发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的阿托品类药物溶液在长期储存中可能 出现的水解失效问题，提供一种新型的用于预防或治疗眼科疾病的滴眼剂组合 物。

为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗眼科疾病 的滴眼剂组合物，所述滴眼剂组合物包含：(a)包含阿托品或其药学上可接受 的盐的冻干制剂；以及(b)复溶稀释剂，其中，所述冻干制剂和所述复溶稀释 剂是分开的。也就是说，本发明的滴眼剂组合物的特征在于由单独的或分开的 所述冻干制剂和所述复溶稀释剂两部分组成。

首先，对于所述冻干制剂，其包含作为活性组分的阿托品或其药学上可接 受的盐。根据本发明，所述药学上可接受的盐可以为药学上可接受的酸加成盐， 所述药学上可接受的酸加成盐是指能够保留游离碱的有效性而无其它副作用 的、与无机酸或有机酸所形成的盐。

具体地，无机酸盐可以包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、 磷酸盐等；有机酸盐可以包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟 乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖 酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸 盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸 盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水 杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。 在一个优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐可以为硫酸盐，即所述阿托 品的药学上可接受的盐为阿托品硫酸盐，或称为硫酸阿托品。

进一步地，阿托品或其药学上可接受的盐作为该滴眼剂组合物的活性成分， 如上所述，药物浓度过高对眼部瞬时作用用量过大，导致阿托品对眼睛的副作 用比较大，药物安全性无法保证；而药物浓度过低而对眼部瞬时作用量过少， 则见效慢，药效差甚至没效果。因此，在一个优选的实施方式中，所述阿托品 或其药学上可接受的盐的浓度可以为0.001-2％(w/v)，优选为0.01-0.5％(w/v)， 更优选为0.01-0.08％(w/v)，例如0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％或0.07％ 等，单位为kg/L。如无其他特别说明，本说明书中的所有浓度百分比数的单位 均为w/v(kg/L)，即所述组分在单位体积的相应制剂中的重量。特别地，对于 所述冻干制剂而言，该百分比数表示所述组分相对于所述冻干制剂在冻干之前 的单位体积的重量。

除了作为活性成分的阿托品或其药学上可接受的盐之外，所述冻干制剂还 可以包含缓冲盐体系、骨架剂和稳定剂中的一种或几种。

在一个优选的实施方式中，所述缓冲盐体系可以具体地选自枸橼酸盐缓冲 体系和磷酸盐缓冲体系中的一种或几种，优选为枸橼酸盐缓冲体系，更优选地， 所述缓冲盐的可以浓度为0.01-1％(例如0.05％、0.1％、0.2％或0.5％等)。其中， 所述枸橼酸盐缓冲体系可以为包括无水枸橼酸和/或二水枸橼酸钠的枸橼酸盐缓 冲体系。

在另一个优选的实施方式中，所述骨架剂可以具体地选自甘露醇、山梨醇、 氯化钠和蔗糖中的一种或几种，优选为甘露醇，更优选地，所述骨架剂的浓度 可以为1-4％(例如1.5％、2％、2.5％或3％等)。

在另一个优选的实施方式中，所述稳定剂可以具体地选自山梨醇和甘露醇 中的一种或几种，优选为山梨醇，更优选地，所述稳定剂的浓度可以为0.05-1％ (例如0.1％、0.2％、0.5％或0.8％等)。

其次，对于所述复溶稀释剂，所述复溶稀释剂可以包含缓冲盐体系、渗透 压调节剂、螯合剂和抑菌剂中的一种或多种。

在一个优选的实施方式中，所述缓冲盐体系可以具体地选自纯化水、磷酸 盐缓冲体系和枸橼酸盐缓冲体系中的一种或几种，优选地为枸橼酸盐缓冲体系， 更优选地，所述缓冲盐的浓度可以为0.01-1％(例如0.02％、0.05％、0.1％、0.2％ 或0.5％等)。

