、R_bZnX、R_bMgR_c、R_bZnR_c、Mg、Zn中的一种或多种，其中，R_a、R_b、R_c各独立地选自烷基、环烷基、芳基，R_a优选自iBu、nBu、tBu、环己基、苯基，R_b和R_c各独立地优选自C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀环烷基、苯基，X为卤素，碱性物质或金属更优选R_bMgX、LiR_a、Mg。

所述反应使用的溶剂可以是常规溶剂，例如二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、丙腈、C₁～C₆烷基醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种。

所述反应的反应温度可以是-80℃～150℃，优选-50℃～60℃。

式III所示化合物与碱性物质的摩尔比可以是1:0.5～1:20，优选1:1～1:8。

在某些实施方式中，所述取代的磺酰基氧基可以是C₁～C₆烷基磺酰基氧基、全氟C₁～C₆烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基、杂芳基磺酰基氧基。

C₁～C₆烷基磺酰基氧基的具体例子包括C₁～C₆直链或支链的烷基磺酰基氧基，例如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、正丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基、正丁基磺酰基氧基、叔丁基磺酰基氧基、正戊基磺酰基氧基和正己基磺酰基氧基。

全氟C₁～C₆烷基磺酰基氧基的具体例子包括C₁～C₆直链或支链的全氟烷基磺酰基氧基，例如三氟甲基磺酰基氧基、1,1,2,2,2-五氟-1-乙基磺酰基氧基、1,1,2,2,3,3,3-七氟-1-丙基磺酰基氧基和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-1-丁基磺酰基氧基。

芳基磺酰基氧基的例子包括：任选地在苯环上具有1至3个选自由C₁～C₆直链或支链的烷基、C₁～C₆直链或支链的烷、硝基和卤原子组成的组的取代基的苯基磺酰基氧基和萘基磺酰基氧基。任选地具有取代基的苯基磺酰基氧基的具体例子包括苯基磺酰基氧基、4-甲基苯基磺酰基氧基、2-甲基苯基磺酰基氧基、4-硝基苯基磺酰基氧基、4-甲苯基磺酰基氧基、2-硝基苯基磺酰基氧基、3-氯苯基磺酰基氧基等等。萘基磺酰基氧基的具体例子包括α-萘基磺酰基氧基、β-萘基磺酰基氧基等等。

芳烷基磺酰基氧基的例子包括：被苯基(其任选地在苯环上具有1至3个选自C₁～C₆直链或支链的烷基、C₁～C₆直链或支链的烷、硝基和卤原子的取代基)取代的C₁～C₆直链或支链的烷基磺酰基氧基；和被萘基取代的C₁～C₆直链或支链的烷基磺酰基氧基。被苯基取代的烷基磺酰基氧基的具体例子包括苄基磺酰基氧基、2-苯基乙基磺酰基氧基、4-苯基丁基磺酰基氧基、4-甲基苄基磺酰基氧基、2-甲基苄基磺酰基氧基、4-硝基苄基磺酰基氧基、4-甲苄基磺酰基氧基、3-氯苄基磺酰基氧基等等。被萘基取代的烷基磺酰基氧基的具体例子包括α-萘基甲基磺酰基氧基、β-萘基甲基磺酰基氧基等等。

取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基的例子与取代的磺酰基氧基的取代基例子基本一致。

在某些实施方式中，所述离去基团可以是卤素、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基等。

在某些实施方式中，所述式III所示化合物先制备化合物VIII，再经水解反应制得化合物II，

其中，R₀选自烷基、芳基，其中所述的烷基、芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧基、羧基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代，R₁、环A、LG、s、n的定义如前所述。