在另一个优选的实施方式中，所述渗透压调节剂可以具体地选自甘露醇、 氯化钠、葡萄糖、磷酸盐缓冲液和硼砂中的一种或几种，优选地为甘露醇，更 优选地，所述渗透压调节剂的浓度可以为1-4％(例如1.5％、2％、2.5％或3％等)。

在另一个优选的实施方式中，所述螯合剂可以具体地为依地酸二钠，优选 地，所述螯合剂的浓度可以为0.01％-0.03％(例如0.015％、0.02％或0.025％等)。

在另一个优选的实施方式中，所述抑菌剂可以具体地选自苯扎氯铵、羟苯 乙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵和聚季铵盐-1中的一种或几种，优选地为苯扎氯铵， 更优选地，所述抑菌剂的浓度为0.005-0.1％(例如0.01％、0.02％或0.05％等)。

应当理解的是，在本发明的冻干制剂和复溶稀释剂中除了活性成分的上述 作为添加剂的其他试剂可以根据实际情况和本领域技术人员的常规知识而单 独、任选或互换地设置在冻干制剂和/或复溶稀释剂中。除了上述具体提及的组 分或化合物外，根据实际需要，本发明的滴眼剂组合物还可以包括其他药学上 可接受的赋形剂、载体或稀释剂等。

对于本发明的滴眼剂组合物的pH而言，所述冻干制剂和所述复溶稀释剂可 以独立地具有5.0-6.4的pH，更优选地，所述pH可以为5.5左右，以使本发明 的滴眼剂组合物具有合适的pH值。

在另一方面，本发明还提供了制备上述滴眼剂组合物的方法，具体地，所 述方法包括以下步骤：(a)使所述冻干制剂中的缓冲盐体系与阿托品或其药学 上可接受的盐，以及任选地骨架剂和稳定剂中的一种或多种接触，并冻干，以 得到所述冻干制剂；以及(b)使所述复溶稀释剂中的缓冲盐体系与任选地渗透 压调节剂、螯合剂和抑菌剂中的一种或多种接触，以得到所述复溶稀释剂。

更具体地，所述步骤(a)可以例如包括：(1)称取缓冲盐至专用容器中并 在搅拌下配制成溶液(例如具有10-25mM的浓度)，(2)依次加入甘露醇、山 梨醇，溶解后再加入硫酸阿托品，调节pH(例如至5.0-6.4)并定容，(3)除菌 过滤，(4)灌装以及(5)冻干等。所述步骤(b)可以例如包括：(1)称取缓 冲盐至专用容器中并在搅拌下配置成溶液(例如具有10-25mM的浓度)，(2) 依次加入甘露醇、依地酸二钠、苯扎氯铵溶液搅拌使完全溶溶解，调节pH(例 如至5.0-6.4)并定容，(3)除菌过滤以及(4)灌装等。其中，所述调节pH可 以通过加入酸性溶液HCl或碱性溶液NaOH的方式来进行；并且所述定容可以 包括通过加入水、例如灭菌注射用水的方式来定容至预定体积。

在另一方面，本发明还提供了一种用于预防或治疗眼科疾病的试剂盒，其 特征在于，所述试剂盒包含：(a)包含阿托品或其药学上可接受的盐的冻干制 剂；(b)复溶稀释剂；以及任选地，(c)使用说明书，其中，所述冻干制剂和 所述复溶稀释剂是分开的。

在另一方面，本发明还提供了有效量的上述滴眼剂组合物在制备用于治疗 眼科疾病的滴眼剂中的用途，其特征在于，所述制备包括使所述冻干制剂和所 述复溶稀释剂混合。

更具体地，在本发明的一个实施方式中，所述眼科疾病可以选自睫状肌麻 痹、散瞳、弱视、近视或其组合，特别是儿童和青少年近视。

经过本发明人的研究发现，由于本发明的滴眼剂组合物采用冻干制剂和复 溶稀释剂两部分组成，从而降低了阿托品类药物以溶液形式在长期储存过程中 的失水降解的风险，即保证了样品长期储存过程中的稳定性。