在某些实施方式中，所述式III所示化合物先制备化合物Ⅸ，再经氧化反应制得化合物II，

其中，R₁、环A、LG、s、n的定义如前所述。

在某些实施方式中，所述式III所示化合物先制备化合物Ⅹ，再经氧化反应制得化合物II，

其中，R₁、环A、LG、s、n的定义如权利要求1所述。

在某些实施方式中，前述式II所示的化合物为式IIa所示的化合物，

其中，R₁、s的定义如前所述。

在某些实施方式中，所述式II所示的化合物为式2所示的化合物，

在某些实施方式中，式III所示的化合物为式IIIa所示的化合物，其中，R₁、LG、s的定义如前所述，

在某些实施方式中，所述式III所示的化合物为式3所示的化合物，

在某些实施方式中，所述式II所示化合物的制备方法还包括式IV所示化合物经过还原反应生成式III所示化合物的步骤，

其中，R₁、环A、LG、s、n的定义如前所述。

在某些实施方式中，如前所述式II所示化合物的制备方法还包括式V所示化合物环合生成式IV所示化合物的步骤，

其中，R₁、环A、LG、s、n的定义如前所述。

本公开另一方面提供了一种式IV所示化合物的制备方法，包括式V所示化合物环合生成式IV所示化合物的步骤，

其中，R₁、环A、LG、s、n的定义如前所述。

在某些实施方式中，所述环合反应在甲基化试剂的存在下进行，所述甲基化试剂优选甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛。

在某些实施方式中，所述方法还包括式VII所示化合物与式VI所示化合物反应的步骤，

其中，R₁、环A、LG、s、n的定义如前所述；

R₅选自羟基、-OR₆、卤素；R₆选自烷基、芳基、烷基芳基，其中烷基、芳基、烷基芳基各自独立地任选被选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧基、羧基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代。

所述反应可采用常规的酰胺化反应的方法进行。

本公开另一方面提供了如式III所示的化合物，

其中，R₁、环A、LG、s、n的定义如前所述。

在某些实施方式中，式III所示的化合物为式IIIa所示的化合物，其中，R₁、LG、s的定义如前所述，

在某些实施方式中，所述式III所示的化合物为式3所示的化合物，

本公开另一方面提供了如式IV所示的化合物，

其中，R₁、环A、LG、s、n的定义如前所述。

在某些实施方式中，式IV所示的化合物为式IVa所示的化合物，其中，R₁、LG、s的定义如前所述，

在某些实施方式中，所述式IV所示的化合物为式4所示的化合物。

本公开另一方面提供了如式5所示的化合物，

本公开另一方面提供了一种式aI所示化合物的制备方法，包括前述的制备式II所示化合物或式IV所示化合物的步骤，

其中，R₁、环A、s、n的定义如前所述；

R₂相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧基、羧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR₄、-C(O)R₄、-C(O)OR₄和-S(O)_mR₄；

R₃选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、氧基、羧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、氧基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R₄选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氢原子、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、氧基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

m为0、1或2；

t为0、1、2、3或4。

在某些实施方式中，所述方法还包括式II所示化合物与式XI所示化合物反应的步骤，

其中，R₂、R₃、环B、t的定义如前所述。

所述反应可在缩合剂的存在下进行，所述缩合剂可以是常见的缩合剂，例如DCC、EDC、BOP、HBTU、HATU、CDI中的一种或多种。

在某些实施方式中，环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、环己基和哌啶基。

在某些实施方式中，所述的式aI所示化合物为式bI所示化合物，

其中，R₂、R₃、t的定义如前所述。

在某些实施方式中，所述的式aI所示化合物为式I所示化合物，

本公开另一方面提供了一种式I所示化合物的制备方法，包括：

其中，LG的定义如前所述。

在某些实施方式中，式3化合物与二氧化碳反应制备式2化合物。

在某些实施方式中，所述方法还包括

本公开通过变换侧链基团的接入顺序，进而制备螺环甲酰胺类衍生物，得到的螺环甲酰胺类衍生物纯度优异，反应完全，反应产率显著提升，反应条件温和。另外，整个工艺流程中可以避免使用贵金属催化剂，有效降低了反应成本，便于放大反应，更加适合工业化生产。

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。

杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“稠环基”指由选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团与1～2个独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团稠合而成，其非限制性实例包括：

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。

术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“羟基”指-OH基团。

术语“氧基”指＝O基团。例如，碳原子与氧原子通过双键连接，其中形成酮或醛基。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“醛基”指-CHO。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。

术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

本公开所述化合物的化学结构中，键并未指定构型，即如果化学结构中存在构型异构，键可以为或者同时包含两种构型。